Vrednotenje ravni antimüllerijskega hormona pri diagnozi sindroma policističnih jajčnikov

Sindrom policističnih jajčnikov (PCOS) vključuje širok spekter značilnih kliničnih in biokemijskih parametrov. Mehanizmi nastanka bolezni še vedno niso dobro razumljeni, vendar je njena glavna značilnost motena folikulogeneza, pri kateri ni razvoja dominantnega folikla, kar vodi v anovulacijo in cistično degeneracijo jajčnikov. Rast foliklov od primordialne faze do ovulacije dominantnega folikla ostaja najpomembnejši del raziskav na področju človeške reprodukcije.

Folikulogenezo lahko razdelimo na tri obdobja. V prvem, hormonsko neodvisnem obdobju, se oblikuje skupina rastočih foliklov, ko slednji rastejo od primordialne do sekundarne faze. Dejstva, ki določajo začetek rasti in diferenciacije primordialnih foliklov, še niso določena. Vendar pa številni avtorji menijo, da gre za določen intraovarijski hormonsko neodvisen dejavnik, povezan z nastajanjem medceličnih stikov in vzdrževanjem foliklov v stanju mirovanja. V drugem obdobju folikulogeneze pride do bazalne rasti foliklov od sekundarne do velike antralne faze (premera 1-2 mm). Ta faza rasti foliklov se lahko pojavi le ob prisotnosti bazalnih ravni hipofiznih gonadotropinov, predvsem FSH, in se imenuje hormonsko občutljiva faza. Trenutno je bil identificiran dejavnik, po katerem lahko sodimo o hormonsko občutljivi fazi folikulogeneze. Ta dejavnik je anti-Müllerjev hormon (AMH), glikoprotein, ki spada v družino transformirajočih rastnih faktorjev (transforming growth factors p). Domneva se, da pri ženskah anti-Müllerjev hormon sintetizirajo granulozne celice preantralnih in majhnih antralnih foliklov (manjših od 4 mm) in sodeluje tudi pri prehodu "mirujočih" primordialnih foliklov v aktivno rastno fazo. Poleg tega anti-Müllerjev hormon skupaj s FSH nadzoruje proces selekcije novih foliklov, ki so v fazi zgodnjih antralnih foliklov. Kot je znano, neposredno merjenje količine primordialnih foliklov ni mogoče, vendar se njihovo število posredno odraža v številu rastočih foliklov. Zato bo faktor, ki ga izločajo pretežno rastoči folikli, odražal velikost primordialnega bazena. Tako je anti-Müllerjev hormon, ki ga izločajo rastoči folikli in ga je mogoče testirati v krvnem serumu, označevalec funkcionalne aktivnosti jajčnikov in diagnostično merilo za ohranitev folikularnega aparata.

Tretje ali hormonsko odvisno obdobje folikulogeneze je značilno po nastanku skupine majhnih antralnih foliklov ter njihovi rasti, selekciji, dozorevanju dominantnega folikla in sami ovulaciji. Če se prvi dve fazi pojavita pod vplivom intraovarijskih dejavnikov v odsotnosti gonadotropinov, potem zadnjo fazo neposredno regulira hipofiza. Disfunkcija hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega in jajčnega sistema lahko povzroči motnje folikulogeneze, kopičenje majhnih antralnih foliklov, ki pomembno prispevajo k razvoju hiperandrogenizma, proizvodnji anti-Müllerjevega hormona in nastanku sindroma policističnih jajčnikov.

Do danes sta najpogosteje uporabljena parametra za oceno stanja jajčne rezerve in za diagnosticiranje sindroma policističnih jajčnikov izračun volumna jajčnikov in štetje števila antralnih foliklov. Zdi se, da ni dvoma, da volumen jajčnikov posredno odraža jajčno rezervo, saj je odvisen od števila rastočih foliklov, ki pa so določeni z velikostjo primordialnega bazena. Vendar pa imajo znanstveniki različna mnenja o tem, ali je volumen jajčnikov ustrezen test za diagnosticiranje sindroma policističnih jajčnikov. In če nekateri avtorji trdijo, da je volumen jajčnikov pomemben pri diagnosticiranju sindroma policističnih jajčnikov in napovedovanju odziva na stimulacijo, so drugi prišli do zaključka, da določanje volumna jajčnikov v zvezi s tem ni zelo informativno. Večina raziskovalcev se strinja, da je štetje števila majhnih antralnih foliklov natančnejša metoda za diagnosticiranje hiperandrogenizma jajčnikov.

