Yondelis

Kemoterapevtsko monozdravilo naravnega izvora, ki preprečuje rast in razvoj številnih neoplazem. Aktivna sestavina je trabektedin (tristetrahidroizokinolinski alkaloid, pridobljen iz morskega hidrobionta ascidijana).

Dodatne sestavine: trsni sladkor, kalijev dihidrogen ortofosfat, 0,1N raztopina fosforne kisline, 0,1M raztopina kalijevega hidroksida.

Indikacije Yondelis

Ponovitev malignega obolenja jajčnikov po kemoterapiji s karboplatinom ali cisplatinom. Zdravilo Yondelis se uporablja v kombinaciji z zdravilom Doxil.

Liposarkom in leiomiosarkom mehkih tkiv v primeru intolerance na zdravila Ifos in antraciklin ali v primeru njihove neučinkovitosti.

[ 1 ], [ 2 ]

Obrazec za sprostitev

Liofiliziran prašek za pripravo raztopine za intravensko infuzijo, pakiran v steklene viale, ki vsebujejo 1 mg zdravilne učinkovine.

Farmakodinamika

Trabektedin zavira proces prenosa onkogenetske kode iz deoksiribonukleaze v ribonukleazo v celicah neoplazm, kar posledično moti krožni proces razvoja rakavih celic. To vodi do normalizacije modifikacije neoplastičnih celic in upočasnitve rasti neoplazm.

Študije in vitro in in vivo kažejo, da trabektedin zavira proliferacijo nekaterih človeških rakavih celic, vključno s sarkomom, melanomom, pljučnim karcinomom, rakom dojke in rakom jajčnikov.

Uporaba v kombinaciji z zdravilom Doxil znatno poveča učinkovitost zdravil.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Trajanje opaznega delovanja kontinuirnega infuzijskega odmerka trabektedina je primerljivo z dano količino zdravila (do 1,8 mg/m²). Farmakokinetični parametri ustrezajo večkompartmentnemu porazdelitvenemu modelu z razpolovno dobo 175 ur. Uporaba enkrat na tri tedne ne povzroči kopičenja v krvni plazmi.

Za zdravilo Yondelis je značilen znaten volumen porazdelitve (več kot 5000 l), kar ustreza velikemu območju porazdelitve v perifernih tkivih. Zdravilo se dobro veže na albumin; pri gostoti v krvni plazmi 10 in 100 ng/ml znaša nevezani delež 2,23 % oziroma 2,72 %.

Proces presnove je intenziven. Pri klinično pomembni plazemski gostoti se aktivna sestavina oksidira predvsem z izoencimom CYP3A4; vpletenosti drugih encimov družine P450 v njeno presnovo ni mogoče izključiti. Aktivne reakcije druge faze presnove trabektedina niso opazili.

Izločanje zdravila poteka predvsem skozi črevesje, desetkrat manj se izloči skozi ledvice, v nespremenjeni obliki - manj kot 1%. Stopnja čiščenja v polni krvi je približno 35 litrov na uro (1/2 pretoka krvi v jetrih) - zato jetra zajamejo zmerno količino zdravila. Stopnja čiščenja krvne plazme je od 28 do 49%. Ni odvisna od bolnikove teže, telesne površine, starosti in spola.

Rezultati kliničnih študij kažejo, da ledvična disfunkcija skoraj nima vpliva na izločanje tega zdravila in njegovih presnovnih produktov.

Prisotnost jetrne disfunkcije lahko zmanjša hitrost izločanja trabektedina z ustreznim povečanjem njegove gostote v krvni plazmi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Odmerjanje in dajanje

Priprava sestave

Prašku v viali dodajte 20 ml vode za injekcije in vsebino raztopite s stresanjem. Koncentracija nastale homogene mešanice je 50 g/ml, ne sme biti motna, brezbarvna ali rumenkasto rjave barve in ne sme vsebovati usedline. Nato je treba mešanico razredčiti.

