Zdravila, ki ščitijo pred stresom

Stressprotektivnym dejanje, ki je, jo varuje pred stresom v različnih stopinj veliko skupin farmakoloških droge, vendar ne vse od njih iz različnih razlogov, so primerni za profilaktično in terapevtsko uporabo v šoku od njihove uvedbe na žrtve hkrati mora zagotoviti rešitev za več težav:

• zaščita CNS pred psihične travme komponente, vključno s samo-oceno resnosti, njihove usode in drugih družbenih dejavnikov, vzpostavitev prizadetega relativne "psihološko udobje" (anksiolitik in pomirjevala posledice v prihodnosti, kot je potrebno, in proti depresiji učinki);
• omejevanje resnost standardni nastavljivih nevro-avtonomnem in nevroendokrinih odzivov, ki pod hudim stresom in pragmatično negotovosti vključujejo najvišje napetosti, kar vodi do številnih neželenih dogodkov (neustrezno pomnoževanje srčnega delovanja, krč upora plovil, zmanjšano odpornost, razjede sluznice želodca in črevesja ter itd.);
• odprava navdušenja, evforija, pojačanje delovanja istočasno ali zaporedno dajanih analgetikov.

Ideja globoko avtonomnega blokade (neyroplegii) na različnih ravneh regulacije avtonomnih in endokrinih funkcij v šoku je najprej predlagal H. Laborit (1970). Imel v mislih oblikovanje relativne neodzivnosti telesa s pomočjo "litičen koktajl", ki temelji na močni nevroleptikov iz sveže odprt, medtem ko je skupina fenotiazini (klorpromazin ali largaktil, aminozin). Njegovo močno centralno psihosocialno akcijo je dopolnilo adrenolitično delovanje na periferiji; v "koktajlu" je bil tudi antihistaminik (diprazin ali difenhidramin) in m-holinolitik. Namen je bil, da s sredstvi neyroplegii izključiti vse neželene odvečne centrogenic in refleksne odzive po travmi, da zmanjša stopnjo presnove, telesne temperature, porabi kisika in tako prenese telo operaciji nizki ravni energije in reaktivnost.

Vendar pa je "globoko neyroplegiya" spremlja pomembne negativne učinke, vključno s poslabšanjem motnjah prekrvavitve. V takem načinu z avtonomno blokade šok genicity poškodbe ni utemeljena. Ekstremno Postopek vstopni in slabosti močno bazičnimi fenotiazina serije nevroleptiki (klorpromazin, Tisercinum idr.) S poudarjenim in nekontrolirane perifernega alfa-adrenolytic delovanja prikazujemo vodi k nevarni na podlagi arterijske hipotenzije krožečega volumna krvi primanjkljajev (BCC) in tahikardijo ogrožena zamisel. Nato klorpromazin v minimalnih odmerkih (0,1-015 mg / kg) je bila včasih uporablja za preprečevanje in motnje mikrocirkulacije vazospazma po polnjenju pomanjkljivost bcc.

Z uporabo nevroleptikov so psychosedative sredstva vrniti v zgodnjih 70-ih, vnos klinične prakse buterofenona derivatov, zlasti, droperidol. V letih 1959-1969. On je bil uveden v anestetika praksi v povezavi z zelo močnim analgetikom fentanila kot načina "neyroleptanalgezii". Neyroplegii te metode je bistveno razlikuje v dveh glavnih lastnosti: ne neyroleptanalgezii namenjen zmanjšanju življenjske procese; s farmakološkimi učinkovinami, ki nimajo takšnih znatne stranske učinke, kot so klorpromazin in "litičnih koktajlom" povzročil. Ta metoda se pogosto uporablja in se še vedno uporablja kot podlaga za plitvo anestezijo, zlasti za nujne posege v travma šok genicity. Neuroleptanalgesia zelo temeljito študiral anesteziolog in njenih sestavnih delov, droperidol in fentanil - predvsem jekla se uporabljajo v ambulantah in (redko) prehospital pomagati prizadetim z poškodb, opeklin in bolnikov z miokardnim infarktom.

