Vzroki za sistemski eritematozni lupus

Vzroki za razvoj sistemskega eritematoznega lupusa ostajajo nejasni, kar povzroča težave pri diagnozi in zdravljenju. Domneva se, da na razvoj bolezni vplivajo različni endo- in eksogeni dejavniki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Sistemski eritematozni lupus (SLE) je kronična vnetna bolezen avtoimunskega izvora, za katero je značilna poškodba vezivnega tkiva in več telesnih sistemov. Etiopatogeneza SLE ostaja predmet aktivnih raziskav, vendar zbrani podatki nam omogočajo, da trdimo, da ima bolezen polietiološko naravo, kar pomeni, da njen razvoj povzroča interakcija številnih dejavnikov - genetskih, epigenetskih, imunoloških, hormonskih in okoljskih.

I. Genetska predispozicija

Genetsko osnovo SLE podpira visoka stopnja družinske agregacije, povečano tveganje za bolezen pri enozigotnih dvojčkih in odkrivanje specifičnih genetskih označevalcev. Med najpomembnejšimi genetskimi dejavniki je treba izpostaviti naslednje:

1. Geni glavnega kompleksa histokompatibilnosti (HLA)
   Posebej pomembni so aleli HLA razreda II, zlasti HLA-DR2 in HLA-DR3, ki so povezani z oslabljeno predstavitvijo avtoantigenov in zmanjšano toleranco nanje.

2. Geni sistema komplementa
   Mutacije ali pomanjkljivosti C1q, C2 in C4 poslabšajo učinkovito odstranjevanje apoptotičnih celic, kar spodbuja kopičenje znotrajceličnega materiala in razvoj avtoimunskega odziva.

3. Geni signalnih molekul in transkripcijskih faktorjev
   Polimorfizmi v IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, kot tudi mutacije v receptorjih TLR (zlasti TLR7 in TLR9) krepijo aktivacijo prirojene imunosti, proizvodnjo interferonov in prispevajo k razvoju avtoagresije.

Dedna predispozicija ni obvezen vzrok za SLE, vendar ustvarja biološko osnovo, na kateri se pod vplivom drugih dejavnikov uresničujejo patološki mehanizmi.

II. Epigenetski mehanizmi

V zadnjih letih so epigenetske motnje obravnavane kot ključni dejavniki pri aktivaciji avtoimunskih reakcij pri sistemskem lupečetinu (SLE), zlasti ob odsotnosti dednih mutacij. Glavni epigenetski mehanizmi vključujejo:

1. Hipometilacija DNK
   Pri limfocitih CD4⁺ T pri bolnikih s SLE je bila dokazana zmanjšana metilacija genov, ki nadzorujejo izražanje površinskih receptorjev in citokinov, kot so CD11a, CD70 in CD40L. To vodi do nenormalne aktivacije in proliferacije avtoagresivnih celic.

2. Motnje v modifikaciji histonov
   Acetilacija in metilacija histonov uravnavata dostop do genskega materiala. Spremembe v teh procesih spremenijo izražanje ključnih imunskih genov, vključno s tistimi, ki uravnavajo proizvodnjo interferonov in drugih provnetnih molekul.

3. MikroRNA (miRNA)
   Neravnovesja med različnimi miRNA lahko vplivajo na stabilnost in prevajanje mRNA, ki sodelujejo pri uravnavanju imunskega odziva. Posebej pomembne so miR-146a, miR-155 in miR-21, ki sodelujejo pri uravnavanju signalizacije TLR in aktivaciji B-limfocitov.

Epigenetske spremembe v veliki meri povzročajo zunanji dejavniki, zaradi česar so ključni člen pri izvajanju okoljskih sprožilcev na gensko predisponiranih tleh.

III. Kršitev imunološke tolerance

Osrednji element pri razvoju SLE je izguba imunske tolerance do lastnih celičnih antigenov. Ta izguba se uresničuje v naslednjih smereh:

1. Aktivacija avtoagresivnih T-limfocitov

V pogojih zmanjšane funkcije regulatornih celic T (Treg) avtoaktivne celice CD4⁺ prepoznajo lastne antigene in sprožijo odziv celic B.

2. Hiperaktivacija B-limfocitov in nastanek avtoprotiteles

B-limfociti se po prejemu signala od T-celic in dendritičnih celic diferencirajo v plazemske celice in začnejo proizvajati avtoprotitelesa proti DNK, histonom, ribonukleoproteinom in drugim komponentam jedra.

3. Aktivacija prirojene imunosti z interferoni

Plazmacitoidne dendritične celice (pDC), ki jih aktivirajo imunski kompleksi, ki vsebujejo DNK in RNK, proizvajajo interferone tipa I, ki krepijo vnetno kaskado in podpirajo aktivacijo avtoimunskih celic T in B.

IV. Hormonski in spolni vplivi

Visoka prevalenca SLE med ženskami (razmerje do 9:1) kaže na pomembno vlogo hormonskih dejavnikov pri patogenezi. Ključna opažanja:

• Estrogeni krepijo imunski odziv s povečanjem proizvodnje protiteles in aktiviranjem T-pomožnih celic.
• Hormonska nihanja med puberteto, menstrualnim ciklom, nosečnostjo ali hormonsko terapijo lahko sprožijo manifestacijo ali poslabšanje bolezni.
• Pri moških je bolezen hujša, kar je razloženo s kompenzacijsko hiperreakcijo ob odsotnosti zaščitne regulacije estrogenov.

V. Okoljski dejavniki

Kljub genetski predispoziciji bolezen pogosto sprožijo zunanji sprožilci. Med njimi so:

• Ultravijolično sevanje - povzroča poškodbe keratinocitov, apoptozo in sproščanje jedrnih antigenov.
• Virusne okužbe – virus Epstein-Barr, citomegalovirus, herpesvirus tipa 6 – aktivirajo prirojeno imunost in lahko spodbujajo molekularno mimikrijo.
• Zdravila, kot so hidralazin, prokainamid, izoniazid, klorpromazin itd., lahko povzročijo lupus, ki ga povzročajo zdravila.
• Onesnaženost zraka – kronično vdihavanje drobnih delcev (PM2,5, NO₂) je povezano s povečanim tveganjem za sistemski eritematozni ezofagus (SLE) zaradi povečanega oksidativnega stresa in epigenetskih mutacij.
• Psihoemocionalni stres lahko modulira nevroendokrino regulacijo imunskega sistema in deluje kot katalizator za klinično manifestacijo.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Zaključek

Sistemski eritematozni lupus je torej posledica interakcije več vzročnih dejavnikov. Genetska predispozicija je osnova za oslabljeno imunsko regulacijo, vendar klinična uveljavitev bolezni v večini primerov zahteva izpostavljenost zunanjim sprožilcem, ki povzročajo epigenetske spremembe, aktivacijo prirojene imunosti in proizvodnjo avtoprotiteles. Razumevanje teh vzrokov odpira možnosti za zgodnjo diagnozo, prognozo in personaliziran pristop k zdravljenju SLE.