Če se mešanica injicira v centralno veno (z uporabo venskega katetra), se dodatno razredči na naslednji način: brizgo napolnite z zahtevano količino dobljene mešanice in po prebodu gumijastega zamaška kapalke vanjo injicirajte mešanico. Za dodatno redčenje zdravila Yondelis uporabite fiziološko raztopino ali izotonično 5 % raztopino d-glukoze s prostornino najmanj 0,5 l (tega zdravila ni mogoče redčiti z drugimi raztopinami).

Če infuzije v centralno veno ni mogoče, se mešanica infundira v periferno veno. V tem primeru se za redčenje uporabi vsaj 1 liter fiziološke raztopine ali 5 % izotonične raztopine d-glukoze.

Če se izvaja kompleksna terapija z zdravilom Doxil, je treba pred opisanim postopkom intravenski sistem temeljito sprati s 5% izotonično raztopino d-glukoze, saj se ostanki zdravila Doxil ne smejo mešati s fiziološko raztopino.

Pred uporabo intravenske infuzije skrbno preglejte pripravljene mešanice, da se prepričate, da ni usedlin ali sprememb barve. Pripravljeno mešanico lahko shranjujete 30 ur pri temperaturi zraka 25 °C (vendar jo je bolje uporabiti takoj). Po več kot 30 urah jo je mogoče zavreči.

Yondelis je popolnoma združljiv s polimernimi materiali intravenskih infuzijskih sistemov, kot tudi s titanom venskih katetrov.

Odmerjanje zdravila Yondelis

Sarkom vezivnega tkiva – vsake tri tedne se 1,5 mg na 1 m² telesne površine injicira intravensko 24 ur.

Maligni tumor jajčnikov z recidivi - Yondelis se uporablja skupaj z zdravilom Doxil v presledku treh tednov. Zdravilo se infundira intravensko v odmerku 1,1 mg/m² tri ure po infuziji zdravila Doxil (30 mg/m² eno uro).

Vsi bolniki prejmejo pol ure pred vsako infuzijo zdravila Yondelis predhodno intravensko injekcijo glukokortikosteroida, da preprečijo odpoved jeter; lahko se dodajo antiemetiki. Odmerke predpiše lečeči zdravnik individualno.

Kemoterapija z zdravilom Yondelis se izvaja le ob ustreznih rezultatih testov:

• absolutno število nevtrofilcev (ANC) najmanj 1,5 × 10³ celic/μl;
• število trombocitov ne manj kot 100 × 10³ celic/μl;
• raven hemoglobina ne manjša od 90 g/l;
• vsebnost neposrednega bilirubina ni večja od 5,1 μmol/l;
• indikator aktivnosti fosfataze ne presega najvišje normalne vrednosti za 2,5-krat (če ta indikator odstopa bolj, lahko zdravnik predpiše dodatne teste);
• indeks aktivnosti aminotransferaze ne presega najvišje normalne vrednosti za 2,5-krat;
• raven albumina najmanj 25 g/l;

Kompleksno zdravljenje se izvaja, ko je očistek kreatinina v krvi vsaj 60 ml/min in raven aktivnosti kreatin fosfokinaze ne presega najvišje norme za 2,5-krat.

Ponavljajoče se infuzije tega zdravila je treba izvajati v skladu z zgoraj navedenimi pogoji. V nasprotnem primeru se kemoterapija odloži za največ tri tedne, dokler se rezultati testov ne stabilizirajo v zahtevanih mejah. Odmerki infuzij so enaki, pod pogojem, da ni neželenih učinkov zdravila Yondelis na druge telesne sisteme stopnje III-IV (po klasifikaciji ameriškega Nacionalnega inštituta za raka).

Če zastrupitev ne izgine več kot tri tedne, je treba preučiti možnost prekinitve jemanja zdravila.

Prilagoditev odmerka med kemoterapijo

Med prvima dvema tritedenskima cikloma zdravljenja je treba aktivnost fosfataze, kreatin fosfokinaze, aminotransferaz in gostoto bilirubina spremljati vsak teden, v naslednjih ciklih pa vsaj enkrat v intervalu med infuzijami.