Kot fenotiazini, centralno nevroleptikov in antipsihotičnih učinkov, povezanih z droperidol dofaminoliticheskim alfa-adrenolytic lastnosti poleg poka droperidol antiserotoninnym majhen učinek, vendar je praktično brez centralnega antihistaminikom in m-holinoliticheskogo značilna en ali drug način derivata fenotiazin. Vsota lastnosti droperidol je izražena v obliki zelo močne "skupno" psychosedative učinek, stanje popolne brezbrižnosti do sebe in drugih, medtem ko ohranja zavest in kritičen odnos, izgubo pobude in poziva. Z drugimi besedami, centralni učinek droperidol v zadostni dozi je zelo podoben tistemu iz skupine fenotiazini pomirjevalo. Za številne lastnosti, ki so višje droperidol klorpromazin, morda najbolj pomembna razlika je "mehko" a adrenoliticheskoe učinek na žilni steni. Zato v odsotnosti hipovolemijo ne povzroča izrazito hipotenzijo in odstranitev reaktivnega vazospazma in zmerno znižanje celotnega periferne vaskularne odpornosti (OPS) so uporabne.

Zdravila za stres različnih skupin, ki se uporabljajo za preprečevanje in zdravljenje šoka

Vrsta dejavnosti	Aminazin, tizercin in drugi fetiazini	Droperidol in drugi buterofenoni	Sibazon (Seduksen) in drugi. Benzodiazepini	Natrijev oksibutirat (subnarcotični odmerki)
Splošni učinek	+++	++++	++	++
Posebno ankspoliticheskoe (streseprotektivnoe) dsjstlio			+++	+
Anterogradna amnezija	-	-	+	-
Potencialnost anestezije	+++	++++	++	++
Potencialna analgezija	+++	++++	+	+
Povečanje dihalne depresije z analgetikom	+++	+++	+	+
Lasten hipnotični (splošni anestetični) učinek			++	+++
Zaščita kardiovaskularnega sistema pred operativnim stresom	+	+	+++	+
Arterijska hipotenzija z zmanjšano BCC, nevarnost razpada	++++	++	+	+
Antiemetična akcija	++	+++	-	-
Zaščitni učinek pri modeliranju travmatičnega šoka pri živalih	+	++	+++	++
Preprečevanje stresnega poškodb tkiva			+++	+

Vsebnost aktivne snovi v 1 ml raztopine različnih zdravil za nevroleptanalgeijo (po TM Darbinyan, 1969)

Zdravilo	Zdravilna učinkovina, mg / ml
Fentanil	0.05
Droperidol	2.5
Talamonal	0,05 (fentanil) + 2,5 (droperidol)
Innovan (Innovaar)	0,02 (fentanil) + 1,0 (droperidol)

Za izvedbo nevroleptanalgezije so bile predlagane tudi mešanice, sestavljene iz nevroplegičnih in analgetičnih pripravkov.

Študije so pokazale, da zmes fentanila droperido- odpadkov v razmerju od 1: 50 ojača analgetični učinek fentanila in njenih oslabljenih stranske učinke (bruhanje, povečana mišični tonus, in več drugih holinergične reakcije). Vendar uporaba zdravil, talamonala innovana travma ali šoka in nobenih posebnih prednosti v primerjavi z ločeno uporabo teh farmakoloških snovi, saj teh zdravil farmakinetika različne.

Nevroleptiki skupna slabost je odsotnost (ali nizko resnost) selektivno anksiolitik učinek, tako da ne zavira patološka "core" strah, tesnoba, negativna čustva. Zaviranje čustvenih in na splošno nevrogenih somatskih odzivov je sekundarno od njihovega "totalnega" psiho-sedativnega delovanja. Dejanski odmerek v šoku, in tudi v neuroleptanalgesia če se ne dopolni anestezija, nevroleptiki ne proizvaja zanesljive anterogradno amnezijo in spomin pri bolniku so epizode doživeli v intenzivni in med delovanjem.

[1], [2], [3]

Benzodiazepini, kot progresivna zdravila za stres

Relativno novih, morda najbolj napreden pristop k zaščiti telo pred stresom in njegovih učinkov na poškodbe, miokardnega infarkta in šoka genicity v drugih primerih je uporaba anksiolitiki benzodiazepina. Prvi predstavniki te obsežne skupine (danes se po vsem svetu uporabljajo več kot 20 benzodiazepinov) so v klinično prakso uvedli v letih 1960-1963. (Librium, Valium). Pri nadaljnjih poskusih je bilo dokazano, mnogi avtorji zaščitni učinek benzodiazepinov v togem šok genicity stresa in poškodb (Bazarevich G. J. Et al., 1984).

