Zdravila, ki povečujejo energetski potencial celic

V poenostavljeni obliki lahko energijsko stanje celic (tkiva) označimo kot razmerje med efektivnimi masami ATP sistema - ATP / ADP. V bistvu odraža trenutno ravnovesje med porabo energije za ohranjanje rentabilnosti in celično delovanje in proizvodnjo ATP v substrat (glikolitičen) in oksidativne fosforilacije. Zadnja igra, seveda, odločilno vlogo in v celoti odvisna od ohranitev normalne funkcionalne strukture mitohondrijev (ionske prepustnosti zunanje in notranje membrane, njihovo polnjenje naročanje lokacijo in delovanjem dihal verige encimov in ADP fosforilacije, itd) kisika v količini, ki presega prag uporabo mitohondrije, oskrbe oksidacijskih substratov in številnih drugih vzrokov, ki jih biokemiki zelo podrobno obravnavajo. Motnje v mehanizmu proizvodnje energije v "šokirni celici" so dvoumne, kot tudi vzroki, ki jih povzročajo. Nedvomno je vodilno vlogo, ki jo je kompleksne narave hipoksije igral zaradi dihalne stiske, krvnega obtoka v pljučih, v krvi kisika, sistemskih motenj, regionalni promet in mikrocirkulacije, endotoksemije. Zato je kontrola hipoksije na različnih ravneh fazi obnovitve kisika preko infuzijskega zdravljenju različnih kardiovaskularnih in antitrombotičnih drog ostaja pomemben način za njegovo preprečevanje in zdravljenje. Drugi razlog za pomembnost motenj bioenergetskih pretežno sekundarnimi na hipoksijo - poškodovana membranskih struktur, zlasti mitohondrijev so bili zgoraj obravnavani.

Kršitev energetske homeostaze celice in poškodbe njegovih membranskih struktur postavlja nalogo farmakologom, da razvijejo sredstva, ki ščitijo celico v šoku in normalizirajo energetski metabolizem. "Reanimacija na celični ravni" v travmi in šoku je eden od načinov za rešitev problema preprečevanja nepopravljivih razmer. Z razvojem te smeri povezujemo uvajanje novih idej in upanje za zadovoljivo rešitev problema farmakološke zaščite organizma v travmi in šoku. Razvojni antihypoxants, zdravila, ki lahko zmanjšanje ali odpravo posledic pomanjkanja kisika lahko eno od teh obetavnih pristopov in igrajo ključno vlogo pri presnovnih "oživljanja celic" v šoku.

Izboljšana stanje celične energije se lahko doseže bodisi z znižanjem stroškov ATP izvesti določene aktivnosti (npr visoki odmerki barbituratov v cerebralne ishemije, beta-adrenolytics ali kalcijevih antagonistov v miokardno ishemijo) ali s čim boljšo uporabo omejenih kisikovih mitohondrije in celice kot celote in povečati proizvodnjo ATP med glikolizo in nazadnje z dopolnitvijo intracelularnega ATP sklada z visokoenergetskimi spojinami, ki so bile uvedene od zunaj. Zdravila, ki na ta ali ta način povečujejo energijski potencial celice, lahko razdelimo na štiri kategorije preprečevanja in zdravljenja šoka:

1. antihipoksanti guatimske skupine (združeni so s skupnostjo zaščitnih lastnosti, uveljavljenih ali postuliranih mehanizmov delovanja);
2. eksogene visokoenergetske spojine;
3. oksidacijski substrati, encimi in koencimi v dihalni verigi;
4. pripravki drugih farmakoloških skupin.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Podlage oksidacije, encimov in koencimov dihalne verige

