Zdravila, ki biološke membrane ščitijo pred poškodbami

Patogenetski dejavniki, ki povzročajo poškodbe celic pri šoku in ishemiji, so številni. Celice različnih organov in tkiv niso enako občutljivi na te dejavnike, in v istem tkivu (organov), poškodbe so pogosto osrednja v naravi, kar kaže na prostorsko razporeditev lokalnih motenj mikrocirkulacije in vpliv tsitoagressivnyh izmenjava snovi in ATP motnje sinteze Retrakcijska "žlindra" in pH premiki, druge težke spremembe v računu. Kot posledica kompleksnih strukturnih in funkcionalnih motenj (zgodnje - reverzibilna) stanje tvorjen, ki se imenuje »šok celice".

Med številnimi med seboj povezanih dejavnikov patogenezo "Shock celice" so metodološko koristno razporediti v določeni meri umetne tiste, ki jih je možno pozitivnim farmakološke učinke in nam omogočajo, da oblikujejo številne usklajene pristope k farmakoterapije šok. Ti pristopi so bili obširno raziskani eksperimentalno, vendar le delno realizirani v klinični praksi. Potreba po dodatnih pristopih, ker je bila ključnega pomena pri preprečevanju prehodnih celic v "šok" pripada ukrepe in sredstva, motnje korektivne sistema in regionalno prekrvavitev, dihanje in krvni kisika, strjevanja krvi, stanja kislina-baza in druge ravni sistema terapevtskih posegov. Glede na te razmere so po znanih in prihodnje usmeritve predvsem celični ravni farmakološkega preprečevanju in zdravljenju motenj v šoku:

Razvoj in študij zdravil, ki biološke membrane ščitijo pred poškodbami:

1. antioksidanti (naravni in sintetični);
2. zaviralci proteolitskih encimov;
3. glukokortikoidi in pripravki drugih farmakoloških skupin.

Razvoj in proučevanje zdravil, ki povečujejo energetski potencial celic :

1. antihipoksična zdravila (antihipoksična zdravila);
2. oksidacijski substrati in makroergične spojine.

Različne strukture in funkcionalen pomen celične membrane (plazma, citoplazemskega mitohondrijsko, mikrosomalnega, lizosomski scela z ali trdno adsorbirane na njih beljakovin) predstavlja več kot 80% mase suhe celice. Ustvarjajo strukturno podlago za pravilno razporeditev in optimalnega delovanja encimov v transport elektronov respiratome verige in oksidativne fosforilacije, prilagodljiva in reparativnega sintezo različnih funkcij proteinov, in nukleotidi, encimov (drugačne ATP-ASE) opravljajo hlapnih transport elektrolitov (Na ionov, Ca, K , Cl, vodne in hidroksilne, fosfatne in druge ione) in številne presnovke. Specifična funkcionalna aktivnost različnih vrst celic je tesno povezana s celičnimi membranami.

Seveda kršitve celovitosti in funkcionalne zmožnosti membrane pri šoku in hipoksiji drugačne narave vodijo do hudih motenj aktivnosti in vitalnosti celic, zlasti:

• nadaljnje poslabšanje energetskega stanja celic zaradi ločevanja dihanja in fosforilacije ter zmanjšanja proizvodnje ATP na porabljeno enoto 02;
• Razvoj elektrolitsko neravnovesje zaradi disfunkcije membrane ATP-ASE (različne ionske črpalke) in premika ionov se izgubi skozi polprepustno membrano v skladu z ionsko gradientom (preobremenitev citoplazmi ione natrija, Ca, K ionov izčrpavanja in druge bolj subtilne spremembe v mikroelementov sestavka);
• motnje delovanja biosintetičnega aparata in zmanjšanje zmogljivosti popravila celice v obdobju po šoku;
• povečana prepustnost lizosomalnih membran z dostopom do citoplazmo, organeli zaprti v proteolitičnih in drugih hidrolizne encimov je znano, da se reverzibilno veže na avtolize procese poškodovanih celic in prehod v nepopravljivo škodo.

To, daleč od popolnega seznama kršitev, dovolj jasno kaže na pomembnost problema farmakološke zaščite bioloških membran v šoku. Vendar se je nameren razvoj problema začel razmeroma nedavno in praktični uspeh je bil do zdaj mogoče oceniti kot zelo skromen.

