Vzroki za povečano vsebnost kalcija v krvi (hiperkalcemija)

Danes obstaja veliko bolezni in stanj, ki so povezana s povišanimi ravnmi kalcija v krvi. To še posebej velja, ker se rutinski presejalni test prebivalstva uporablja za določanje celotnega ali ioniziranega kalcija v krvnem serumu.

Hiperkalcemija ali povečana koncentracija kalcija v krvi je stanje, pri katerem koncentracija celotnega kalcija v plazmi preseže 2,55 mmol/L (10,3 mg/dl). Glede na fiziologijo presnove kalcija je neposredni vzrok za povečano količino zunajceličnega kalcija njegova povečana mobilizacija iz kostnega tkiva zaradi osteoresorpcijskih procesov, povečana absorpcija kalcija v črevesju ali povečana reabsorpcija skozi ledvice.

V splošni populaciji je glavni vzrok za povišan kalcij v krvi primarni hiperparatiroidizem, ki predstavlja več kot 80 % vseh primerov povišanega kalcija v krvi. Med hospitaliziranimi bolniki so maligne neoplazme glavni vzrok za hiperkalciemijo (50–60 %).

Primarni hiperparatiroidizem najpogosteje prizadene ženske, zlasti ženske po menopavzi.

Sekundarni hiperparatiroidizem se pojavi kot posledica dolgotrajne stimulacije obščitničnih žlez z zmanjšanim kalcijem v krvi (sprva kot kompenzacijski proces). Zato za to bolezen, ki je v večini primerov povezana s kronično ledvično odpovedjo, ni značilna hiperkalciemija, temveč hipo- ali normokalciemija. Povečan kalcij v krvi se pojavi v fazi prehoda iz sekundarnega hiperparatiroidizma v terciarnega (tj. v procesu razvoja avtonomizacije hiperplastičnih ali adenomatozno spremenjenih obščitničnih žlez pri dolgotrajnem sekundarnem hiperparatiroidizmu - v tem primeru se izgubita povratna informacija in ustrezna sinteza paratiroidnega hormona). Poleg tega poskusi zaustavitve procesa kompenzacijske hiperplazije in hiperfunkcije obščitničnih žlez pri sekundarnem hiperparatiroidizmu s predpisovanjem kalcijevih pripravkov in velikih odmerkov aktivnega vitamina D3 pogosto vodijo do jatrogene hiperkalciemije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Glavni vzroki za povišano raven kalcija v krvi

• Primarni hiperparatiroidizem
  • Primarni hiperparatiroidizem izoliran;
  • Primarni hiperparatiroidizem kot del MEN 1, MEN 2a;
• Terciarni hiperparatiroidizem
• Maligne neoplazme:
  • krvne bolezni: multipli mielom, Burkittov limfom, Hodgkinov limfom
  • solidni tumorji z metastazami v kosteh: rak dojke, rak pljuč
  • solidni tumorji brez kostnih metastaz: hipernefrom, ploščatocelični karcinom
• Granulomatoza
  • Sarkoidoza, tuberkuloza
• Jatrogeni vzroki
  • Tiazidni diuretiki, litijevi pripravki, zastrupitev z vitaminom D, hipervitaminoza A;
  • Mlečno-alkalni sindrom;
  • Imobilizacija
• Družinska hipokalciurična hiperkalcemija
• Endokrine bolezni
  • Tirotoksikoza, hipotiroidizem, hiperkorticizem, hipokorticizem, feokromocitom, akromegalija, presežek somatotropina in prolaktina

Maligne neoplazme

Pri bolnikih, ki se zdravijo v bolnišnici, je najpogostejši vzrok hiperkalciemije različni maligni tumorji. Vzroki za povečan kalcij v krvi pri malignih tumorjih niso enaki, vendar je povečan vir kalcija, ki vstopa v kri, skoraj vedno resorpcija kosti.

Hematološke tumorske bolezni - mielom, nekatere vrste limfoma in limfosarkom - vplivajo na kostno tkivo s proizvodnjo posebne skupine citokinov, ki stimulirajo osteoklaste, kar povzroča resorpcijo kosti, nastanek osteolitičnih sprememb ali difuzno osteopenijo. Takšna žarišča osteolize je treba razlikovati od fibrocističnega osteitisa, značilnega za hud hiperparatiroidizem. Običajno imajo jasno definirane meje, kar pogosto vodi do patoloških zlomov.

