Wilson-Konovalov bolezen: patogeneza

V Wilsonove bolezni ima genetski defekt v sintezi jeter ceruloplazmin (bakrene oksidaze) v zvezi z A2-globulina. Pomembnost ceruloplazmina je v tem, da v vodi zadržuje baker v krvi. Z organizem živilo leži na dan približno 2-3 mg bakra v črevesju, približno polovica količine absorbira v kri, se veže na ceruloplazmina se dostavijo tkiv in aktivira v določenem apoenzyme.

Baker je vpleten v hematopoezo, nastanek kosti. Majhna količina bakra je v krvi v ionizirani obliki in izločena z urinom.

Ko dosti sinteza ceruloplazmin povečuje krvni baker, neceruloplazminski in se začne odlagati na organih in tkivih. - jetra, ledvice, možganov, trebušne slinavke, itd To prispeva k povečanju absorpcije bakra v črevesju, ki se kaže tudi v tem boleznijo . Akumulacija bakra zavira oksidacijo sulfhidrilne skupine encimov daje tkivno dihanje in glikoliza ima toksični učinek na možgane.

Molekularni genetski mehanizmi

Bolezen podeduje avtosomna recesivna vrsta. Njegova razširjenost je približno 1: 30 000, pogostnost prevoza okvarjenega gena pa je 1:90. Gen gena Wilson se nahaja na dolgi roki kromosoma 13, klonira in proučuje. Gen kodira bakreno ATPazo, na katero se vežejo 6 atomov bakrov. Lokacija v celici in natančna funkcija tega vektorja sta nejasni. Morda je vpleten v izločanje bakra z žolčem ali pri prenosu na ceruloplazmin. Trenutno je z Wilsonovo boleznijo ugotovljenih več kot 25 različnih mutacij gena. Večina jih privede do sprememb v funkcionalnem področju ATPaze in ne na področjih, ki povezujejo baker. Pri mnogih bolnikih mutacije ni mogoče identificirati. Obstaja domneva, da se z mutacijami, ki vodijo do funkcionalne domene, se bolezen manifestira v zgodnejši starosti. Pri večini bolnikov so mutacije na vsakem kromosomu drugačne, zaradi česar je težko določiti korespondenco med fenotipom in genotipom. Raznolikost mutacij omogoča njihovo študijo pri ločenih bolnikih z namenom ugotoviti diagnozo nepraktično.

Haplotična analiza, ki je preučevanje alelov mikrosatelitnih markerjev, ki se nahajajo blizu defektnega gena na kromosomu 13, je imela pomembno vlogo pri določanju mesta tega gena. Vendar pa tudi po kloniranju defektnega gena ta analiza ni izgubila svojega pomena in se uporablja za izključitev Wilsonove bolezni pri bratih in sestrah pacienta ali za ugotavljanje njihove homo- ali heterozigotnosti zaradi pomanjkljivega gena ali norme.

To je pomembno, ker se bolezen pri heterozigotnih nosilcih ne razvije. Obstaja povezava med haplotipom in nekaterimi mutacijami, ki lahko pomagajo pri prepoznavanju novih mutacij.

Podgane LEC linije (Long-Evans Cimet) so naravni model za preučevanje Wilsonove bolezni. V prvih nekaj mesecih življenja imajo pomembno kopičenje bakra v jetrih, nizko raven ceruloplazma v serumu in razvoj akutnega in kasneje kroničnega hepatitisa. Te spremembe je mogoče preprečiti z uporabo penicilamina. Genetska defektnost pri teh injekcijskih podganah temelji na črtanju bakrovega prenosnega gena ATPaze, ki je homologna genskemu viru Wilson.

Zmanjšanje izločanja bakra z žolčem v Wilsonovi bolezni, pa tudi pri poskusu na živalih, povzroči kopičenje strupenih količin bakra v jetrih in drugih tkivih. Zaradi lipidne peroksidacije se pojavi poškodba mitohondrije, kar se v poskusu lahko zmanjša s pomočjo vitamina E.

Običajno so novorojenčki znatno povečali vsebnost bakra v jetrih in znižali nivo ceruloplazma v serumu. Pri novorojenčkih morskih prašičih je vsebnost bakra v tkivih in raven bakrenih vezavnih beljakovin v plazmi kmalu postala enaka kot pri odraslih posameznikih. Ostanek ni jasen, ali je ta proces povezan s spremembo aktivnosti gena Wilsonove bolezni.

Patomorfologija

Jetra

Stopnja sprememb v jetrnem tkivu je lahko drugačna - od periportalne fibroze do podložne nekroze in hude grobe nodularne ciroze.

Histološki pregled razkriva balonsko distrofijo in poliuklearne celice jeter, akumulacije glikogena in vakuolacijo glikogena hepatocitnih jeder. Značilna maščobna infiltracija hepatocitov. Kufffferjeve celice so ponavadi povečane. Pri nekaterih bolnikih so te spremembe še posebej izrazite; odkritje teleta Malloryja, ki spominja na morfološko sliko akutnega alkoholnega hepatitisa. Nekateri bolniki doživljajo spremembe v jetrih, ki so značilne za kronični hepatitis. Histološke spremembe v jetrih z Wilsonovo boleznijo niso diagnostične, vendar se lahko sumi na to bolezen pri odkrivanju zgoraj opisanih sprememb pri mladih bolnikih s cirozo jeter.

Metoda odkrivanja bakra z obarvanjem z rubinsko kislino ali rhodaminom je nezanesljiva, ker je baker porazdeljen neenakomerno in na mestih ni regeneracije. Kopičenje bakra se običajno pojavi v periportalnih hepatocitih in spremlja pojav atipičnih depozitov lipofuscin.

Elektronska mikroskopija

Tudi v asimptomatičnem poteku bolezni so odkrili avtofagne vakuole in velike spremenjene mitohondrije. Infiltracija maščob je lahko povezana s poškodbo mitohondrije. Infiltracijo medceličnega prostora lahko vidite s kolagenskimi vlakni, pa tudi z lahkimi in temnimi celicami jeter.

Poraz drugih organov

V ledvicah so zaznane maščobne in hidropske spremembe, bakreno usedanje v proksimalnih zmedenih tubulih.

Kaiser-Fleischerjev obroč nastane z odlaganjem bakrovega pigmenta v lupino descemeta okrog periferije zadnje površine roženice.