Zdravila, ki ščitijo biološke membrane pred poškodbami

Patogenetski dejavniki, ki povzročajo poškodbe celic med šokom in ishemijo, so številni. Celice različnih organov in tkiv so na te dejavnike neenako občutljive, v istem tkivu (organu) pa je poškodba najpogosteje žariščna, kar odraža prostorsko porazdelitev lokalnih motenj mikrocirkulacije in učinke citoagresivnih snovi, presnovne motnje in sintezo ATP, odstranjevanje "žlindr" in premike pH ter druge spremembe, ki jih je težko pojasniti. Kot posledica kompleksa strukturnih in funkcionalnih motenj (sprva reverzibilnih) nastane stanje, ki se imenuje "šok celica".

Med številnimi medsebojno povezanimi dejavniki patogeneze "šokovne celice" se zdi metodološko koristno, da do neke mere umetno izpostavimo tiste, ki so dovzetni za pozitivno farmakološko delovanje in omogočajo oblikovanje številnih dodatnih pristopov k farmakoterapiji šoka. Ti pristopi so bili eksperimentalno precej temeljito preučeni, vendar so bili v klinični praksi le delno uporabljeni. Potrebo po dodatnih pristopih pojasnjuje dejstvo, da imajo odločilno vlogo pri preprečevanju prehoda celice v "šokovno stanje" ukrepi in sredstva za odpravljanje motenj sistemskega in regionalnega pretoka krvi, dihanja in prenosa kisika v krvi, hemokoagulacije, kislinsko-baznega ravnovesja in drugih terapevtskih posegov na sistemski ravni. Ob upoštevanju tega je mogoče opredeliti naslednje znane in obetavne smeri, predvsem na celični ravni, farmakološkega preprečevanja in zdravljenja motenj v šoku:

Razvoj in študij zdravil, ki ščitijo biološke membrane pred poškodbami:

1. antioksidanti (naravni in sintetični);
2. zaviralci proteolitičnih encimov;
3. glukokortikoidi in zdravila drugih farmakoloških skupin.

Razvoj in študij zdravil, ki povečujejo energijski potencial celic:

1. antihipoksanti (antihipoksična zdravila);
2. oksidacijski substrati in visokoenergijske spojine.

Celične membrane različnih struktur in funkcionalnega pomena (plazemske, endoplazemske, mitohondrijske, mikrosomske, lizosomske skupaj z beljakovinami, ki so vgrajene ali trdno adsorbirane nanje) predstavljajo več kot 80 % suhe mase celice. Ustvarjajo strukturno osnovo za urejeno razporeditev in optimalno delovanje encimov elektronskega transporta v dihalni verigi in oksidativne fosforilacije, adaptivne in reparativne sinteze beljakovin različnih namenov ter nukleotidov, encimov (različnih ATPaz), ki izvajajo energetsko odvisen transport elektrolitov (ionov Na, Ca, K, Cl, vode in hidroksilnih, fosfatnih in drugih ionov) ter številnih metabolitov. Specifična funkcionalna aktivnost različnih vrst celic je tesno povezana s celičnimi membranami.

Seveda motnje v integriteti in funkcionalni sposobnosti membran med šokom in hipoksijo različnih vrst vodijo do hudih motenj v aktivnosti in sposobnosti preživetja celic, zlasti:

• nadaljnje poslabšanje energijskega stanja celice zaradi ločitve dihanja in fosforilacije ter zmanjšanje proizvodnje ATP na enoto porabljenega O2;
• razvoj elektrolitskega neravnovesja zaradi motenega delovanja membranskih ATPaz (različnih ionskih črpalk) in gibanja ionov skozi membrano, ki izgublja polprepustnost v skladu z ionskim gradientom (preobremenitev citoplazme z ioni Na, Ca, izčrpavanje ionov K in drugi bolj subtilni premiki v sestavi mikroelementov);
• motnje delovanja biosintetskega aparata in zmanjšanje reparativne sposobnosti celice v obdobju po šoku;
• Znano je, da povečanje prepustnosti lizosomskih membran s sproščanjem proteolitičnih in drugih hidrolitičnih encimov, ki jih vsebujejo organeli, v citoplazmo povezuje procese avtolize v reverzibilno poškodovanih celicah in prehod poškodb v ireverzibilne.

Ta daleč od popolnega seznama kršitev precej nazorno ponazarja pomen problema farmakološke zaščite bioloških membran pri šoku. Vendar pa se je ciljno usmerjen razvoj problema začel relativno pred kratkim in praktične uspehe lahko ocenimo kot zelo skromne.

