Vzroki in patogeneza pljučnega emfizema

Leta 1965 je Eriksson opisal pomanjkanje α1-antitripsina. Hkrati je bila postavljena hipoteza o obstoju povezave med razvojem emfizema in pomanjkanjem α1-antitripsina. V poskusu na živalih so reproducirali model pljučnega emfizema z vnosom izvlečkov proteolitičnih encimov iz rastlin v pljuča.

Primarni difuzni pljučni emfizem

Genetska pomanjkljivost alfa1-antitripsina

A1-antitripsin je glavni zaviralec serinskih proteaz, ki vključujejo tripsin, himotripsin, nevtrofilno elastazo, tkivni kalikrein, faktor X in plazminogen. Gen za a1-antitripsin se nahaja na dolgem kraku kromosoma 14 in se imenuje gen PI (inhibitor proteinaze). Gen PI se izraža v dveh vrstah celic – makrofagih in hepatocitih.

Najvišja koncentracija alfa1-antitripsina je v krvnem serumu, približno 10 % serumske ravni pa je določene na površini epitelijskih celic dihal.

Trenutno je znanih 75 alelov gena PI. Razdeljeni so v 4 skupine:

• normalno - s fiziološko ravnjo koncentracije a1-antitripsina v krvnem serumu;
• pomanjkljivo - koncentracija zaviralca tripsina se zmanjša na 65 % norme;
• "ničelni" -α1-antitripsin v krvnem serumu ni zaznan;
• V serumu je vsebnost alfa1-antitripsina normalna, vendar je njegova aktivnost v odnosu do elastaze zmanjšana.

Aleli PI so razdeljeni tudi glede na elektroforetsko mobilnost glikoproteina a1-antitripsina:

• možnost "A" - nahaja se bližje anodi;
• "varianta" - katoda;
• Možnost "M" je najpogostejša.

Glavni delež genskega sklada (več kot 95 %) sestavljajo trije podtipi normalnega alela »M« - M1, M2, M3.

Človeška patologija, ki jo povzroča gen PI, se pojavlja pri pomanjkanju in ničelnih alelih. Glavni klinični manifestaciji pomanjkanja α1-antitripsina sta pljučni emfizem in juvenilna ciroza jeter.

Pri zdravi osebi nevtrofilci in alveolarni makrofagi v pljučih izločajo proteolitične encime (predvsem elastazo) v količinah, ki zadostujejo za razvoj emfizema, vendar to preprečuje alfa1-antitripsin, ki je prisoten v krvi, bronhialnih izločkih in drugih tkivnih strukturah.

V primeru genetsko določenega pomanjkanja alfa1-antitripsina, pa tudi njegovega pomanjkanja, ki ga povzročajo kajenje, agresivni etiološki dejavniki in poklicne nevarnosti, pride do premika v sistemu proteoliza/alfa1-antitripsin v smeri proteolize, kar povzroči poškodbo alveolarnih sten in razvoj pljučnega emfizema.

Učinki tobačnega dima

Kajenje povzroča neravnovesje v oksidativno/antioksidativnem sistemu s prevlado oksidantov, kar škodljivo vpliva na alveolarne stene in prispeva k razvoju pljučnega emfizema.

Še vedno ni jasno, zakaj kajenje povzroča emfizem le pri 10–15 % kadilcev. Poleg pomanjkanja alfa1-antitripsina verjetno igrajo vlogo pri nagnjenju kadilcev k emfizemu tudi neznani dejavniki (morda genetski).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vpliv agresivnih okoljskih dejavnikov

»Emfizem je do neke mere okoljsko pogojena bolezen« (AG Chuchalin, 1998). Agresivni dejavniki onesnaženega zunanjega okolja (onesnaževala) povzročajo poškodbe ne le dihal, temveč tudi alveolarne stene, kar prispeva k razvoju pljučnega emfizema. Med onesnaževali sta najpomembnejša žveplov in dušikov dioksid; njihova glavna generatorja so termoelektrarne in promet. Poleg tega imata pri razvoju pljučnega emfizema pomembno vlogo črni dim in ozon. Povečane koncentracije ozona so povezane z uporabo freona v vsakdanjem življenju (hladilniki, gospodinjski aerosoli, parfumi, aerosolne farmacevtske oblike). V vročem vremenu v ozračju pride do fotokemične reakcije dušikovega dioksida (produkta zgorevanja transportnega goriva) z ultravijoličnim sevanjem, nastane ozon, ki povzroči razvoj vnetja zgornjih dihal.

