X-vezan limfoproliferativni sindrom: simptomi, diagnoza, zdravljenje

-X vezano Limfoproliferativne sindrom (X-Linked limfoproliferativna sindrom - XLP) je redka dedna bolezen označena z oslabelim imunskim odzivom na Epstein-Barr virusom (Epstein-Barr virusom EBV). XLP je leta 1969 prvič identificiral David T. Purtilo in drugi. Kdo je opazil družino, v kateri so fantje umrli zaradi infekcijske mononukleoze. Bolezen se je imenovala "Duncanov sindrom" - po priimku. Po nekaj časa, to postalo imunske pomanjkljivosti označena v literaturi kot sindrom-X vezano limfoproliferativne, poškodbe gen, ki vodi do Duncanovim bolezni so opredeljeni v 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogeneza X-vezanega limfoproliferativnega sindroma

EBV je povezan z družino človeških virusov herpesa, v življenjskih celicah pa traja vse življenje. Uvedba EBV v telo vodi k razvoju različnih pogojev, od asimptomatičnega prevoza do razvoja hudih okužb z EBV, limfoproliferativnih in onkoloških bolezni.

Virus delcev je sestavljen iz lupine - superkapsida prevažajo kapsidna gene (antigen virusne kapside - VCA in zgodnjega antigena - EA) in površinskih glikoproteinov, ki spodbujajo uvedbo virusa v celico; oznaka, ki vsebuje proteine, potrebne za replikacijo virusa; jedro, ki vsebuje virusno DNA, obloženo z nukleokapsidom. En del teh proteinov je odgovoren za vstavitev v ciljne celice in replikacijo virusa. Ukrepanje drugih virusnih beljakovin je namenjeno zmanjšanju stopnje izgube EBV zaradi imunskega sistema gostitelja med latentno vztrajnostjo. Viralni genom je dvojno verižna DNA, sestavljena iz približno 172.000 nukleotidnih parov, ki kodirajo okoli 100 proteinov.

Okuženi EBV med prebivalstvom je v povprečju 90%. V 70% primerov se okuži do 3 leta. Do starosti 50 let, okužba z EBV doseže 100%. Večina ljudi ima subklinično okužbo ali v obliki blage katarhalni sindrom v otroštvu in adolescenci. Klinično izražena primarna okužba se pojavi predvsem pri infekcijski mononukleozi v starosti 5-15 let. Po primarni primarni primarni EBV okužbi ostane virus v živčnem spominu B v celicah spomina.

Uvedba E8V v celice imunskega sistema vodi k uresničitvi verige kompleksnih interakcij virusnih proteinov s celičnimi proteini, katerih rezultat je poliklonalna aktivacija virusno spremenjenih limfocitov.

Normalna imunski odziv produktiven (akutni ali reaktivacije latentne) okužbe EBV izvedemo z odcepitvijo virusom okuženih kpetok limfocitov tsitotaksicheskimi T (zlasti CD8 +) in NK-celice in učinkovanju nevtralizirajočih protiteles, ki zavirajo širjenje virusa med ciljnimi celicami.

Aktivacija T in NK-celice se začne z interakcijo ligandov okuženih limfocit B površinske molekule s povezano z imunoglobulina naddružine homologna CD2: signalne molekule, aktiviranje limfocitov (signalizacija limfocitne aktivacije molekule - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Nastala spojina SLAM s SLAM povezan protein (SAP) v citoplazmi celic T se pojavi limfocitno aktivacijo signalizacije. SAP je potrebno in za oddajanje aktivacijski signal iz 2B4 za NK-celic.

Ko okužimo posameznike EBV z napakami v SAP genu, se uresniči fenotip X-vezanega limfoproliferativnega sindroma. Za takšne bolnike je značilno prekinitev aktivacije in zmanjšanje citotoksičnosti CD8 + in NK celic, zmanjšanje sinteze proinflamatornih in regulatornih citokinov.