Merjenje volumna jajčnikov in izračun števila antralnih foliklov se izvaja z ultrazvočnim pregledom (UZ) jajčnikov in je pogosta metoda za diagnosticiranje sindroma policističnih jajčnikov. Vendar pa se pri 25 % plodnih žensk brez kliničnih simptomov hiperandrogenizma z normalnim menstrualnim ciklom vizualizira ultrazvočna slika, podobna sindromu policističnih jajčnikov. To je postavilo pod vprašaj vrednost ultrazvočne diagnostike in dalo podlago za to, da povečanje volumna in spremembe v strukturi jajčnikov štejemo le za posredne znake sindroma policističnih jajčnikov. V literaturi je vse več poročil, da je v sodobni diagnostiki sindroma policističnih jajčnikov določanje vsebnosti anti-Müllerjevega hormona v krvi natančnejše in specifičnejše. Domneva se, da raven anti-Müllerjevega hormona ni odvisna od gonadotropinov hipofize, se med menstrualnim ciklom ne spreminja močno in zato odraža procese, ki se dogajajo v samem jajčniku.

Predstavljeni nasprotujoči si podatki kažejo na kompleksnost diagnosticiranja sindroma policističnih jajčnikov. V zvezi s tem je ustrezna ocena diagnostičnih meril za to bolezen izjemno pomembna.

Cilj študije je bil izvesti primerjalno analizo ravni anti-Müllerjevega hormona, volumna jajčnikov in števila antralnih foliklov kot diagnostičnih kriterijev za sindrom policističnih jajčnikov.

V kliniki Državnega zavoda »IPEP« je bilo pregledanih skupno 30 bolnic s sindromom policističnih jajčnikov, starih od 18 do 29 let (povprečna starost 24,4 ± 0,2 leta). Diagnoza sindroma policističnih jajčnikov je bila postavljena na podlagi meril Svetovnega konsenza Evropskega združenja za humano reprodukcijo in embriologijo ter Ameriškega združenja za reproduktivno medicino. Opredelitev sindroma policističnih jajčnikov je določena s prisotnostjo kronične anovulacije in hiperandrogenizma jajčnikov. Pojasnitev in potrditev diagnoze sindroma policističnih jajčnikov je bila opravljena po dodatnem hormonskem pregledu in ultrazvoku. Primerjalna skupina je vključevala 25 bolnic s tuboperitonealno neplodnostjo brez kirurških posegov na jajčnikih, ki so v preteklosti večkrat prejemale protivnetno terapijo. Povprečna starost pregledanih bolnic je bila 26,2 ± 0,2 leta. Kontrolna skupina je vključevala 30 zdravih žensk, starih 24,4 ± 0,2 leta, z normalno menstrualno funkcijo, ki so pred načrtovanjem nosečnosti poiskale pojasnilo o stanju reproduktivnega sistema.

Raven anti-Müllerjevega hormona je bila izmerjena v krvnem serumu 2. do 3. dan menstrualnega cikla z metodo ELISA z uporabo komercialnega kompleta podjetja DSL (ZDA). Ocena kazalnikov anti-Müllerjevega hormona je bila izvedena v skladu s podatki iz literature na naslednjih ravneh: < 1 ng/ml - nizka raven anti-Müllerjevega hormona; od 1 do 4 ng/ml - povprečna raven anti-Müllerjevega hormona; nad 4 ng/ml - visoka raven anti-Müllerjevega hormona.

Parametri folikulogeneze so bili spremljani z napravo Aloka prosound SSD-3500SX (Japonska). Volumen jajčnikov je bil izračunan na podlagi treh meritev po formuli:

V = 0,5236 x D x Š x G,

Kjer je L dolžina, W širina, T debelina. Glede na volumen jajčnikov ločimo tri skupine: volumen jajčnikov manjši od 5 cm3, 5-10 cm3 in večji od 10 cm3. V našem delu smo uporabili podatke iz literature, po katerih ločimo glede na število foliklov tri skupine jajčnikov: neaktivni (manj kot 5 foliklov), normalni (5-12 foliklov) in policistični (več kot 12 foliklov).

Diagnostični kriterij ultrazvočnega pregleda za sindrom policističnih jajčnikov je povečanje volumna jajčnikov za več kot 9 cm3 in prisotnost perifernih hipoehogenih struktur (foliklov) s premerom 6-10 mm. V enem rezu mora biti vsaj 8 nerazvijajočih se foliklov, če ni znakov rasti dominantnega folikla.

Statistična obdelava pridobljenih podatkov je bila izvedena z metodami variacijske statistike z uporabo standardnega paketa statističnih izračunov. Zanesljivost odstopanj povprečnih vrednosti je bila določena s Studentovim t-testom. Odstopanja so bila ocenjena kot zanesljiva pri p < 0,05. Za preučevanje povezave med kazalniki je bila uporabljena korelacijska metoda z določitvijo korelacijskega koeficienta (r) in ugotavljanjem njegove pomembnosti s t-testom s 95-odstotno stopnjo zanesljivosti (p < 0,05). Podatki so predstavljeni kot X±Sx.