Dejavniki patogeneze poškodbe membrane pri ishemiji in šoku, na katere nastanek in delovanje lahko potencialno ciljajo farmakološka sredstva, so različni. Zato lahko zdravila z zaščitnim učinkom pogojno razdelimo v več skupin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioksidanti

Lipidna peroksidacija (LPO) različnih membran je v zadnjem času dobila velik pomen v mehanizmu nepovratnih poškodb celic na območjih zmanjšane prekrvavitve, ki mejijo na nekrozo, in med reperfuzijo tkiva. LPO se izvaja neencimsko, predvsem z železovimi kompleksi s sodelovanjem kisika in kemično agresivnih prostih radikalov, ki lahko nastanejo med moteno presnovo. Nepoškodovana tkiva imajo dokaj močan antioksidativni sistem, ki vključuje številne encime (superoksid dismutaza, katalaza, peroksidaza) in redoks sisteme z visoko obnovitveno aktivnostjo, ki prestrezajo proste radikale (glutation, tokoferol itd.). Selen deluje kot kofaktor v precej kompleksnem sistemu endogene antioksidativne zaščite. Med kompleksom faktorjev LPO in antioksidativnim sistemom telesa obstaja dinamično ravnovesje.

Sintetične snovi (dibunol, derivati 3-oksipiridina, natrijev selinit itd.) in naravni antioksidanti (tokoferol, rastlinski katehini skupine vitamina P, reducirani glutation itd.) lahko delujejo kot eksogeni farmakološki antioksidanti. Zdravila druge skupine so manj strupena, imajo sposobnost vključitve v endogeni sistem antioksidativnih reakcij in očitno ne zmanjšujejo aktivnosti antioksidativnih encimov niti pri relativno dolgotrajni uporabi. Sintetični antioksidanti niso le bolj strupeni, ampak tudi postopoma zavirajo aktivnost tkivnih antioksidativnih encimov, kar omejuje možnost fiziološke zaščite. Zato jih je mogoče uporabljati le za kratek čas na vrhuncu aktivacije LPO.

Obstaja veliko publikacij, ki eksperimentalno potrjujejo smotrnost supresije LPO pri modeliranju akutne miokardne ishemije s poznejšo reperfuzijo, pri septičnem, endotoksinskem, hemoragičnem in travmatskem šoku. Ker je uporaba naravnih antioksidantov (razen reduciranega glutationa) v akutnih situacijah tehnično nemogoča zaradi njihove netopnosti v vodi, so v poskusih različnih avtorjev običajno uporabljali sintetična zdravila, ki so imela tudi večji antioksidativni potencial. Rezultate teh precej številnih poskusov lahko ocenimo pozitivno: opazili so zmanjšanje velikosti žarišča nekroze pri miokardni ishemiji zaradi ohranjanja mejnih con, zmanjšanje pogostosti hudih motenj ritma, pri šoku pa podaljšanje življenjske dobe poskusnih živali in povečanje preživetja v določenih obdobjih. Zato je treba to smer farmakološke zaščite bioloških membran pred poškodbami pri šoku in miokardnem infarktu (kot vzroku za morebitni kardiogeni šok) prepoznati kot obetavno. Kljub dobri teoretični utemeljitvi potrebe po uporabi antioksidantov kot lovilcev hidroksilnih radikalov so izkušnje z njihovo klinično uporabo premajhne in rezultati so v veliki meri protislovni.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Zaviralci proteolitičnih encimov

Namen uporabe zdravil te skupine (trasilol, kontrikal, halidor itd.) je zaviranje sekundarnega škodljivega avtolitskega delovanja lizosomskih proteolitičnih encimov, ki se sproščajo zaradi povečane prepustnosti lizosomskih membran za krvne celice in tkivne elemente zaradi hipoksije, acidoze, ko je njihova integriteta ogrožena, in pod vplivom številnih lokalno nastalih biološko aktivnih snovi (avtakoidov). Sproščeni proteolitični encimi nato začnejo uničevati beljakovinske komplekse membran in prispevajo tudi k prehodu "šok celic" v stanje nepopravljive poškodbe.

Pozitiven učinek zaviralcev proteolitičnih encimov na potek šoka različnega izvora in miokardnega infarkta so številni avtorji dokazali v različnih poskusih. To je zagotovilo podlago za praktično uporabo zaviralcev proteolize pri šoku in miokardnem infarktu z zadovoljivimi rezultati. Brez rešitve problema kot celote so seveda ta sredstva koristni dodatni dejavniki pri zdravljenju šoka.

Glukokortikoidi in zdravila drugih farmakoloških skupin

Glukokortikoidi imajo večplasten učinek na telo, njihova učinkovitost pri septičnem in anafilaktičnem šoku pa danes ni dvomljiva. Kar zadeva uporabo makrodoz glukokortikoidov (metilprednizolon, deksametazon itd.) pri miokardnem infarktu in možganski ishemiji, so prve pretirano optimistične ocene zdravnikov nadomestili zadržani odnosi in celo zanikanje uporabnosti zdravil. Iz večplastnega učinka glukokortikoidov na telo je v tem razdelku priporočljivo izpostaviti njihov zaščitni učinek na biološke membrane. Ta učinek je v veliki meri (ali nedvoumno) posledica sposobnosti glukokortikoidov, da prek genetskega aparata celic aktivirajo sintezo specifičnih beljakovin - lipokortinov, ki zavirajo delovanje lizosomskih fosfolipaz. Drugi domnevni mehanizmi membransko-stabilizirajočega učinka glukokortikoidov še nimajo dovolj resne utemeljitve.