Simptomi X-vezanega limfoproliferativnega sindroma

Zaradi kršitev imunskega odziva, ki vodijo do nenadzorovanega širjenja celic B-EBV preoblikovala in virusne okužbe novih ciljnih celic pojavijo prvenec klinične in imunološke manifestacije XLP. Opisano štiri najpogostejše fenotip XLP: huda in pogosto usodno, infekcijsko mononukleozo, maligni limfomi in stanje (limfoma, levkemije - predvsem B-celic), anemija ali pancitopenija, vključno zaradi sindroma hemophagocytic inducirane z virusi, disgamaglobulinemijo. Opisan je tudi razvoj sistemskega nekrotizirajočega limfocitnega vaskulitisa s horioretinitisom. Razlogi za razvoj določenega XLP fenotipa niso dobro razumljeni. Najverjetneje je, da kombinacija genetskih dejavnikov z zunanjimi dejavniki predeterminira različne klinične manifestacije.

Med zunanjimi dejavniki je stik bolnika XLP z EBV velikega pomena za razvoj nekaterih kliničnih manifestacij. Okužba z virusom je sprožilni mehanizem za nastanek najhujših, hitrejših in smrtonosnih bolezni, kot so fulminantna infekcijska mononukleoza, hemofagocitni sindrom. V 10% primerov se fenotip XLP pojavi pred okužbo z EBV. V tem primeru se razvijejo disgamaglobulinemija in limfomi.

Najhujša manifestacija XLP je fulminantna infekcijska mononukleoza, ki pri 58% bolnikov povzroči smrt. Bolniki opazili epizode povišane telesne temperature in levkocitozo s prihodom atipičnih mononuklearnih celic, bezgavke in hepatosplenomegalija zaradi limfocitno infiltracijo. Opaziti je mogoče makulopapularni izpuščaj, kataralne pojave, hud trenutni tonzilitis. Resnost poteka določi s progresivno škodo na hepatocitih s tvorbo obsežne nekroze. Poškodbe celic in posod iz jeter pride pod vplivom citokinov, ki jih povzročajo citotoksični T-limfociti. Akutno hitro napredovalno odpoved jeter je najpogostejši vzrok smrti bolnikov z XLP, ki so razvili infekcijsko mononukleozo.

Citopenija kot akutna stanja pri bolnikih s XLP se razvije bolj redko. Lahko je izolirana anemija rdečih celic, aplastična ali avtoimunska anemija. Najbolj hudi citopenije opazili zaradi razvoja virusa povezan hemophagocytic lymphohistiocytosis (hLH), kar je posledica kostnega mozga širitve B-celic T-celične citotoksičnosti in cytokinemia. Klinična skupina HLG, povezana z virusom, se lahko razvije v ozadju hude infekcijske mononukleoze in neodvisno. Njeni glavni simptomi - progresivna citopenija s škodo na eno ali več kalčkov krvi, pojavi lymphohistiocytic hiperplazija in fagocitozo krvnih celic v kostnem mozgu, vsaj - v drugih organih. Neobdelan lymphohistiocytic aktiviranje povzroči smrtnimi zapletov zaradi (težke okužbe, krvavitve, kardiopulmonalno odpovedi) v skoraj 100% primerov.

Disgamaglobulinemijo, kot je bilo že omenjeno, se lahko razvila kot v EBV-pozitiven in pri bolnikih z EBV-negativna z XLP, najpogosteje obstajajo različne vrste hipogamaglobulinemijo: znižala raven imunoglobulinov, pomanjkanja selektivne IgA, pomanjkanjem IgA in IgG na normalne ali zvišane IgM. Manj pogosto so hipergammaglobulinemija. Imunske pomanjkljivosti pri bolnikih z XLP je kombinirana narava, ki vodi v razvoj, ne samo za resne bakterijske, ter glivične, virusne in oportunistične okužbe.

Nenadzorovano polinenasičenih in oligoklonsko lymphoproliferation 30% bolnikov z XLP vodi v razvoj limfoma. Najpogosteje je to B-celična nehodzhkinskkie ali Hodgkinov limfom, vključno imunoblastnega sarkom, redkejši T- in NK-celičnih limfomov, nazofaringealnega karcinoma in prebavil, gladkih mišičnih tumorjev. Lokalizacija v večini primerov je ekstranodalna, približno 80% jih se razvije v ileokecalnem kotu.

