Limfoproliferativni sindrom, vezan na X: simptomi, diagnoza, zdravljenje

X-vezani limfoproliferativni sindrom (XLP) je redka dedna bolezen, za katero je značilna motnja imunskega odziva na virus Epstein-Barr (EBV). XLP je leta 1969 prvič odkril David T. Purtilo in sodelavci, ki so opazovali družino, v kateri so fantje umrli zaradi infekcijske mononukleoze. Bolezen so poimenovali "Duncanov sindrom" - po priimku družine. Čez nekaj časa se je ta imunska pomanjkljivost v literaturi začela imenovati X-vezani limfoproliferativni sindrom, leta 1998 pa je bil identificiran gen, katerega poškodba vodi do Duncanove bolezni - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogeneza X-vezanega limfoproliferativnega sindroma

EBV spada v družino človeških herpesvirusov in v gostiteljskih celicah vztraja vse življenje. Vnos EBV v telo vodi do razvoja različnih stanj, od asimptomatskega nosilstva do razvoja hudih okužb z EBV, limfoproliferativnih in onkoloških bolezni.

Virusni delec je sestavljen iz membrane - superkapside, ki nosi kapsidne gene (virusni kapsidni antigen - VCA in zgodnji antigen - EA) in površinskih glikoproteinov, ki olajšajo vnos virusa v celico; oznake, ki vključuje beljakovine, potrebne za replikacijo virusa; jedra, ki vsebuje virusno DNK, zaprtega v membrani - nukleokapside. En del teh beljakovin je odgovoren za vnos v ciljne celice in replikacijo virusa. Delovanje drugih virusnih beljakovin je usmerjeno v zmanjšanje zaznavanja EBV s strani gostiteljevega imunskega sistema med latentno perzistencijo. Virusni genom je dvoverižna DNK, sestavljena iz približno 172 tisoč nukleotidnih parov, ki kodirajo približno 100 beljakovin.

Stopnja okužbe z virusom EBV med populacijo znaša povprečno 90 %. V 70 % primerov se okužba pojavi pred 3. letom starosti. Do 50. leta starosti okužba z virusom EBV doseže 100 %. Večina ljudi okužbo prenaša subklinično ali kot blagi kataralni sindrom v otroštvu in adolescenci. Klinično izražena primarna okužba se pojavi predvsem v obliki infekcijske mononukleoze v starosti 5–15 let. Po primarni okužbi z virusom EBV virus vztraja v spominskih celicah B vse življenje.

Vnos E8V v celice imunskega sistema vodi do izvajanja verige kompleksnih interakcij virusnih beljakovin s celičnimi beljakovinami, kar ima za posledico poliklonsko aktivacijo limfocitov, ki jih transformira virus.

Običajno se imunski odziv na produktivno (akutno ali reaktivacijo latentne) okužbe z EBV izvede z eliminacijo virusno okuženih celic B s citotaktičnimi limfociti T (predvsem CD8+) in celicami NK ter z delovanjem nevtralizirajočih protiteles, ki zavirajo širjenje virusa med ciljnimi celicami.

Aktivacijo celic T in NK sproži interakcija ligandov okuženega limfocita B s površinskimi molekulami, ki pripadajo superdružini imunoglobulinov, homologni CD2: signalna molekula za aktivacijo limfocitov - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Zaradi povezave SLAM s proteinom, povezanim s SLAM (SAP), v citoplazmi celice T se prenese signal za aktivacijo limfocitov. SAP je potreben tudi za prenos aktivacijskega signala iz 2B4 na celice NK.

Ko so posamezniki z okvarami gena SAP okuženi z EBV, se pojavi fenotip X-vezanega limfoproliferativnega sindroma. Za takšne bolnike je značilna oslabljena aktivacija in zmanjšana citotoksičnost celic CD8+ in NK ter zmanjšana sinteza provnetnih in regulatornih citokinov.