Najpogostejši vzrok hiperkalciemije pri malignih tumorjih so solidni tumorji z metastazami v kosteh. Več kot 50 % vseh primerov hiperkalciemije, povezane z malignim obolenjem, predstavlja rak dojke z oddaljenimi metastazami v kosteh. Pri takih bolnikih pride do osteoresorpcije bodisi zaradi lokalne sinteze citokinov ali prostaglandinov, ki aktivirajo osteoklaste, bodisi zaradi neposrednega uničenja kostnega tkiva s strani metastatskega tumorja. Takšne metastaze so običajno večkratne in jih je mogoče odkriti z rentgenskim slikanjem ali scintigrafijo.

V nekaterih primerih se hiperkalciemija pojavi pri bolnikih z malignimi tumorji brez kostnih metastaz. To je značilno za različne ploščatocelične karcinome, karcinom ledvičnih celic, raka dojke ali raka jajčnikov. Prej so mislili, da to stanje povzroča ektopična proizvodnja paratiroidnega hormona. Vendar pa sodobne študije kažejo, da maligni tumorji zelo redko proizvajajo pravi paratiroidni hormon. Njegova raven, določena s standardnimi laboratorijskimi metodami, je bodisi potlačena bodisi popolnoma nezaznavna, kljub prisotnosti hipofosfatemije, fosfaturije in povečanja nefrogenega cAMP v urinu. Paratiroidnemu hormonu podoben peptid je bil pred kratkim izoliran iz nekaterih oblik tumorjev, povezanih s hiperkalciemijo brez kostnih metastaz. Ta peptid je bistveno večji od molekule naravnega paratiroidnega hormona, vendar vsebuje N-terminalni fragment svoje verige, ki se veže na receptorje paratiroidnega hormona v kosteh in ledvicah ter posnema številne njegove hormonske učinke. Ta paratiroidnemu hormonu podoben peptid je trenutno mogoče določiti s standardnimi laboratorijskimi kompleti. Možno je, da so druge oblike peptida povezane s posameznimi človeškimi tumorji. Obstaja tudi možnost, da nekateri tumorji (npr. limfom ali leiomioblastom) nenormalno sintetizirajo aktivni 1,25(OH)2-vitamin D3, kar vodi do povečane absorpcije kalcija v črevesju in posledično do povečanja kalcija v krvi, čeprav je pri malignih solidnih tumorjih značilno znižanje ravni vitamina D v krvi.

Sarkoidoza

Sarkoidoza je v 20 % primerov povezana s hiperkalciemijo, v do 40 % primerov pa s hiperkalciurijo. Ti simptomi so bili opisani tudi pri drugih granulomatoznih boleznih, kot so tuberkuloza, gobavost, berilioza, histioplazmoza in kokcidioidomikoza. Vzrok hiperkalciemije v teh primerih je očitno neregulirana prekomerna pretvorba nizko aktivnega 25(OH)-vitamina Dg v močan presnovek 1,25(OH)2D3 zaradi izražanja 1a-hidroksilaze v mononuklearnih celicah granulomov.

Endokrine bolezni in povišan kalcij v krvi

Z zmerno hiperkalcemijo se lahko pojavijo tudi številne endokrine bolezni. Mednje spadajo tirotoksikoza, hipotiroidizem, hiperkorticizem, hipokorticizem, feokromocitom, akromegalija, presežek somatotropina in prolaktina. Poleg tega, če presežek hormonov deluje predvsem s spodbujanjem izločanja paratiroidnega hormona, potem njihovo pomanjkanje hormonov vodi v zmanjšanje procesov mineralizacije kosti. Poleg tega imajo ščitnični hormoni in glukokortikoidi neposreden osteoresorptivni učinek, saj spodbujajo aktivnost osteoklastov in povzročajo povečanje kalcija v krvi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Zdravila

Tiazidni diuretiki spodbujajo reabsorpcijo kalcija in s tem zvišujejo raven kalcija v krvi.

Učinek litijevih pripravkov ni povsem pojasnjen. Domneva se, da litij interagira tako s kalcijevimi receptorji, kar zmanjšuje njihovo občutljivost, kot tudi neposredno s obščitničnimi celicami, kar pri dolgotrajni uporabi spodbuja njihovo hipertrofijo in hiperplazijo. Litij prav tako zmanjšuje funkcionalno aktivnost tirocitov, kar vodi v hipotiroidizem, ki vključuje tudi druge, hormonske mehanizme hiperkalciemije. Ta učinek tega elementa je privedel do identifikacije ločene oblike primarnega hiperparatiroidizma - litijevega hiperparatiroidizma.