Diagnoza XLP je pogosto težka zaradi polimorfizma klinične slike in redkosti te bolezni. Vendar pa je včasih napoved bolezni odvisna od zgodnje in pravilne diagnoze.

Končna potrditev diagnoze XLP je odkrivanje mutacije genoma SH2D1A z izvajanjem molekularne genetske analize. Vendar pa so razčlenitve v genu SAP odkrite le pri 60-70% bolnikov s tipično kliniko XLP in pozitivno družinsko anamnezo. Odsotnost mutacije pri genski analizi ne sme izključiti diagnoze XLP. Pri preučevanju ekspresije SAP pri bolnikih s fenotipom XLP brez ugotovljene mutacije in pri bolnikih z genetsko potrjeno diagnozo je bil v obeh primerih nizek ali odsoten. Zato je za diagnozo bolezni pri bolnikih s tipičnimi in netipičnimi fenotipi XLP priporočljivo uporabiti kombinacijo genetske analize SH2D1A in ovrednotenje stopnje izražanja SAP.

XLP diagnozo težko netipično bolezni, ki lahko izgine pod krinko druge primarne imunske pomanjkljivosti, primarno hLH, levkemije in drugih malignih. V večini primerov, pri nižjih nivojih enim ali več frakcij imunoglobulinov, konjugiranih s okužbe, avtoimunske bolezni (imunski citopenija, hemophagocytic sindrom, avtoimunskih in vnetnih bolezni prebavil), malignih procesov in brez drugih imunsko pomanjkljivostjo neustrezni protitelo, diagnosticiran celotne spremenljiva imunska pomanjkljivost (OBID). V genski študiji je bilo več bolnikov s CVID in družinsko anamnezo diagnosticirano z XLP. Tako naj bi 5H2D1A gen analiza izvede pri vseh bolnikih s sliko moškega CVID, še posebej, če je voda izpolnjuje družino enotnega primeru CVID pri moških.

Zdravljenje X-vezanega limfoproliferativnega sindroma

Enotni pristopi k zdravljenju bolnikov z XLP niso bili razviti. Različne preventivne režime se lahko uporabljajo pri odkrivanju napake v predkliničnih fazah poteka XLP. Najprej je mogoče predlagati bolezen pri dečkih z značilno družinsko anamnezo in sero- ali PCR-negativnim za EBV. Kot preventivno zdravilo se lahko uporablja aciklovir. Pokazalo se je, da njegova zgodnja uporaba zavira replikacijo virusa v orofarinksu. S preventivnim ciljem nekateri avtorji priporočajo uporabo terapije z zdravilom IVIG. Vendar niti aciklovir niti intravenski imunoglobulin ne preprečujejo okužbe z EBV.

Z razvojem klinične slike enega od fenotipov XLP je potrebna posebna terapija. Kadar se hipogamaglobulinemiji priporoča uporaba mesečnega intravenskega imunoglobulina v vzdrževalnem odmerku in antibiotična terapija.

Za zdravljenje fulminantnega infekcijske mononukleoze uporabili kombinacijo visokih odmerkih aciklovirja - 500 mg / m ² in metilprednizolon (. 5-6 mg / kg / dan), ki ga visoko IVIg terapijo z visoko titra anti-EBV protiteles z visoko in kombinirani terapiji z iv Ig interferonom alfa , vendar pri uporabi obeh režimov je bil dosežen le kratkoročen pozitiven učinek.

Z razvojem hemophagocytic sindroma priporoča protokol zdravljenja HLH-94 - deksametazon kombinaciji z visokimi odmerki s etopozid (VP-16) za 15 mesecev, ali imunosupresiji protokol N. Jabado spremembe. Oba protokola omogočata nadzor nad aktivacijo limfocitnih makrofagov v okviru XLP in nato za izvajanje TSCS.

Za zdravljenje malignih bolezni, ki se pojavljajo v ozadju XLP, se uporabljajo ustrezni standardni protokoli zdravljenja z antineoplastiko.

Napoved

Zaradi slabe prognoze poteka bolezni je radikalna metoda zdravljenja XLP TSCC pred okužbo z EBV, vendar je izkušnja presaditve zelo omejena.