Simptomi X-vezanega limfoproliferativnega sindroma

Zaradi motnje imunskega odziva, ki vodi do nenadzorovane proliferacije z EBV transformiranih B-limfocitov in okužbe novih ciljnih celic z virusom, se pojavijo klinične in imunološke manifestacije XLP. Opisani so štirje najpogostejši fenotipi XLP: huda in pogosto smrtna infekcijska mononukleoza, maligna limfoproliferativna stanja (limfomi, levkemije - predvsem B-celice), anemija ali pancitopenija, vključno s tistimi zaradi virusno povzročenega hemofagocitnega sindroma, disgamaglobulinemija. Opisan je tudi razvoj sistemskega nekrotizirajočega limfoidnega vaskulitisa s horioretinitisom. Vzroki za razvoj enega ali drugega fenotipa XLP niso dovolj raziskani. Najverjetneje kombinacija genetskih in zunanjih dejavnikov vnaprej določa različne klinične manifestacije.

Med zunanjimi dejavniki je najpomembnejši za razvoj določenih kliničnih manifestacij stik bolnika z XLP z EBV. Okužba z virusom je sprožilni mehanizem za nastanek najhujših, hitro napredujočih in smrtonosnih bolezni, kot sta fulminantna infekcijska mononukleoza in hemofagocitni sindrom. V 10 % primerov se fenotip XLP pojavi pred okužbo z EBV. Praviloma se v tem primeru razvijejo disgamaglobulinemija in limfomi.

Najhujša manifestacija XLP je fulminantna infekcijska mononukleoza, ki je smrtna pri 58 % bolnikov. Bolniki imajo epizode vročine z levkocitozo in pojavom atipičnih mononuklearnih celic, limfadenopatijo in hepatosplenomegalijo kot posledico limfocitne infiltracije. Opazimo lahko makulopapularni izpuščaj, kataralne simptome in hud tonzilitis. Resnost poteka je odvisna od progresivne poškodbe hepatocitov z nastankom obsežne nekroze. Poškodba jetrnih celic in žil nastane pod vplivom citokinov, ki jih proizvajajo citotoksični T-limfociti, ki migrirajo iz krvnega obtoka. Akutna hitro napredujoča odpoved jeter je najpogostejši vzrok smrti pri bolnikih z XLP, ki so razvili infekcijsko mononukleozo.

Citopenije kot akutna stanja se pri bolnikih z XLP razvijejo manj pogosto. To je lahko izolirana anemija rdečih krvničk, aplastična ali avtoimunska anemija. Najhujše citopenije opazimo zaradi razvoja virusno povezane hemofagocitne limfohistiocitoze (HLH), ki je posledica ekspanzije B-celic kostnega mozga, citotoksičnosti T-celic in citokinemije. Klinika virusno povezane HLH se lahko razvije tako na ozadju hude infekcijske mononukleoze kot samostojno. Njene glavne manifestacije so progresivna citopenija s poškodbo enega ali več hematopoetskih mikrobov, limfohistiocitna hiperplazija in fagocitoza krvnih celic v kostnem mozgu, redkeje - v drugih organih. Brez zdravljenja limfohistiocitna aktivacija v skoraj 100 % primerov povzroči smrtni izid zaradi zapletov (hude okužbe, krvavitve, kardiopulmonalna odpoved).

Disgamaglobulinemija, kot je že omenjeno, se lahko razvije tako pri EBV-pozitivnih kot pri EBV-negativnih bolnikih z XLP. Najpogostejše vrste hipogamaglobulinemije so: znižane ravni vseh imunoglobulinov, selektivno pomanjkanje IgA, pomanjkanje IgA in IgG z normalnimi ali povišanimi ravnmi IgM. Hipergamaglobulinemija je manj pogosta. Imunodeficienca pri bolnikih z XLP je kombinirana, kar vodi v razvoj ne le hudih bakterijskih, temveč tudi glivičnih, virusnih in oportunističnih okužb.

Nenadzorovana poli- in oligoklonska limfoproliferacija pri 30 % bolnikov z XLP vodi v razvoj limfomov. Najpogosteje gre za ne-Hodgkinove ali Hodgkinove limfome B-celic, vključno z imunoblastnimi sarkomi, manj pogosti so T- in NK-celični limfomi, nazofaringealni in gastrointestinalni karcinomi ter tumorji gladkih mišic. Njihova lokalizacija je v večini primerov ekstranodalna, približno 80 % se jih razvije v ileocekalnem kotu.