Različni so dejavniki patogeneze poškodb membrane pri ishemiji in šoku, pri katerih sta lahko farmakološki dejavniki potencialno ciljno usmerjena in delovanje. Skladno s tem so lahko zdravili, ki imajo zaščitni učinek, pogojno razdeljeni na več skupin.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioksidanti

Peroksidacijo lipidov (LPO) različnih membran v zadnjem času velik pomen v mehanizmu škode ireverzibilne celic z nekrozo v mejnih območjih zmanjšanega pretoka krvi in tkiva med reperfuzije. LPO izvedemo neencimsko, predvsem železa komplekse, ki vključujejo kisik in kemično agresivnih proste radikale, ki lahko nastanejo med presnovno oslabitve. Na nepoškodovani tkiva obstaja dovolj močan antioksidant sistem, ki obsega več encimov (superoksid dismutaza, katalaza, peroksidaze) in redokssistem visoko zmanjšuje aktivnost prestrezanje prostih radikalov (glutation, tokoferol, itd). Kofaktor v precej zapletenem sistemu endogene antioksidativne zaščite je selen. Med kompleksom faktorjev LPO in telesnim antioksidativnim sistemom obstaja dinamično ravnovesje.

Eksogeni farmakološki antioksidanti lahko delujejo sintetične snovi (BHT, derivati 3-hidroksipiridina, natrijev Selin et al.) In naravni antioksidanti (tokoferolov, zelenjavni katehini skupina vitamin F, reduciran glutation itd). Zdravila iz druge skupine imajo nižjo toksičnost, sposobnost, da se vključi v endogenih antioksidativnih sistemskih reakcij in, očitno, tudi če relativno dolgotrajna uporaba ne zmanjša aktivnost antioksidantnih encimov. Sintetični antioksidanti niso samo bolj toksičen, ampak tudi postopno inhibira aktivnost tkiva antioksidantnih encimov, kar omejuje sposobnost fiziološke zaščite. Zato se lahko na višini aktivacije LPO uporabljajo le kratek tečaj.

Obstaja veliko publikacij, eksperimentalno potrjujejo ustreznost zatiranje peroksidacijo lipidov v modeliranju akutno ishemijo srčne mišice, ki ji sledi reperfuzija, v septične, endotoksičnega, hemoragične in travmatski šok. Ker uporaba naravnih antioksidantov (poleg reduciran glutation) v akutnih primerih je tehnično nemogoče zaradi njihove netopnosti v vodi, v poskusih različnih avtorjev navadno uporabljajo sintetične droge, ki imajo tudi višjo antioksidativnega potenciala. Rezultati teh dokaj številnih eksperimentov se lahko ocenjujejo pozitivno: opaziti zmanjšanje velikosti nekroze območja v ishemije miokarda zaradi ohranjanja obmejnih območij, zmanjšanje pogostosti hudih aritmij, in v šoku - podaljšanje življenjske dobe pri laboratorijskih živalih, in povečanje za določen čas preživetja. Zato je treba to smer farmakološki zaščita bioloških membran poškodb zaradi šoka in miokardnega infarkta (obe možni vzroki kardiogeni šok) prepoznati obetavna. Kljub dobri teoretični razlogi za uporabo antioksidantov kot hidroksilni radikal pasti, izkušnje njihove klinično uporabo premajhna in rezultati so večinoma protislovni.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inhibitorji proteolitskih encimov

Pomen uporabe drog v tej skupini (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Obstoji v inhibiranju sekundarnega škodljivo avtolitičnega delovanje lizosomalnih proteolitičnih encimov, ki se sproščajo zaradi povečane prepustnosti membrane lizosomov krvnih celic in tkiv elementov zaradi hipoksije, acidoze, v nasprotju z njihovo celovitost in pod vplivom številnih lokalno oblikovanih biološko aktivnih snovi (avtokoidov). Izhodi proteolitičnih encimov, v zameno, začeli uničiti beljakovin in membrano komplekse tudi olajša prevajanje "šok celice" v stanju nepopravljivo škodo.

Pozitiven učinek zaviralcev proteolitičnih encimov na potek šoka različnih genez, miokardnega infarkta so pokazali mnogi avtorji v različnih eksperimentih. To je zagotovilo podlago za praktično uporabo zaviralcev proteolize pri šoku in miokardnem infarktu z zadovoljivimi rezultati. Seveda ne rešujemo problema kot celote, ta sredstva so koristni dodatni dejavniki šok terapije.

Glukokortikoidi in pripravki drugih farmakoloških skupin

Glukokortikoidi izvajajo vsestranski učinke na telo, ter njihova učinkovitost pri septičnih in anafilaktičnega šoka ne povzroča dvoma danes. Kar zadeva zahtevek šok makrodoz glukokortikoidov na (metilprednizolon, deksametazon, itd) miokardni infarkt in cerebralna ishemija, so prva preveč optimističen klinično ocenjevanje nadomesti in zadržan razmerje celo zanikanja komunalnih pripravke. Iz vsestranski delovanja glukokortikoidov v telesu v tem oddelku, je priporočljivo, da izoliramo zaščitni učinek bioloških membran. Ta učinek večinoma (ali enega) zaradi sposobnosti glukokortikoidov z genetskim aparat celic, da aktivira sintezo določenih proteinov - lipokortinov inhibiranje delovanja lizosomski fosfolipaze. Drugi domnevni mehanizmi membransko stabilizirajočega delovanja glukokortikoidov še nimajo dovolj resne utemeljitve.

