Vzroki za sistemski lupus eritematozus

Vzroki za razvoj sistemskega eritematoznega lupusa ostajajo nejasni, kar povzroča težave pri diagnozi in zdravljenju. Domneva se, da na razvoj bolezni vplivajo različni endo- in eksogeni dejavniki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Genetska predispozicija in sistemski eritematozni lupus

Vlogo dednosti dokazujejo:

• visoka incidenca sistemskega eritematoznega lupusa v družinah bolnikov (7–12 % primerov pri sorodnikih 1. in 2. stopnje);
• večja skladnost (pogostost naklonjenosti obeh partnerjev v paru dvojčkov) med enozigotnimi dvojčki (69 %) v primerjavi z dvojčki z dvojčki (2 %);
• odkrivanje antinuklearnih protiteles, hipergamaglobulinemije, lažno pozitivne Wassermanove reakcije itd. pri klinično asimptomatskih sorodnikih bolnikov.

Genetska nagnjenost k razvoju sistemskega eritematoznega lupusa je verjetno posledica dedovanja predispozicijskih genov, od katerih vsak določa določen vidik imunskega odziva, čiščenje imunskega kompleksa, apoptozo, regulacijo vnetja itd. Različne kombinacije teh neodvisno ločenih okvarjenih genov povzročajo različne motnje imunskega odziva, kar vodi do patoloških procesov in pojava določenih kliničnih znakov bolezni.

Bolniki s sistemskim eritematoznim lupusom imajo visoko frekvenco specifičnih genetskih markerjev. Nosilstvo HLA-DR2 ali HLA-DR3 neodvisno poveča tveganje za razvoj sistemskega eritematoznega lupusa za 2-3-krat, prisotnost haplotipov Al, B8, DR3 pa določa 10-kratno povečanje tveganja pri predstavnikih bele rase. Pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom so bile ugotovljene povezave nekaterih alelov genov lokusa DQ s prisotnostjo specifičnih protiteles, zlasti protiteles proti DNA, AT proti antigenu Sm, protiteles proti antigenom Ro in La itd.

Ugotovljena je bila povezava med razvojem sistemskega eritematoznega lupusa in genetsko določenim pomanjkanjem različnih komponent komplementa (Clq, C2, C4), kar je povezano z oslabljenim očistkom imunskega kompleksa. Prisotnost "ničelnega alela C4A" je v večini primerov povezana z delecijo segmenta regije HLA razreda III, vključno z genoma C4A in CYP21A. Popolna odsotnost C4 (posledica homozigotnosti v obeh lokusih) določa 17-kratno povečanje tveganja za razvoj sistemskega eritematoznega lupusa.

Opažena je bila povezava med sistemskim eritematoznim lupusom in polimorfizmom citokinskih genov, zlasti TNF-a, gena IL-1Ra (antagonist receptorja IL-1), promotorskega gena IL-10 itd.

Dokazano je, da so nekateri aleli genov receptorjev FcyRIIa in FcyIIIA, ki se vežejo na podrazrede IgG, povezani z oslabljenim očistkom in razvojem manifestacij sistemskega eritematoznega lupusa, ki jih povzročajo imunski kompleksi, zlasti lupusnega nefritisa.

V strukturi gena, ki vpliva na serumsko koncentracijo lektina, potrebnega za učinkovito aktivacijo komplementa, so odkrili točkovne mutacije.

Presnovne značilnosti verjetno igrajo določeno vlogo; zlasti je bila ugotovljena povezava med sistemskim eritematoznim lupusom in "ničelnimi aleli" gena za encim glutation-S-transferazo.

Hormonski dejavniki pri razvoju sistemskega eritematoznega lupusa

Vloga spolnih hormonov v etiologiji sistemskega eritematoznega lupusa je posledica njihovega vpliva na imunski odziv: estrogeni spodbujajo imunološko hiperreaktivnost zaradi poliklonske aktivacije celic B in povečane sinteze AT, medtem ko imajo androgeni, nasprotno, imunosupresivni učinek, saj zmanjšujejo nastajanje protiteles in zavirajo celične reakcije. To je povezano s prevlado žensk med bolniki s sistemskim eritematoznim lupusom, razmerjem med pojavom bolezni in pojavom menarhe pri mladostnicah ter povečanjem aktivnosti bolezni med nosečnostjo in po porodu.

Pri ženskah v rodni dobi s sistemskim eritematoznim lupusom opazimo nizke ravni testosterona, progesterona in visoke ravni estrogena; pri bolnikih obeh spolov opazimo povišane ravni prolaktina in nizke ravni dehidroepiandrosterona.

Okoljski dejavniki

Primarnega pomena je insolacija, katere vpliv pogosto izzove nastanek in poznejša poslabšanja sistemskega eritematoznega lupusa. UV sevanje povzroči razgradnjo DNK v kožnih celicah, kar začne kazati antigensko določanje, spodbuja apoptozo keratinocitov, ki jo spremlja izražanje ribonukleoproteinov na njihovi površini, moti presnovo fosfolipidov celične membrane, stimulira celice B in povzroča avtoimunske reakcije pri predisponiranih posameznikih. UV sevanje poveča sproščanje IL-1, IL-3, IL-6 in TNF-alfa, kar prispeva k razvoju lokalnega vnetja, in poveča tudi splošno raven imunskega odziva.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Okužba

Bolniki imajo pogosto visoke titre protiteles proti virusu Epstein-Barr, retrovirusom in drugim, vključno z AT proti proteinskim regijam, homolognim humanim HLA antigenom, brez očitne okužbe, kar kaže na njihovo možno vlogo kot sprožilcev sistemskega eritematoznega lupusa. Najverjetneje so povišani titri protiteles proti virusom posledica poliklonske aktivacije celic B in ne dokaz njihove specifične vloge pri nastanku bolezni.

Posredni dokazi o vlogi bakterijske okužbe vključujejo sposobnost DNK nekaterih bakterij, da spodbuja sintezo antinuklearnih avtoprotiteles, pogost razvoj poslabšanj sistemskega eritematoznega lupusa po bakterijski okužbi itd.