Trajanje zdravil (v minutah), ki se uporabljajo za nevroleptanalgezijo (po TM Darbinyan, 1969)

Zdravilo	Začetek akcije		Največ		Trajanje
	M / m	V / v	M / m	V / v	M / m	V / v
Fentanil	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Pomembna značilnost je selektivni benzodiazepinski anksiolitik učinek, ki je praktično ni v odmerkih, medtem ko povečanje doze - obschesedativny, antikonvulzivnih, hipnotikov in analgezijo potenciranje (od uspavalno do obscheanesteziruyuschego) učinke. Te lastnosti so posledica aktivacije specifičnih benzodiazepinski receptor (BR), ki olajša prenos fizioloških učinkov omejevanja (z odprtjem membranskih kanalov C1 do ionov) v zavornih GABAergic sinaps. Endogeni ligand teh receptorjev ni bil natančno ugotovljen, morda je to modulirni peptid, ki se istočasno sprosti s končnimi GABA-endergatorji mediatorja. Kot rezultat moduliranega učinka peptida (ali benzodiazepinov) na kompleks GABA-receptorja močno olajšano in pomnožili s prenosnega zavorni signalov v sinaps v centralnem živčnem sistemu. Tako v zmernih odmerkih benzodiazepini povečajo učinkovitost inhibitornega prenosa v možganih, kjer je fiziološko potreben in je vključen v ta prostor in v tem trenutku. Nevrokemične študije so pokazale, da omejevanje prvi vrsti temeljijo na načelu povratne korotkoaksonnye internuncial nevronov pri različnih stopnjah CŽS (predvsem emotiogenic limbični sistem, možgansko skorjo in male možgane); verjamejo, da je od 30 do 50% vseh možganskih sinapse inhibitorna GABA-ergika. Če upoštevamo inhibitorne sinapse možganov z drugačnim prenosom (peptidergični, purinergični, serotonin itd.), Se ta odstotek znatno poveča. Z drugimi besedami, v centralnem živčnem sistemu na njenih različnih ravneh je močan in razvejan (kratka in dlinnoaksonnaya) zavorni sistem zasnovan tako, da se omeji prekomerne vzbujanja signale, razlikovanje in identifikacijo pomembnih signalov. Njegova uporaba pri nujni aktivaciji aferentnih sistemov v pogojih škode po škodi, ki predstavlja pravi farmakološki način za zaščito možganov in telesa kot celote.

Na podlagi farmakološke analize sta zdaj izolirani vsaj dve vrsti BR. Receptorji tipa I so v glavnem lokalizirani v limbičnem sistemu in očitno v možganski skorji. Z njihovo aktivacijo veže anksiolitskega učinek in protikonvulzivnimi učinek, medtem ko tipa II BR, pristojen za pomirjevala lastnosti, hipnotičen učinek, seveda, ne nosijo tako selektivno funkcijo in lahko interakcijo z njimi in barbiturati. Obstaja razlog za domnevo, da je potenciacija analgezije in anestezije, včasih opazna dihalna depresija, posledica interakcije med zdravili z receptorji tipa II. Te lastnosti benzodiazepinov (z izjemo dihalne depresije) v primeru okvare šoka niso odvečne in z zmernim izražanjem so koristne. Pripadki benzodiazepina se nekoliko razlikujejo v spektru farmakološke aktivnosti. Pomembna prednost je njihova sposobnost, da služijo ne samo kot sredstvo za preprečevanje šoka v predbolničnem stadiju nege, ampak tudi z zdravili in celo anestezijo v kliniki. Prav na teh lastnosti benzodiazepini (pogosto uporabljenih sibazon - seduksen diazepam) zgradili eno izmed sodobnih različicah "uravnoteženega anestezije" (trankvilloanalgeziya, ataroanalgeziya). Dejansko se ta metoda razlikuje od nevroleptanalgeze le z zamenjavo antipsihotike z anksiolitikom. Vendar pa ne daje samo določene prednosti v varnost, ampak ima številne dodatne uporabne lastnosti: manjša nevarnost hipotenzije (ni perifernih alfa-adrenolitičnih učinkov). Vendar na osnovi sibazona (npr. Droperidola) ni mogoče izdelati popolne kirurške anestezije: hipnotične lastnosti niso dovolj izražene. Za to ni primerno in fenozepam.