Fosfolipaze (A in B) lizosomski napad glavne sestavine bioloških membran (plazemske membrane in organele) - fosfolipidov, ki povzroča njihovo uničenje, strukturne in funkcionalne razpadne različne membrane. Inhibicija fosfolipaze A inhibira tudi sproščanje arahidonske kisline iz membrane in njeni vpletenosti v kaskadi presnovno k tvorbi levkotrienov, prostaglandinov in njihovih sekundarnih proizvodov (tromboksane prostaciklina). Tako je hkrati funkcija teh kemičnih posrednikov v alergijskih, vnetnih in trombotičnih procesih zavirana.

Vendar pa je treba poudariti, da je lahko v pogojih pomanjkanja energije zelo energetsko intenzivna sinteza lipokortinov težavna, mehanizem posredne inhibicije fosfolipaz se lahko izkaže za nezanesljiv. Zaradi tega so raziskovalci iskali preproste sintetične snovi, ki lahko selektivno zavirajo hidrolitične učinke fosfolipaz. Prvi uspehi v tej smeri nam omogočajo, da optimistično ocenimo možnosti za takšen pristop k zaščiti "šokiranih celic" iz avtolitične poškodbe membranskih struktur.

Drugi dejavnik v membranski škodljiv šok in miokardnega infarkta so brez interesterificirani maščobne kisline (NEFA) dolgo (C12-C22) ogljikovo verigo, ki imajo od bioloških membran detergenta učinek. S stresom, ki spremlja to patologijo, obstajajo zelo ugodni pogoji - izmet kateholaminov in ACTH. Te stresnih hormonov izvedli (kateholamini - preko beta-AP), aktivacijo adenilat ciklaze v adipocitih prenesti z aktivnim lipaz oblike cepilno zaloge maščob in dostop do znatnih količin krvi NEFA. Slednje nimajo le škodljivega učinka na membrane, ampak tudi konkurenčne inhibicije uporabe glukoze s celicami. Najbolj prepoznavna zaviralni učinek na donos NEFA imajo stressprotektivnye agente in beta-adrenolytics (propranolol ali propranolol et al.). Uporaba beta-adrenergičnih receptorjev je omejena na začetno stopnjo miokardnega infarkta, če za njih ni kontraindikacij. V tem primeru je njihov prispevek lahko pomemben, vendar so stresna zaščitna sredstva pogostejša.

Drug način za zmanjšanje presežka NLC je povečanje njihove uporabe s celicami na celotni končni oksidacijski poti v mitohondriji. Ena od stopenj, ki omejujejo uporabo NEFIC, je njegov prenos skozi notranjo membrano mitohondrije. Postopek poteka s pomočjo transferaze in nosilca z nizkim molekulskim transportom - karnitin. Sinteza karnitin je preprosta in njegova uporaba v eksperimentalne in klinične pri miokardni ishemiji in šok zmanjšuje nivo NEFA v krvi zaradi svoje bolj intenzivne rabe v tkivih in nekroza prispeva k zmanjšanju velikosti srca, ugodnejši potek šoka.

Stabilizacijo membran dejanje in ima skupino zdravil z antihipoksemske lastnostmi, ki povečujejo na nek način energetskega potenciala celic. Ker za ohranjanje semi-prepustnost bioloških membran in različnih prometnih ATP-ASE (ionske črpalke) je potreben stalen pretok ATP varčevanja funkcionalno membransko strukturo energije, zaračunavajo površino, sposobnost membranske receptorje odzivajo na nevrotransmiterjev in hormonov in mitohondrije - izvesti oksidativno fosforilacijo, so neposredno povezane z energijskim potencialom celice. Zato je specifična antihipoksičnimi učinek zdravil v tej skupini, kot tudi visoke eksogenih spojin že sama po sebi prispeva k membransko stabilizacijo pod hipoksične pogoje spremljajo vsako vrsto šoka. Poleg tega so nekatere droge antihipoksičnimi (Gutimine, amtizol, etamerzol itd.), Povezana s antihipoksičnimi aktivnosti izrazito boljši tokoferola - neke vrste standardnih antioksidantov. Za razliko antihipoksemske sredstvi (antigipoksantov), za katero so antioksidativne lastnosti neobvezna in so koristen dodatek k svoji osnovni dejavnosti, tipične antioksidanti (BHT, oksimetatsin, tokoferol, itd), popolnoma brez antihipoksičnimi učinkom.