Če se v katerem koli intervalu med infuzijami pojavi vsaj eden od naslednjih učinkov, se odmerek zdravila Yondelis naslednjič zmanjša na 1,2 mg/m² za monoterapijo in 0,9 mg/m² za kombinirano zdravljenje:

• agranulocitoza manjša od 0,5 × 10³ celic/µl, ki traja več kot pet dni ali je zapletena z vročino ali okužbo;
• zmanjšanje števila trombocitov na manj kot 25 × 10³ celic/μl;
• gostota bilirubina je višja od najvišje normalne vrednosti;
• raven aktivnosti fosfataze, ki presega najvišjo normo za več kot 2,5-krat (razlikujemo z odstopanji pri patoloških spremembah v skeletnem sistemu);
• raven aktivnosti aminotransferaze, ki presega najvišjo normalno vrednost za več kot 2,5-krat in se v treh tednih ni vrnila v normalno stanje;

Pri kompleksnem zdravljenju (odmerek zdravila Doxil se zmanjša na 25 mg/m²):

• raven aktivnosti aminotransferaze, ki je več kot 5-krat višja od najvišje normalne vrednosti in se v treh tednih ni vrnila v normalno stanje;
• kakršna koli neželena manifestacija stopnje III-IV (na primer nespečnost, anoreksija, mialgija).

V nadaljnjih ciklih zdravljenja z zdravilom ni priporočljivo povečevati odmerka, ki je bil predhodno zmanjšan zaradi zastrupitve. V primerih zastrupitve z zdravilom ob hkratnem ugodnem kliničnem učinku se odmerek dodatno zmanjša (monoterapija - do 1 mg/m², kompleksno zdravljenje - do 0,75 mg/m²).

V primerih, ko je potrebno nadaljnje zmanjšanje odmerka, je treba razmisliti o možnosti prekinitve zdravljenja.

Za odpravo toksičnega učinka na sestavo krvi so v nadaljnje cikle zdravila vključeni faktorji, ki spodbujajo kolonije.

Pri starejših bolnikih z neoplazmami različne lokalizacije in onkogeneze niso ugotovili pomembnih razlik v varnostnih ali učinkovitostnih indeksih. Pripadnost bolnikov različnim starostnim skupinam ne vpliva na farmakokinetične parametre in ne zahteva sprememb odmerka.

Zdravljenje bolnikov z okvaro jeter z zdravilom Yondelis ni bilo temeljito raziskano. Za to skupino bolnikov ni natančnih priporočil za začetno odmerjanje zdravila Yondelis, vendar je treba odmerek prilagoditi, da se odpravi tveganje za hepatotoksičnost.

Zdravilo Yondelis ni priporočljivo za bolnike z ledvično disfunkcijo in v otroštvu, saj njegov učinek na te kategorije bolnikov ni bil raziskan.

[ 12 ]

Uporaba Yondelis med nosečnostjo

Nosečnicam in doječim materam je uporaba tega zdravila prepovedana, saj lahko to zdravilo prispeva k razvoju prirojenih patologij.

Osebe v rodni dobi, ki se zdravijo z zdravilom Yondelis, morajo med zdravljenjem in po njem uporabljati kontracepcijo (bolnice – tri mesece, moški – pet mesecev).

Če pacientka zanosi, mora o tem nemudoma obvestiti svojega lečečega zdravnika.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na sestavine zdravila Yondelis, hud infekcijski proces.

Previdno pri bolnikih z okvaro jeter in/ali ledvic, zvišanimi ravnmi kreatin kinaze in okvaro kostnega mozga.

[ 11 ]

Stranski učinki Yondelis

Zelo verjetno: agranulocitoza, slabost, bruhanje, povečana aktivnost aspartat aminotransferaze in alanin aminotransferaze, anemija, šibkost, zmanjšano število trombocitov, popolna izguba apetita, driska.

Občasno je razvoj neželenih učinkov privedel do smrti bolnikov - pri monoterapiji z zdravilom Yondelis (1,9 % primerov) in pri kompleksni terapiji (0,9 %). Smrtni izid je običajno nastal zaradi kombinacije neželenih učinkov zdravila, vključno z močnim zmanjšanjem števila rdečih krvničk, belih krvničk in trombocitov, febrilno agranulocitozo (včasih s sepso), disfunkcijo jeter, ledvic ali večorganskih organov ter mišično nekrozo.