Tako imenovani mlečno-alkalni sindrom, povezan z množičnim vnosom presežka kalcija in alkalij s hrano, lahko povzroči reverzibilno hiperkalciemijo. Praviloma se povečanje kalcija v krvi opazi pri bolnikih, ki nenadzorovano zdravijo hiperacidni gastritis ali peptično razjedo z alkalizirajočimi zdravili in svežim kravjim mlekom. Lahko se pojavita presnovna alkaloza in odpoved ledvic. Uporaba zaviralcev protonske črpalke in zaviralcev H2 je znatno zmanjšala verjetnost tega stanja. Če obstaja sum na mlečno-alkalni sindrom, ne smemo pozabiti na možno kombinacijo peptične razjede (s perzistentnim hudim potekom), gastrinoma in primarnega hiperparatiroidizma v okviru variante sindroma MEN 1 ali Zollinger-Ellisonovega sindroma.

Jatrogeni vzroki

Stanje dolgotrajne imobilizacije, zlasti popolna imobilizacija, vodi v hiperkalciemijo zaradi pospešene resorpcije kosti. Ta ne povsem razložljiv učinek je povezan z odsotnostjo gravitacije in obremenitev okostja. Povečan kalcij v krvi se razvije v 1-3 tednih po začetku počitka v postelji zaradi ortopedskih posegov (mavčna obloga, skeletna trakcija), poškodb hrbtenice ali nevroloških motenj. Z nadaljevanjem fizioloških obremenitev se stanje presnove kalcija normalizira.

Jatrogeni vzroki vključujejo preveliko odmerjanje vitaminov D in A, dolgotrajno uporabo tiazidnih diuretikov in litijevih pripravkov.

Hipervitaminoza D, kot je že navedeno zgoraj, povzroča hiperkalcemijo s povečanjem absorpcije kalcija v črevesju in spodbujanjem osteoresorpcije v prisotnosti paratiroidnega hormona.

Dedne bolezni, ki vodijo do hiperkalciemije

Benigna familiarna hipokalciurična hiperkalciemija je avtosomno dominantna dedna patologija, povezana z mutacijo kalcijevih receptorjev, kar poveča prag njihove občutljivosti. Bolezen se kaže od rojstva, prizadene več kot polovico krvnih sorodnikov in je blaga, klinično nepomembna. Za sindrom so značilni hiperkalciemija (izrazita), hipokalciurija (manj kot 2 mmol/dan), zmanjšano razmerje med očistkom kalcija in očistkom kreatinina (manj kot 1 %), zmerno povišane ali nadnormalne ravni paratiroidnega hormona v krvi. Včasih je prisotna zmerna difuzna hiperplazija obščitničnih žlez.

Idiopatska hiperkalcemija v otroštvu je redka genetska motnja, za katero je značilna povečana absorpcija kalcija v črevesju. Povečan kalcij je posledica povečane občutljivosti enterocitov na vitamin D ali zastrupitve z vitaminom D (običajno prek telesa doječe matere, ki jemlje vitaminske dodatke).

Diferencialna diagnoza primarnega hiperparatiroidizma in drugih hiperkalciemij pogosto predstavlja resen klinični problem, vendar nekatere temeljne določbe omogočajo, da močno zožimo krog možnih vzrokov za patologijo.

Najprej je treba upoštevati, da je za primarni hiperparatiroidizem značilno neustrezno zvišanje ravni paratiroidnega hormona v krvi (v nasprotju s povišano ali nadnormalno ravnjo zunajceličnega kalcija). Sočasno zvišanje kalcija in paratiroidnega hormona v krvi lahko poleg primarnega hiperparatiroidizma odkrijemo tudi pri terciarnem hiperparatiroidizmu in družinski hipokalciurični hiperkalcemiji. Vendar pa imata sekundarni in s tem poznejši terciarni hiperparatiroidizem dolgo zgodovino in značilno začetno patologijo. Pri družinski hipokalciurični hiperkalcemiji pride do zmanjšanega izločanja kalcija z urinom, družinske narave bolezni, njenega zgodnjega začetka, visoke ravni kalcija v krvi z rahlim zvišanjem paratiroidnega hormona v krvi, kar je netipično za primarni hiperparatiroidizem.

Druge oblike hiperkalciemije, z izjemo izjemno redkega ektopičnega izločanja paratiroidnega hormona s strani nevroendokrinih tumorjev drugih organov, spremlja naravno zaviranje ravni paratiroidnega hormona v krvi. V primeru humoralne hiperkalciemije pri malignih tumorjih brez kostnih metastaz lahko v krvi zaznamo peptid, podoben paratiroidnemu hormonu, medtem ko bo raven nativnega paratiroidnega hormona blizu nič.

Pri številnih boleznih, povezanih s povečano absorpcijo kalcija v črevesju, je mogoče v laboratoriju odkriti povišane ravni 1,25(OH)2-vitamina D3 v krvi.

Druge metode instrumentalne diagnostike nam omogočajo odkrivanje sprememb v kosteh, ledvicah in samih obščitničnih žlezah, ki so značilne za primarni hiperparatiroidizem, s čimer ga ločimo od drugih variant hiperkalcemije.