Rezultati študije so pokazali, da se je raven anti-Müllerjevega hormona v kontrolni skupini žensk brez motenj reproduktivnega sistema gibala od 2,1 do 5 ng/ml in je v povprečju znašala 3,6 ± 0,2 ng/ml. Ta kazalnik je bil vzet kot norma, kar se ujema z literaturnimi podatki. Treba je opozoriti, da so bile vrednosti tega hormona pri 80 % žensk v kontrolni skupini povprečne, pri 20 % pa visoke. Hkrati je imelo 93,3 % žensk normalen (5-10 cm3) volumen jajčnikov, 6,7 % pa povečan volumen. Pri 83,3 % žensk v kontrolni skupini je imelo število antralnih foliklov povprečne vrednosti.

Mlade ženske z tubalno-peritonealnim faktorjem neplodnosti se v povprečnih parametrih jajčne rezerve praktično niso razlikovale od žensk v kontrolni skupini. Naši rezultati ultrazvočnega pregleda jajčnikov so pokazali, da se povprečni volumen jajčnikov pri njih ni bistveno razlikoval od volumna v kontrolni skupini (7,6 ± 0,3 in 6,9 ± 0,2 cm3; p > 0,05). Vendar pa je individualna študija pokazala visok delež bolnic (16 %) z zmanjšanim (< 5 cm3) volumnom jajčnikov. Normalni volumen jajčnikov (5–10 cm3) je bil v študijski skupini 1,5-krat manj pogost, povečan (> 10 cm3) pa trikrat pogostejši kot v kontrolni skupini. Povprečno število antralnih foliklov se prav tako ni bistveno razlikovalo v obeh skupinah (6,9 ± 0,3 in 6,2 ± 0,2; p > 0,05), čeprav je bil delež bolnic z nizkim številom foliklov višji in z normalnim številom nižji kot v kontrolni skupini. Povprečna raven anti-Müllerjevega hormona se ni razlikovala od kontrolne skupine. Vendar pa je bil pri 12 % pregledane primerjalne skupine AMH nižji od ravni zdravih žensk, pri 28 % pa je presegel normalne vrednosti. Domnevamo lahko, da so ugotovljene spremembe vrednosti jajčne rezerve posledica preteklih vnetnih bolezni.

Pri pregledanih ženskah s sindromom policističnih jajčnikov so se povečali vsi upoštevani parametri jajčne rezerve. Raven anti-Müllerjevega hormona je bila 3,5-krat višja kot v kontrolni in primerjalni skupini in se je gibala od 9,8 ng/ml do 14 ng/ml, povprečno pa je znašala 12,6 ± 0,2 ng/ml. Volumen jajčnikov pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov je bil 13,9 ± 0,3 cm3 in je bil statistično značilno (p < 0,05) višji kot v kontrolni in primerjalni skupini (6,9 ± 0,2 oziroma 7,6 ± 0,3 cm3). Individualna analiza je pokazala, da je bil volumen jajčnikov večji od 10 cm3 opažen pri 21 (70 %) bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov, medtem ko je bil pri preostalih 9 (30 %) manjši od 10 cm3, vendar večji od 8 cm3. Število antralnih foliklov v jajčniku pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov je bilo v povprečju 15,9 ± 0,3, kar je prav tako znatno preseglo kazalnike pregledanih žensk drugih skupin. Izvedena korelacijska analiza je ugotovila neposredno povezavo med anti-Müllerjevim hormonom in volumnom jajčnikov (r = 0,53; p < 0,05) ter številom antralnih foliklov (r = 0,51; p < 0,05).

Rezultati opravljene ocene parametrov jajčne rezerve so tako nedvomno dokazali, da so anti-Müllerjev hormon, volumen jajčnikov in število antralnih foliklov precej informativni testi pri diagnozi reproduktivne patologije in zlasti sindroma policističnih jajčnikov. Pridobljeni podatki se ujemajo z rezultati študij, predstavljenih v literaturi, o pomenu določanja volumna jajčnikov in števila antralnih foliklov pri diagnozi sindroma policističnih jajčnikov. Kljub temu je treba kvantitativno določanje teh parametrov obravnavati kritično, saj ultrazvok po mnenju mnogih raziskovalcev slabo odraža antralni foliklovski bazen, poleg tega pa zahteva izboljšanje ultrazvočne opreme in izkušnje specialista. Hkrati je treba za najbolj natančen diagnostični test za sindrom policističnih jajčnikov šteti anti-Müllerjev hormon, katerega raven nad 10 ng/ml se lahko šteje za diagnostični kriterij za sindrom policističnih jajčnikov.

Kandidatka medicinskih znanosti T. L. Arhipkina. Vrednotenje ravni anti-Müllerjevega hormona pri diagnozi sindroma policističnih jajčnikov // International Medical Journal - št. 4 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]