Masivni sproščanje kateholaminov v šoku skupaj z zmanjšanjem glukoze toleranco organizma, ki je posledica ne samo glikogenolizo, ampak tudi, zlasti v začetni fazi šoka zmanjšano vsebnost inzulin zaradi stimulacije alfa receptorje pankreatičnih celic B. Zato je treba farmakološko uravnavanje presnove v celici v šoku in ishemije zagotavljajo izboljšano dostava glukoze v celico in njegovo vključitev v presnovi z energijo. Ker je primer tega terapevtskega pristopa smerno učinek na srčni mišici "repolyarizuyuschego raztopine" metabolizma (glukoza + insulinom + kalija), preklopna miokardni presnovo z oksidacijo maščobne kisline v glukozo energetsko ugodnejši. Ta kombinacija se uspešno uporablja za zdravljenje šoka z miokardnim infarktom in s kardiovaskularno pomanjkanjem druge etiologije. Uporaba "raztopine repolyarizuyuschego" miokardni infarkt srca stimulira privzem glukoze, NEFA zavira oksidacijo prispeva kalijevega priniknoveniyu v myocardiocytes, stimulira oksidativne fosforilacije in sintezo ATP. Podoben učinek v navzočnosti insulina, ne pa glukoze, je tudi gutaminin.

V anaerobnih pogojih je poleg glikolize tudi sinteza ATP mogoča, ko se reakcije reverzirajo v dikarboksilni del cikla trikarboksilne kisline s tvorbo sukcinata kot končnega proizvoda. Poleg tega se med redukcijo fumarata v sukcinat, poleg ATP, tvori oksidiran NAD, vendar pa ta reakcija omejujejo acidozo, kopičenje sukcinata in pomanjkanje heksoze. Poskusi uporabe fosforiliranih heksoz, kot je Coryi eter (glukoza-1-fosfat, fruktoza-1,6-difosfat) v kliniki, so bili praktično neuspešni.

Eden od razlogov za izginotje substrata v šoku je pojav neke vrste blokov na poti piruvata, ki vstopajo v cikel trikarboksilnih kislin. Zato je eden od načinov za povečanje energetskega potenciala celice lahko uporaba substratov cikla trikarboksilnih kislin in, prvič, sukcinat in fumarat. Uporaba sukcinata za različne oblike stradanja kisika teoretično utemeljuje MN Kondrashova in soavtorji. (1973). Pri stradanju kisika celica uporablja predvsem jantarno kislino, ker njena oksidacija ni povezana z NAD +. To je nedvomna prednost sukcinata na NAD-odvisnih substratih (npr. Alfa-ketoglutarat). Oksidacijska reakcija v sukcinatni celici na fumarat je kot "bočni vstop" v dihalno verigo in ni odvisna od konkurence z drugimi substrati za NAD +. Tvorba sukcinata je mogoča tudi v Robertsonovem ciklu, pri čemer so vmesni presnovki GABA, GHB in oranžni pol-aldehid. Stimulacija nastanka sukcinata je povezana tudi z antihipoksičnimi učinki natrijevega oksibutiratata. Vključitev antishock plazma-nadomestnih raztopin sukcinata in fumarata v formulacije omogoča znatno povečanje hemodinamskih učinkov in terapevtskega učinka s hemoragičnimi in opeklinskimi šoki.

Motnje v šoku transporta elektronov vzdolž dihalne verige močno narekujejo potrebo po uporabi zdravil, ki selektivno vplivajo na oksidacijsko-redukcijske procese v celici. Menimo, da uporaba antigipoksantov elektronaktseptornymi lastnosti z naravno tipa nosilec elektronov citokroma C ali sintetičnih nosilcev, omogoči, do neke mere nadomestiti pomanjkanje končnega elektronov - delno obnoviti kisik in oksidativne fosforilacije. V ta določen namen opravljati: "umik" elektronov iz intermediatov s dihalne verige in oksidacijo piridinske nukleotidov v citosolu; Opozorilo kopičenja visokih koncentracij laktat in inhibicijo glikolize, ustvarjanje pogojev za dodatno poleg glikolize, substratne fosforilacije reakcije oskrbo ATP.

Priprave, ki lahko tvorijo umetne redoksne sisteme, morajo izpolnjevati naslednje zahteve:

1. imajo optimalen redoks potencial;
2. imajo konformacijsko dostopnost za interakcijo z dihalnimi encimi;
3. imajo sposobnost prenosa ene in dvojne elektronov.

Take lastnosti so prisotne v nekaterih ortobenzokinonih in 1,4-naftokinonih.