Fosfolipaze (A in B) lizosomov napadajo glavne komponente bioloških membran (plazemskih in organelnih membran) - fosfolipide, kar povzroča njihovo uničenje, strukturno in funkcionalno razgradnjo različnih membran. Inhibicija fosfolipaze A upočasni tudi sproščanje arahidonske kisline iz membran in njeno vključevanje v presnovno kaskado z nastankom levkotrienov, prostaglandinov in njihovih sekundarnih produktov (tromboksani, prostaciklin). Tako se hkrati zavira delovanje teh kemičnih mediatorjev v alergijskih, vnetnih in trombotičnih procesih.

Vendar je treba poudariti, da je v pogojih pomanjkanja energije lahko zelo energetsko intenzivna sinteza lipokortinov otežena in da se mehanizem posredovane inhibicije fosfolipaz lahko izkaže za nezanesljivega. To je raziskovalce prisililo k iskanju preprostih sintetičnih snovi, ki bi lahko selektivno zavirale hidrolitične učinke fosfolipaz. Prvi uspehi v tej smeri nam omogočajo, da optimistično ocenimo možnosti takšnega pristopa k zaščiti "šok celic" pred avtolitično poškodbo membranskih struktur.

Drug dejavnik, ki poškoduje membrane pri šoku in miokardnem infarktu, so neesterificirane maščobne kisline (NEFA) z dolgo (C12-C22) ogljikovo verigo, ki imajo detergentni učinek na biološke membrane. Med stresom, ki spremlja to patologijo, obstajajo precej ugodni pogoji - sproščanje kateholaminov in ACTH. Ti stresni hormoni (kateholamini - preko beta-AR) aktivirajo adenilat ciklazo v adipocitih s pretvorbo lipaz v aktivno obliko, razgradnjo maščobnih rezerv in sproščanjem znatnih količin NEFA v kri. Slednje ne le škodljivo vplivajo na membrane, ampak tudi kompetitivno zavirajo izkoriščanje glukoze s strani celic. Najbolj izrazit zaviralni učinek na sproščanje NEFA imajo stresno zaščitna sredstva in beta-adrenolitiki (anaprilin ali propranolol itd.). Uporaba beta-adrenolitikov je omejena na začetno fazo miokardnega infarkta, razen če zanje obstajajo kontraindikacije. V tem primeru je njihov prispevek lahko pomemben, vendar so stresno zaščitna sredstva splošnejšega pomena.

Drug način za zmanjšanje presežka NEFA je povečanje njihove izrabe s strani celic v splošni končni oksidacijski poti v mitohondrijih. Ena od stopenj, ki omejujejo izrabo NEFA, je njihov transport skozi notranjo mitohondrijsko membrano. Postopek poteka s pomočjo transferaze in nizkomolekularnega nosilca - karnitina. Sinteza karnitina je precej preprosta, njegova uporaba v poskusih in klinični praksi pri miokardni ishemiji in šoku pa omogoča zmanjšanje ravni NEFA v krvi zaradi njihove intenzivnejše izrabe v tkivih in pomaga zmanjšati velikost nekrotičnega žarišča v srcu, kar je ugodnejši potek šoka.

Skupina zdravilnih snovi z antihipoksičnimi lastnostmi, ki na tak ali drugačen način povečajo energijski potencial celic, ima tudi učinek stabilizacije membrane. Ker je za ohranjanje polprepustnosti bioloških membran in delovanje različnih transportnih ATPaz (ionskih črpalk) potreben stalen dotok energije ATP, je ohranjanje funkcionalne strukture membran, njihov površinski naboj, sposobnost membranskih receptorjev, da se odzivajo na mediatorje in hormone, ter mitohondrijev, da izvajajo oksidativno fosforilacijo, neposredno povezano z energijskim potencialom celice. Posledično specifični antihipoksični učinek zdravil v tej skupini, pa tudi eksogenih visokoenergijskih spojin, že v svojem bistvu prispeva k stabilizaciji membran v pogojih hipoksije, ki spremlja katero koli vrsto šoka. Poleg tega imajo nekatera antihipoksična zdravila (gutimin, amtizol, etamerzol itd.) tudi antihipoksično aktivnost, ki znatno presega tokoferol, nekakšen standard antioksidantov. Za razliko od antihipoksičnih sredstev (antihipoksantov), za katere antioksidativne lastnosti niso nujne in so koristen dodatek k njihovi glavni aktivnosti, so tipični antioksidanti (dibunol, oksimetacin, tokoferol itd.) popolnoma brez antihipoksičnega učinka.