Bolezen Wilsona-Conovalova - patogeneza

Wilson-Konovalovo bolezen povzroča genetska okvara v sintezi ceruloplazmina (bakrove oksidaze) v jetrih, ki je povezan z a2-globulini. Pomen ceruloplazmina je v tem, da ohranja baker v krvi v vezanem stanju. Telo s hrano prejme približno 2-3 mg bakra na dan, približno polovica te količine se absorbira v črevesju, vstopi v kri, se veže na ceruloplazmin, se dostavi v tkiva in se vključi v specifične apoencime.

Baker sodeluje pri hematopoezi in tvorbi kosti. Majhna količina bakra se nahaja v krvi v ionizirani obliki in se izloča z urinom.

Ko je sinteza ceruloplazmina motena, se raven bakra v krvi, ki ni povezan s ceruloplazminom, poveča in se začne odlagati v organih in tkivih - jetrih, ledvicah, možganih, trebušni slinavki itd. To olajša povečana absorpcija bakra v črevesju, kar opazimo tudi pri tej bolezni. Kopičenje bakra zavira aktivnost sulfhidrilnih skupin oksidativnih encimov, moti tkivno dihanje, glikolizo in ima toksičen učinek na možgane.

Molekularno genetski mehanizmi

Bolezen se deduje avtosomno recesivno. Njena prevalenca je približno 1:30.000, pogostost prenašanja okvarjenega gena pa 1:90. Gen za Wilsonovo bolezen se nahaja na dolgem kraku kromosoma 13; bil je kloniran in preučevan. Gen kodira ATPazo, ki prenaša baker in veže 6 atomov bakra. Lokacija v celici in natančna funkcija tega prenašalca nista jasni. Morda je vpleten v izločanje bakra z žolčem ali v njegov prenos v ceruloplazmin. Trenutno je bilo pri Wilsonovi bolezni identificiranih več kot 25 različnih genskih mutacij. Večina jih vodi do sprememb v funkcionalni domeni ATPaze in ne v območjih, ki vežejo baker. Pri mnogih bolnikih mutacije ni mogoče identificirati. Obstaja domneva, da se pri mutacijah, ki vodijo do kršitve funkcionalne domene, bolezen manifestira v zgodnejši starosti. Pri večini bolnikov so mutacije na vsakem kromosomu različne, zaradi česar je težko ugotoviti ujemanje med fenotipom in genotipom. Zaradi raznolikosti mutacij je njihovo preučevanje pri posameznih bolnikih za postavitev diagnoze neprimerno.

Analiza haplotipov, ki je preučevanje alelov mikrosatelitskih markerjev, ki se nahajajo v bližini okvarjenega gena na kromosomu 13, je imela pomembno vlogo pri ugotavljanju lokusa tega gena. Vendar pa tudi po kloniranju okvarjenega gena ta analiza ni izgubila svojega pomena in se uporablja za izključitev Wilsonove bolezni pri bolnikovih bratih in sestrah ali za ugotavljanje njihove homo- ali heterozigotnosti za okvarjeni gen ali normo.

To je pomembno, ker heterozigotni nosilci ne razvijejo bolezni. Obstaja povezava med haplotipom in nekaterimi mutacijami, kar lahko pomaga pri prepoznavanju novih mutacij.

Podgane LEC (Long-Evans Cinnamon) so naravni model za preučevanje Wilsonove bolezni. V prvih nekaj mesecih življenja kažejo znatno kopičenje bakra v jetrih, nizke ravni ceruloplazmina v serumu ter akutni in kasneje kronični hepatitis. Te spremembe je mogoče preprečiti s penicilaminom. Genetska napaka pri teh sorodnih podganah temelji na deleciji gena za ATPazo, ki prenaša baker in je homologen genu za Wilsonovo bolezen.

Zmanjšano izločanje bakra z žolčem pri Wilsonovi bolezni, pa tudi v poskusih na živalih, vodi do kopičenja toksičnih količin bakra v jetrih in drugih tkivih. Lipidna peroksidacija povzroči mitohondrijske poškodbe, ki jih je mogoče v poskusu zmanjšati z vitaminom E.

Običajno imajo novorojenčki znatno povišane ravni bakra v jetrih in znižane ravni ceruloplazmina v serumu. Pri novorojenih morskih prašičkih se ravni bakra v tkivu in ravni beljakovin, ki vežejo baker, v plazmi kmalu približajo tistim pri odraslih. Ni jasno, ali je ta proces povezan s spremembami v aktivnosti gena Wilsonove bolezni.

Patomorfologija

Jetra

Stopnja sprememb v jetrnem tkivu se lahko razlikuje - od periportalne fibroze do submasivne nekroze in hude velikonodularne ciroze.

Histološki pregled razkrije balonsko degeneracijo in večjedrne jetrne celice, kopičenje glikogena in vakuolizacijo glikogena v jedrih hepatocitov. Značilna je maščobna infiltracija hepatocitov. Kupfferjeve celice so običajno povečane. Pri nekaterih bolnikih so te spremembe še posebej izrazite; odkrijejo se Malloryjeva telesca, ki spominjajo na morfološko sliko akutnega alkoholnega hepatitisa. Pri nekaterih bolnikih opazimo spremembe v jetrih, značilne za kronični hepatitis. Histološke spremembe v jetrih pri Wilsonovi bolezni niso diagnostične, vendar odkrivanje zgoraj omenjenih sprememb pri mladih bolnikih z jetrno cirozo omogoča sum na to bolezen.

Metoda za odkrivanje bakra z obarvanjem z rubeansko kislino ali rodaminom je nezanesljiva, ker je baker neenakomerno porazdeljen in ga v regenerativnih bezgavkah ni. Kopičenje bakra se običajno pojavi v periportalnih hepatocitih in ga spremlja pojav atipičnih lipofuscinskih usedlin.

Elektronska mikroskopija

Tudi v asimptomatskih primerih so odkrite avtofagne vakuole in veliki spremenjeni mitohondriji. Maščobna infiltracija je lahko povezana z mitohondrijsko okvaro. Vidna je lahko infiltracija medceličnega prostora s kolagenimi vlakni ter svetlimi in temnimi jetrnimi celicami.

Poškodbe drugih organov

V ledvicah so zaznane maščobne in hidropične spremembe ter odlaganje bakra v proksimalnih zavitih tubulih.

Kayser-Fleischerjev obroč nastane z odlaganjem pigmenta, ki vsebuje baker, v Descemetovi membrani vzdolž oboda zadnje površine roženice.