Tako je predstavnik orto-benzokinonov anilmil-orto-benzokinon sposoben komunicirati z mitohondrijsko fuzijo piridinskih nukleotidov in eksogenega NAD in NADH. Ugotovljeno je bilo, da ima ta droga sposobnost prenosa elektronov iz koencima Q ali metadion reduktaze ne le na citokrom C, ampak tudi neposredno na kisik. Sposobnost benzokinonov, da izvajajo ekstra-mitohondrijsko oksidacijo NADH, nastale med glikolipom, preprečuje kopičenje visokih koncentracij laktata in zaviranje glikolize. Pozitivne značilnosti umetnih nosilcev elektronov so njihova sposobnost zaviranja proizvodnje laktata, ki so bolj izrazite kot tiste iz skupine guatim in povečanje pH celic. Poleg tega so derivati ortobenzokinonov sposobni opravljati funkcionalne povezave med kompleksi dihalnih verig, vključno s točkami konjugacije, medtem ko izvajajo "shuttle funkcije", podobno kot ubiquinone.

Ubikinon ali koencim Q je topen v maščobi kinon, strukturalno notranje membrane mitohondrijev, opravlja funkcijo zbiralno v celici, zbiranje ekvivalentov vrniti ne le iz NADH dehidrogenazo, ampak tudi na več drugih flavinzavisimyh dehidrogenaze. Uporaba endogene ubikinona v preizkusu med akutnim miokardno ishemijo zmanjšati velikost infarkta miokarda cone znižanje krvnega laktata in kreatin kinaze v serumu in lakgatdegidrogenazy. Ubikinon "omililo" v tanjšanja coni ishemične CK miokard parka in LDH in fosfokreltina vsebine v srčni mišici. Pozitiven učinek ubiquinona je bil opažen pri primerih jetrne ishemije.

Antihipoksanti iz skupine guatim

Mehanizem antihipoksičnega delovanja preparatov te skupine je polivalenten in na molekularnem nivoju dejansko ni pojasnjen. V velikem številu eksperimentalnih in manjših kliničnih študij so dokazi o precej visoki učinkovitosti zdravil fenomenološki. V tej skupini so boljši kot drugi raziskali in zaščitni ukrepi gutimine amtizol v šoku, miokardno ishemijo in možgan, ledvic, jeter, hipoksije zarodka. Gutimin in njegovi analogi zmanjšujejo povpraševanje po tkivih v kisiku in to zmanjšanje je lahko reverzibilno in je doseženo kot posledica gospodarne uporabe kisika in ne zmanjšanja funkcionalne aktivnosti organov.

Ko je šok znano, da se kopičijo glikolize izdelke (predvsem laktata) v kombinaciji s primanjkljajem oksidacijskih substratov in povečanje intenzivnosti piridinu zmanjšanja omeji glikolize zaviralno aktivnost laktat dehidrogenazo. V teh pogojih lahko glikolizo pretvorimo v alakto pot z mobiliziranjem glukoneogeneze ali s preklopom krebsovega cikla na oksidacijski piruvat namesto maščobnih kislin. Uporaba guatimina in njegovih analogov nam omogoča, da v bistvu uresničimo prvi farmakološki pristop. Priprave te skupine povečujejo prenos glukoze v celice v hipoksičnih pogojih, aktivirajo glikolizo v možganih, srcu, jetrih in tankem črevesu. Istočasno zmanjšujejo kopičenje laktata v organih in globino metabolne acidoze. V pogojih zadostne ponudbe jeter in ledvic s kisikom zdravila zdravila Guimeim spodbujajo glukoneogenezo, zavirajo lipolizo, ki jo povzročajo kateholamini in ACTH.

Gutimine in njegovih analogov stabilizirane biološke membrane čemer ohranjajo svojo električnega potenciala in osmotsko odpornost, zmanjša dobitek celic nekaterih encimov (LDH, CPK, transferaze, fosfataze, katepsina). Eden od najpomembnejših manifestacij zaščitnega učinka antihipoksantov v guamininski skupini na membranske strukture je ohranjanje strukturne celovitosti in funkcionalne aktivnosti mitohondrij pri stradanju kisika. Gutimine zavira motnje prenosa kalcijevih mitohondrijskih membran in s tem spodbuja vzdrževanje konjugacije in fosforilacije.