Mehanizem razvoja pljučnega emfizema pod vplivom dolgotrajne izpostavljenosti onesnaževalcem zraka je naslednji:

• neposreden škodljiv učinek na alveolarne membrane;
• aktivacija proteolitične in oksidativne aktivnosti v bronhopulmonalnem sistemu, ki povzroči uničenje elastičnega ogrodja pljučnih alveolov;
• povečana proizvodnja mediatorjev vnetne reakcije - levkotrienov in škodljivih citokinov.

Poklicne nevarnosti, prisotnost trdovratne ali ponavljajoče se bronhopulmonalne okužbe

Pri starejših ljudeh, pri katerih se pljučni emfizem odkrije še posebej pogosto, običajno vpliva sočasen vpliv več etioloških dejavnikov v mnogih letih življenja. V nekaterih primerih ima določeno vlogo mehansko raztezanje pljuč (pri pihalnih godbah, steklopihalcih).

Patogeneza

Glavni splošni mehanizmi razvoja pljučnega emfizema so:

• motnja normalnega razmerja proteaze/alfa1-antitripsina in oksidantov/antioksidantov v smeri prevlade proteolitičnih encimov in oksidantov, ki poškodujejo alveolarno steno;
• motnje sinteze in delovanja površinsko aktivnih snovi;
• disfunkcija fibroblastov (po hipotezi Timesa in sod., 1997).

Fibroblasti igrajo pomembno vlogo v procesu obnove pljučnega tkiva. Znano je, da strukturiranje in prestrukturiranje pljučnega tkiva izvaja intersticij in njegovi dve glavni komponenti - fibroblasti in zunajcelični matriks. Zunanjecelični matriks sintetizirajo fibroblasti, ki povezuje bronhije, žile, živce in alveole v en sam funkcionalni blok. Na ta način se strukturira pljučno tkivo. Fibroblasti interagirajo s celicami imunskega sistema in zunajceličnim matriksom s sintezo citokinov.

Glavni sestavini zunajceličnega matriksa sta kolagen in elastin. Prva in tretja vrsta kolagena stabilizirata intersticijsko tkivo, četrta vrsta kolagena pa je del bazalne membrane. Elastin zagotavlja elastične lastnosti pljučnega tkiva. Povezavo med različnimi molekulami zunajceličnega matriksa zagotavljajo proteoglikani. Strukturno povezavo med kolagenom in elastinom zagotavljata proteoglikana dekorin in dermatan sulfat; povezavo med četrto vrsto kolagena in lamininom v bazalni membrani zagotavlja proteoglikan heparan sulfat.

Proteoglikani vplivajo na funkcionalno aktivnost receptorjev na površini celic in sodelujejo v procesih reparacije pljučnega tkiva.

Zgodnja faza reparacije pljučnega tkiva je povezana s proliferacijo fibroblastov. Nevtrofilci nato migrirajo na mesto poškodovanega pljučnega tkiva, kjer aktivno sodelujejo pri depolimerizaciji molekul zunajceličnega matriksa. Te procese uravnavajo različni citokini, ki jih proizvajajo alveolarni makrofagi, nevtrofilci, limfociti, epitelijske celice in fibroblasti. V reparativnem procesu sodelujejo citokini - rastni faktorji trombocitov, faktor, ki stimulira kolonije granulocitov/makrofagov. V zunajceličnem matriksu se tvori depo citokinov, ki uravnava proliferativno aktivnost fibroblastov.

Tako ima pri razvoju pljučnega emfizema pomembno vlogo moteno delovanje fibroblastov in ustrezni procesi reparacije poškodovanega pljučnega tkiva.

Glavne patofiziološke posledice emfizema so:

• kolaps majhnih nehrustančnih bronhijev med izdihom in razvoj obstruktivnih motenj pljučne ventilacije;
• progresivno zmanjšanje delujoče površine pljuč, kar vodi do zmanjšanja alveolarno-kapilarnih membran, močnega zmanjšanja difuzije kisika in razvoja dihalne odpovedi;
• zmanjšanje kapilarne mreže pljuč, kar vodi v razvoj pljučne hipertenzije.

Patomorfologija

Za emfizem pljuč je značilna razširitev alveolov, dihalnih poti, splošno povečanje zračnosti pljučnega tkiva, degeneracija elastičnih vlaken alveolarnih sten in opustošenje kapilar.

Anatomska klasifikacija pljučnega emfizema temelji na stopnji vpletenosti acinusov v patološki proces. Razlikujemo naslednje anatomske različice:

• proksimalni acinarni emfizem;
• panacinarni emfizem;
• distalni emfizem;
• nepravilni emfizem.