Sledi seznam neželenih učinkov, za katere velja, da se lahko pojavijo pri uporabi tega zdravila in se pojavijo v vsaj 1 % primerov.

Za primerjavo pogostosti neželenih učinkov:

• velika verjetnost (zelo pogosto) – ne manj kot 0,1 %,
• pogosto (ne redko) – ne manj kot 0,01 do 0,1 %,
• redko – ne manj kot 0,001 % do 0,01 %.

Nenormalni laboratorijski izvidi: velik odstotek primerov povečane aktivnosti kreatin fosfokinaze v serumu (III-IV stopnja - 4 %), povečana gostota kreatinina, zmanjšana gostota albumina; zelo pogosto - izguba teže; v približno četrtini primerov se raven kreatin fosfokinaze poveča v različni meri, manj kot 1 % jih - v kombinaciji z mišično nekrozo.

Nenormalnosti v delovanju hematopoetskih organov: velika verjetnost agranulocitoze, zmanjšano število trombocitov, eritrocitov, levkocitov, anemija; pogosto febrilna agranulocitoza.

Agranulocitoza je najpogosteje manifestacija hematološke zastrupitve; ta simptom stopnje III in IV so opazili pri 19 % oziroma 8 % ciklusov zdravljenja z zdravilom Yondelis. Agranulocitoza je bila reverzibilna in je praktično ni spremljala vročina in/ali endemija.

Zmanjšanje števila trombocitov so opazili pri 3 % oziroma manj kot 1 % ciklusov. Manifestacije krvavitve, ki so posledica tega, so opazili pri manj kot 1 % bolnikov, ki so se zdravili samo z zdravilom Yondelis.

Znižanje hemoglobina – pri zdravljenju samo z zdravilom Yondelis in v kombinaciji z njim pri 93 % oziroma 94 % bolnikov. Ta simptom stopnje III in IV so opazili pri 3 % oziroma 1 % ciklusov.

Nenormalnosti v delovanju prebavnih organov: velika verjetnost slabosti (III-IV stopnja - 6%), bruhanja (III-IV stopnja - 6,5%), zaprtja (III-IV stopnja - manj kot 1%); pogosto - driska (III-IV stopnja - manj kot 1%), stomatitis (III-IV stopnja - manj kot 1%), bolečine v trebuhu in epigastriju, prebavne motnje.

Nenormalnosti v delovanju hepatobiliarnega sistema: velika verjetnost povišanih ravni bilirubina (stopnja III – 1 %), povečana aktivnost alanin aminotransferaze (stopnja III – 38 %, stopnja IV – 3 %), aspartat aminotransferaze (stopnja III – 44 %, stopnja IV – 7 %), nepravilnosti alkalne fosfataze in gama-glutamiltransferaze.

Raven bilirubina se je v približno enem tednu povečala na najvišjo raven, še en teden je bil dovolj, da se je vrnila v normalno stanje. Delež neželenih posledic v obliki zlatenice, povečanja jeter in bolečin v njihovem predelu, kot tudi delež bolnikov, ki so umrli zaradi disfunkcije jeter, ni presegel 1 %.

Začasno povečanje intenzivnosti alanin aminotransferaze in aspartat aminotransferaze v III. stopnji je bilo zaznano pri 12 % oziroma 20 % ciklusov, v IV. stopnji pa pri 1 % oziroma 2 % ciklusov. Razpolovna doba doseganja najvišjega kazalnika je bila pet dni. V večini primerov se je aktivnost teh encimov zmanjšala na I. stopnjo ali na normalno vrednost v približno dveh tednih, v manj kot 2 % ciklusov pa je proces normalizacije nekoliko presegel tri tedne. Povečanje števila infuzij pri bolniku je prispevalo k težnji po normalizaciji aktivnosti encimov.

Odstopanja od norme delovanja živčnega sistema: velika verjetnost glavobola; pogosto - senzorična polinevropatija, paroreksija, omotica, parestezija, nespečnost.

Odstopanja od norme kardiovaskularnih funkcij: velika verjetnost hipotenzije in vročinskih oblivov.