[7], [8], [9]

Eksogene visokoenergetske spojine

Številni poskusi so bili uporabljeni za parenteralno dajanje ATP, da bi regulirali metabolične procese v celici med šokom in ishemijo. Izračun težkega energijskega prispevka eksogenega ATP k energiji celice je nizek, saj se, ko se zdravilo vbrizga v žilno posteljo, hitro hidrolizira. Vključitev ATP v liposome je omogočila podaljšanje učinka zdravila in povečanje njegove antihipoksične aktivnosti.

Veliko število študij, namenjenih uporabi ATP M5S12 kompleks z različnimi oblikami akutnih celic "energetski krisiza": v hemoragični šok in hudih opeklin, sepsa, peritonitis, endotoksičnega šoka in ishemične poškodbe jeter. Prepričljivo dokazano, da kadar šok in ishemije različnih organov (srce, jetra, ledvice) od ATP-M ^ C ^ normalizira energijske homeostaze in delovanje celic, korrigiruya kršitve presnovo s spodbujanjem postopki sinteze endogenega ATP, temveč informacij o klinični uporabi ni. Mehanizem delovanja ATP-M5C12 na ravni celice ni popolnoma jasen. Znano je, da so Mg2 +, ATP in ADP v citoplazmi, za katerega je značilna visoka vsebnost ionov prisotni predvsem v obliki kompleksov s magnezija - M5-ATF2 MgADF ~ in ~. V mnogih encimskih reakcij, v katerih se ATP vpletene kot donator skupine fosfata aktivna oblika ATP ravno njegov kompleks z magnezijevim - M5ATF2 ~. Zato je mogoče domnevati, da lahko eksogeni kompleks ATP-M5C12 doseže celico.

Še en predstavnik visokih energetskih fosfatov - phosphocreatine (Neoton) - je bil uspešno uporabljajo v terapevtske namene na miokardno ishemijo. Zaščitni učinek phosphocreatine z miokardno ishemijo srčne mišice zaradi kopičenja, obstojnosti adeninnukleotidnogo bazen in stabilizacijo celičnih membran. Domneva se, da je manj izrazita poškoduje sarcolemma v kardiomiocitih in manj izrazit hidrolizo adenina nukleotidov v ishemične srčne mišice po dajanju phosphocreatine veže očitno z inhibicijsko aktivnostjo in 5-nukleotidaze fosfataze. Podobne učinke z miokardno ishemijo povzroča fosfokreatin.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Priprave drugih farmakoloških skupin

V to skupino zdravil so natrijev oushibutir in piracetam.

Natrijev hidroksibutirat (gama-hidroksimaslena kislina, GHB) ima izrazito antihipoksičnimi aktivnost in povečuje odpornost organizma, vključno z možgani, srce in mrežnici hipoksiji, in določa anti-šok učinek pri hude poškodbe in izgubo krvi. Spekter njegovih učinkov na metabolizem celice je zelo obsežen.

GHB regulatorni učinek na metabolizem celic izvedemo s kontrolirano aktivacijo mitohondrijske dihanja in povečanje stopnje fosforilacijsko. Ko je ta formulacija sposobna aktivirati citokrom oksidazo, za zaščito extramitochondrial Foundation ATP hidrolizo s ATPaze, da inhibira kopičenje laktata v tkivih. Mehanizem antihipoksičnega učinka GHB ni omejen na stimulacijo oksidativnega metabolizma. GHB, njegov produkt zmanjšanje - sukcinat-semialdehid - preprečevanje razvoja značilnih motenj presnove hipoksija dušika, preprečevanje akumulacije v možganskih tkivih srca in amonijaka, alanina, ter naraščajočih koncentracij glutamata.

Piraketam (nootropil) je ciklična oblika GABA, vendar njegove farmakološke lastnosti niso povezane z učinki na receptorje GABA. Zdravilo stimulira redoksne procese v možganih in poveča odpornost na hipoksijo. Izkušnje pri uporabi zdravila v eksperimentu in v kliniki z možgansko ishemijo kažejo, da je najboljši učinek opazen pri njegovi zgodnji uporabi v kombinaciji z zaviralci proteaz (trasilol ali gadox).