Za proksimalno acinarno obliko je značilno, da je respiratorni bronhiol, ki je proksimalni del acinusov, nenormalno povečan in poškodovan. Obstajata dve obliki proksimalnega acinarnega emfizema: centrilobularni in emfizem pri rudarski pnevmokoniozi. Pri centrilobularni obliki proksimalnega acinarnega emfizema se respiratorni bronhiol spremeni proksimalno od acinusov. To ustvari učinek centralne lokacije v pljučnem lobulu. Distalno pljučno tkivo ni spremenjeno.

Za rudarsko pnevmokoniozo je značilna kombinacija intersticijske pljučne fibroze in žariščnih področij emfizema.

Panacinarni (difuzni, generalizirani, alveolarni) emfizem je značilen po vpletenosti celotnega acinususa v proces.

Za distalni acinarni emfizem je značilna vpletenost pretežno alveolarnih kanalov v patološki proces.

Za nepravilno obliko emfizema je značilno različno povečanje acinusov in njihovo uničenje, kar je kombinirano z izrazitim brazgotinskim procesom v pljučnem tkivu. To povzroča nepravilno naravo emfizema.

Posebna oblika emfizema je bulozni emfizem. Bula je emfizematozno območje pljuč s premerom več kot 1 cm.

Primarni emfizem do neke mere vključuje involucijski (senilni) emfizem pljuč. Zanj je značilna razširitev alveolov in dihalnih poti brez zoženja žilnega sistema pljuč. Te spremembe veljajo za manifestacijo involucije, staranja.

Pri involucijskem pljučnem emfizemu ni pomembnih motenj bronhialne prehodnosti, hipoksemija in hiperkapnija se ne razvijeta.

Sekundarni pljučni emfizem

Sekundarni pljučni emfizem je lahko fokalni ali difuzni. Razlikujemo naslednje oblike fokalnega emfizema: periskarni (perifokalni), infantilni (lobarni), paraseptalni (vmesni) in enostranski emfizem pljuč ali režnja.

Perikardialni emfizem pljuč - se pojavi okoli žarišč predhodne pljučnice, tuberkuloze, sarkoidoze. Regionalni bronhitis ima glavno vlogo pri razvoju fokalnega emfizema pljuč. Perikardialni emfizem pljuč je običajno lokaliziran v območju pljučnega vrha.

Infantilni lobarni emfizem je emfizematozna sprememba v enem pljučnem režnju pri majhnih otrocih, običajno zaradi atelektaze v drugih režnjih. Najpogosteje sta prizadeta zgornji reženj levega pljuča in srednji reženj desnega pljuča. Infantilni lobarni emfizem se kaže kot huda dispneja.

McLeodov sindrom (enostranski emfizem) - se običajno razvije po enostranskem bronhiolitisu ali bronhitisu, prebolelem v otroštvu.

Paraseptalni emfizem je žarišče emfimatozično spremenjenega pljučnega tkiva, ki meji na zgoščeno vezivno tkivno pregrado ali plevro. Običajno se razvije kot posledica fokalnega bronhitisa ali bronhiolitisa. Klinično se kaže z nastankom bul in spontanim pnevmotoraksom.

Veliko večji pomen ima sekundarni difuzni pljučni emfizem. Glavni vzrok za njegov razvoj je kronični bronhitis.

Znano je, da se zoženje majhnih bronhijev in povečanje bronhialnega upora pojavljata tako med vdihom kot izdihom. Poleg tega pozitivni intratorakalni tlak med izdihom ustvarja dodatno stiskanje že tako slabo prehodnih bronhijev in povzroča zadrževanje vdihanega zraka v alveolah ter povečanje tlaka v njih, kar seveda vodi do postopnega razvoja pljučnega emfizema. Pomemben pomen ima tudi širjenje vnetnega procesa iz majhnih bronhijev v dihalne bronhiole in alveole.

Lokalna obstrukcija majhnih bronhijev vodi do preraztegovanja majhnih predelov pljučnega tkiva in nastanka tankostenskih votlin - bul, ki se nahajajo subplevralno. Pri več bulah se pljučno tkivo stisne, kar dodatno poslabša sekundarne obstruktivne motnje izmenjave plinov. Ruptura bule vodi do spontanega pnevmotoraksa.

Pri sekundarnem difuznem emfizemu se kapilarna mreža pljuč zmanjša in razvije se prekapilarna pljučna hipertenzija. Pljučna hipertenzija posledično spodbuja fibrozo delujočih majhnih arterij.