Odstopanja od norme funkcij dihalnega sistema: velika verjetnost zasoplnosti (III-IV stopnja – 2%), kašelj.

Odstopanja od norme kožnih funkcij: velika verjetnost izpadanja las (pri monoterapiji – 3%).

Odstopanja od norme funkcij mišično-skeletnega sistema: pogoste bolečine v spodnjem delu hrbta, pa tudi bolečine v sklepih in mišicah.

Odstopanja od norme presnovnih funkcij: velika verjetnost izgube apetita (III-IV stopnja - manj kot 1%); pogosto dehidracija, zmanjšana vsebnost kalija v krvi.

Drugi neželeni učinki: velika verjetnost šibkosti (III-IV stopnja - 9%), povečana utrujenost (III-IV stopnja - 1%); pogosto - dodatek sekundarnih okužb, vročina, periferni edem, lokalne reakcije na dajanje trabektedina.

Glede na rezultate postregistracijskih študij je bilo nekaj primerov, ko je zdravilo vstopilo v tkiva z njihovo nekrozo in potrebo po kirurški odstranitvi teh tkivnih področij.

Pri bolnikih s hudimi spremljajočimi kliničnimi simptomi med infuzijami trabektedina so redko opazili akutno disfunkcijo jeter (vključno s smrtnimi primeri).

Dejavniki tveganja, ki so lahko prispevali k povečani toksičnosti trabektedina, opaženi v teh primerih, vključujejo:

• odmerki zdravila niso ustrezali priporočenim;
• možna reakcija s konkurenčnimi biomi izoencima CYP3A4 ali njegovimi zaviralci;
• Profilaktično zdravljenje (deksametazon) ni bilo uporabljeno.

Preveliko odmerjanje

O učinkih odmerkov zdravila Yondelis, večjih od priporočenih, je malo podatkov. Glavni pričakovani simptomi so prebavne in jetrne toksičnosti ter zaviranje kostnega mozga.

Ker specifičen protistrup za to zdravilo še ni bil ugotovljen, je treba v primerih prekoračitve priporočenega odmerka redno spremljati bolnikovo počutje in po potrebi zagotoviti simptomatsko oskrbo.

[ 13 ], [ 14 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Sočasna uporaba zdravil, ki inaktivirajo izoformo citokroma 450 CYP3A4 (glavni katalizator presnovnega procesa zdravila Yondelis), lahko upočasni izločanje zdravilne učinkovine in poveča njeno koncentracijo v krvi. Če je potrebna sočasna uporaba zdravila Yondelis z aprepitantom, flukonazolom, ritonavirjem, ketokonazolom in klaritromicinom itd., je treba redno spremljati toksičnost.

Farmakokinetične študije kažejo, da se kopičenje trabektedina poveča pri sočasni uporabi z deksametazonom (za 19 %).

Sočasna uporaba z rifampicinom, fenobarbitalom in zdravili, ki vsebujejo šentjanževko in inducirajo izoformo citokroma 450 CYP3A4, poveča hitrost očistka trabektedina.

Sočasna uporaba z zdravili, ki zavirajo protein za odpornost na več zdravil, kot je ciklosporin, vpliva na porazdelitev in/ali izločanje trabektedina (zato je treba takšne kombinacije uporabljati previdno).

Aktivna sestavina zdravila Yondelis v laboratorijskih pogojih ni pokazala aktivacijskih ali zaviralnih lastnosti v zvezi z glavnimi izooblikami citokroma P450.

Med študijami so bili farmakokinetični parametri krvne plazme pri sočasni uporabi zdravila Doxil (30 mg/m²) in zdravila Yondelis (1,1 mg/m²) podobni tistim pri monoterapiji z zdravilom Doxil.

Sočasna uporaba s fenitoinom ni indicirana, saj lahko povzroči povečano število epileptičnih napadov.

Sočasna uporaba z živimi atenuiranimi cepivi ni indicirana.

Med zdravljenjem ne smete piti alkohola, saj to poveča zastrupitev jeter.

[ 15 ], [ 16 ]

Pogoji shranjevanja

Hranite pri temperaturi 2–8 °C. Hranite izven dosega otrok.

Rok uporabnosti

Ne več kot 3 leta.