Diagnoza XLP je pogosto težka zaradi polimorfizma klinične slike in redkosti te bolezni. Vendar pa je včasih prognoza bolezni odvisna od zgodnje in pravilne diagnoze.

Končna potrditev diagnoze XLP je odkrivanje mutacije gena SH2D1A z molekularno genetsko analizo. Vendar pa mutacije gena SAP odkrijemo le pri 60–70 % bolnikov s tipičnimi kliničnimi značilnostmi XLP in pozitivno družinsko anamnezo. Odsotnost mutacije med genetsko analizo ne sme izključiti diagnoze XLP. Pri preučevanju izražanja SAP pri bolnikih s fenotipom XLP brez ugotovljene mutacije in pri bolnikih z genetsko potrjeno diagnozo je bila ta v obeh primerih nizka ali odsotna. Zato je za diagnosticiranje bolezni pri bolnikih s tipičnimi in atipičnimi fenotipi XLP priporočljiva kombinacija genetske analize SH2D1A in ocene izražanja SAP.

Diagnozo XLP zapleta atipični potek bolezni, ki se lahko skriva pod masko drugih primarnih imunskih pomanjkljivosti, primarne HLH, hemoblastoz in drugih malignih neoplazem. Najpogosteje se z znižanjem ravni ene ali več imunoglobulinskih frakcij, povezanih z infekcijskimi zapleti, avtoimunskimi boleznimi (imunske citopenije, hemofagocitni sindrom, avtoimunsko-vnetne bolezni prebavil), malignimi procesi in z izključitvijo drugih imunskih pomanjkljivosti z okvarami v proizvodnji protiteles diagnosticira skupna variabilna imunska pomanjkljivost (CVID). Genetsko testiranje je diagnosticiralo XLP pri več bolnikih s CVID in družinsko anamnezo. Zato je treba analizo gena 5H2D1A opraviti pri vseh moških bolnikih s sliko CVID, zlasti če je v družini več kot en primer CVID pri moških.

Zdravljenje X-vezanega limfoproliferativnega sindroma

Ni enotnih pristopov k zdravljenju bolnikov z XLP. Če se okvara odkrije v predkliničnih fazah XLP, se lahko uporabijo različni profilaktični režimi. Najprej lahko bolezen domnevamo pri fantih z značilno družinsko anamnezo in sero- ali PCR-negativnimi za EBV. Kot profilaktično sredstvo se lahko uporabi aciklovir. Dokazano je, da njegova zgodnja uporaba zavira replikacijo virusa v orofarinksu. Za profilaktične namene nekateri avtorji priporočajo zdravljenje z IVIG. Vendar pa niti aciklovir niti intravenski imunoglobulin ne preprečita okužbe z EBV.

V primeru razvite klinične slike enega od fenotipov XLP je potrebno specifično zdravljenje. V primeru hipogamaglobulinemije je priporočljiva mesečna uporaba intravenskega imunoglobulina v vzdrževalnem odmerku, pa tudi antibakterijska terapija.

Za zdravljenje fulminantne infekcijske mononukleoze so uporabljali kombinacijo visokih odmerkov aciklovirja - 500 mg/m2 ⁱⁿ metilprednizolona (do 5-6 mg/kg/dan), visokoodmerno terapijo z IVIG z visokim titrom protiteles proti EBV in kombinacijo visokoodmerne terapije z IVIG z interferonom-alfa, vendar je bil pri uporabi obeh terapevtskih režimov dosežen le kratkotrajni pozitiven učinek.

V primeru razvoja hemofagocitnega sindroma je priporočljivo zdravljenje po protokolu HLH-94 - kombinacija visokih odmerkov deksametazona z etopozidom (VP-16) 15 mesecev ali po protokolu imunosupresije, ki ga je predlagal N. Jabado. Oba protokola omogočata spremljanje aktivacije limfocitov in makrofagov v okviru XLP in posledično izvedbo HSCT.

Za zdravljenje malignih obolenj, ki nastanejo v okviru XLP, se uporabljajo ustrezni standardni protokoli antineoplastične terapije.

Napoved

Glede na slabo prognozo bolezni je radikalna metoda zdravljenja XLP presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT) pred okužbo z EBV, vendar so izkušnje s presaditvijo zelo omejene.