Eden izmed najbolj obetavnih zdravil za žrtve z vseh fazah zdravstvene oskrbe, vključno z operacijo v sili, menijo Rohypnol (flunitrozepam), ki ima potrebne lastnosti za to. Vendar vse tri snovi - sibazon, fenozepam rohypnol in - imajo pomembno trajanje delovanja (T0,5 od 19 do 60 ur), ki ji omogoča nenadzorovano učinke in odvajanje odvečne ali rezidualnega postanesthetic depresija predstavlja znatne težave. Depresija, ki jo povzročajo benzodiazepini, je nespecifično in jo le delno odstranijo adenozinski antagonisti (teofilin ali eupilin). V zadnjih letih je prejel in uspešno preizkusili v posebnem benzodiazepinski antagonist na kliniki (aneksate ali flumazenil) - imidazolnim derivatom s benzodiazepina. Zdravilo ima nizko toksičnost, zanesljivi in odstrani vse učinke benzodiazepinov za obdobje 3-5 ur. Tako je problem presežek reliefne psihodepressivnogo delovanje benzodiazepinov se lahko šteje za temeljno odločitev.

Primerjalna aktivnost diazepama (sibazona) in rohypnol (po Bergmann H., 1978)

Učinki	Diazepam	Rohypnol
Analgezija	-	-
Potencialnost analgetikov	+	++++
Sedativno ukrepanje	+	+++
Hipnotični (splošni anestetski učinek)	-	-n-
Amnesija	+	++
Antikonvulzivni učinek	+	+++

Zmerno psychosedative učinek zdravil v tej skupini niso dopolnilne oslabljenih hemodinamskih, nasprotno, jo varuje pred škodljivimi vplivi Centrogenic lahko koristno pri kardiogeni šok, y azhiatirovannyh prizadeti z mehanskimi poškodbami in opeklin. Pomanjkljivosti sibazona, fenozepama in rohypnola vključujejo netopnost v vodi. Uporaba raztopin na propilenglikolu spremlja draženje tkiv in je lahko vzrok flebitisa (3-5%). Možnost pridobivanja benzodiazepinov, topnih v vodi, brez dražilnih lastnosti, je bila dokazana s primerom midazolama in odprla pot za nadaljnja iskanja.

Tako je mehanizem delovanja in znesek farmakoloških lastnosti benzodiazepinov danes bolje kot drugi stressprotektivnyh sredstev izpolnjujejo klinika mora biti nujen sestavni del kompleksnega preprečevanje šok prehospital v zgodnji To zdravljenje v enoti za intenzivno nego, pa tudi kot sestavni del uravnotežene anestezije med nujno operacijo . Odkritje specifičnega antidota benzodiazepini omogoča njihovo varnejšo uporabo.

Drug pristop za preprečevanje in terapijo šoka nevrotropni sredstva povezana z neposredno uporabo agonisti GABA receptorjev (natrijev oxybutyrate, Phenibutum, pantogamma et al.). Za razliko od dejansko so GABA dobro prodrejo BBB in ustvarjajo v potrebnih koncentracijah možganih, in za razliko od benzodiazepini povzročajo nobenih "selektivnega" GABA receptorje, kjer fiziološko utemeljeni v tem času, in široko aktiviranje njihovega deleža v odmerku, pri čemer z naravno mediator. To daje drugačno stopnjo psiho-sedativnega učinka od sedacije do anestezije; Učinek zaščite pred napetostjo se kaže v sedaciji in manj selektiven kot pri uporabi benzodiazepinov.

V poskusih in kliniki je antioksikacijski učinek natrijevega oksibutirata boljši od ostalih. Jasno se kaže v manjših narkotičnih in blizu odmerkih. Pri teh dozah, in zdravilo ima jasno anti-hipoksične ukrepanje tvori v celicah zaradi delne konverzije redoksipary hidroksibutirata semialdehida do sukcinat. Antihipoksične lastnosti oksibutirata prispevajo k učinku proti udarcem. Na splošno je učinek stressprotektivnoe hidroksibutirat natrijev ni tako selektiven kot benzodiazepini in antishock in antihipoksičnimi lastnosti korelira več z obschesedativnymi in hipnotična.

[4], [5]