Zdravila, ki ščitijo pred stresom

Številne farmakološke skupine zdravil imajo učinek zaščite pred stresom, torej zaščito pred stresom v različni meri, vendar niso vsa iz različnih razlogov primerna za profilaktično in terapevtsko uporabo pri šoku, saj mora njihovo dajanje žrtvi hkrati zagotoviti rešitev za več težav:

• zaščita osrednjega živčnega sistema pred vplivom duševne komponente travme, vključno s samooceno resnosti stanja, lastne usode in drugih socialnih dejavnikov, ustvarjanje relativnega "psihološkega udobja" za žrtev (anksiolitični in sedativni učinki, kasneje pa po potrebi tudi antidepresivni učinek);
• omejitev izražanja standardnih adaptivnih nevrovegetativnih in nevroendokrinih reakcij, ki se pod hudim stresom in v pogojih pragmatične negotovosti aktivirajo z največjo napetostjo, kar vodi do številnih neželenih manifestacij (nezadostno povečanje srčne aktivnosti, krč uporovnih žil, zmanjšana imunost, razjede želodčne in črevesne sluznice itd.);
• odprava vzburjenja, evforije, okrepitev delovanja sočasno ali zaporedno uporabljenih analgetikov.

Idejo o globoki nevrovegetativni blokadi (nevroplegiji) na različnih ravneh regulacije vegetativnih in endokrinih funkcij pri šoku je prvi predstavil G. Labori (1970). Namen je bil ustvariti relativno areaktivnost organizma s pomočjo "litičnih koktajlov", katerih osnova je bil močan nevroleptik iz takrat novo odkrite skupine fenotiazinov (klorpromazin ali largaktil, aminozin). Njegovo močno centralno psihosedativno delovanje je bilo dopolnjeno z adrenolitičnim učinkom na periferiji; "koktajl" je vključeval tudi antihistaminik (diprazin ali difenhidramin) in m-antiholinergik. Ideja je bila, da bi z nevroplegijo izklopili vse neželene presežne centrogene in refleksne odzive na travmo, zmanjšali raven presnovnih procesov, telesne temperature, porabe kisika in s tem prevedli organizem na nizko energijsko raven delovanja in reaktivnosti.

Vendar pa je bila "globoka nevroplegija" spremljana s pomembnimi negativnimi učinki, vključno s poslabšanjem motenj krvnega obtoka. V tej obliki se metoda nevrovegetativne blokade pri travmi, ki povzroča šok, ni upravičila. Izjemna stopnja navdušenja nad metodo in temeljne pomanjkljivosti močnih fenotiazinskih nevroleptikov (klorpromazin, tizercin itd.) z izrazitim in nenadzorovanim perifernim alfa-adrenolitičnim učinkom, ki je vodil do nevarne arterijske hipotenzije ob ozadju primanjkljaja volumna krvi v krvnem obtoku (CBV) in tahikardije, so to idejo ogrozile. Nato so klorpromazin v minimalnih odmerkih (0,1–0,15 mg/kg) včasih uporabljali za boj proti vazospazmu in motnjam mikrocirkulacije po nadomestitvi primanjkljaja CBV.

Uporaba nevroleptikov kot psihosedativov se je ponovno začela v zgodnjih sedemdesetih letih prejšnjega stoletja z uvedbo derivatov buterofenona, zlasti droperidola, v klinično prakso. V letih 1959–1969 je bil uveden v anesteziološko prakso v kombinaciji z zelo močnim analgetikom fentanilom v obliki metode "nevroleptanalgezije". Ta metoda se od nevroplegije bistveno razlikuje predvsem v dveh lastnostih: nevroleptanalgezija ni namenjena zmanjšanju vitalnih procesov; povzročajo jo farmakološka zdravila, ki nimajo tako izrazitih stranskih učinkov kot aminazin in "litični koktajli". Ta metoda se je razširila in se še vedno uporablja kot osnova za plitvo anestezijo, zlasti za zagotavljanje nujnih posegov pri poškodbah, ki povzročajo šok. Nevroleptanalgezijo so podrobno preučevali anesteziologi in reanimatorji, njeni komponenti, droperidol in fentanil, pa sta se začeli uporabljati posebej v klinikah in (redkeje) v predbolnišnični fazi zagotavljanja pomoči žrtvam travm, opeklin in bolnikom z miokardnim infarktom.

Tako kot pri fenotiazinih je tudi centralno nevroleptično in antipsihotično delovanje droperidola povezano z dopaminolitično alfa-adrenolitično lastnostjo, poleg tega pa ima droperidol zmeren antiserotoninski učinek, vendar je praktično brez centralnega antihistaminskega in m-antiholinergičnega delovanja, ki je do neke mere lastno derivatom fenotiazina. Vsota lastnosti droperidola se izraža v obliki zelo močnega "totalnega" psihosedativnega učinka, stanja popolne brezbrižnosti do sebe in okolja ob ohranjanju zavesti in kritičnega odnosa, v izgubi pobude in motivacije. Z drugimi besedami, centralno delovanje droperidola v zadostnem odmerku je zelo podobno delovanju fenotiazinov sedativne skupine. Droperidol je v številnih lastnostih boljši od aminazina, vendar je morda najpomembnejša razlika "mehki" alfa-adrenolitični učinek na žilno steno. Zato v odsotnosti hipovolemije ne povzroča hude hipotenzije, koristno pa je lajšanje reaktivnega vazospazma in zmerno zmanjšanje celotnega perifernega žilnega upora (TSU).

Zdravila proti stresu različnih skupin, ki se uporabljajo za preprečevanje in zdravljenje šoka

Vrsta dejavnosti	Aminazin, tizercin in drugi fetiazini	Droperidol in drugi butirofenoni	Sibazon (seduksen) in drugi benzodiazepini	Natrijev oksibutirat (subnarkotični odmerki)
Splošni sedativni učinek	+++	++++	++	++
Specifična ankspolitična (stresno-zaščitna) dispozicija			+++	+
Anterogradna amnezija	-	-	+	-
Potenciranje anestezije	+++	++++	++	++
Potenciranje analgezije	+++	++++	+	+
Potenciranje respiratorne depresije z analgetiki	+++	+++	+	+
Lasten hipnotični (splošni anestetični) učinek			++	+++
Zaščita srčno-žilnega sistema pred kirurškim stresom	+	+	+++	+
Arterijska hipotenzija z zmanjšanim volumnom krvi v krvnem obtoku, tveganje za kolaps	++++	++	+	+
Antiemetični učinek	++	+++	-	-
Zaščitni učinek pri modeliranju travmatskega šoka pri živalih	+	++	+++	++
Preprečevanje poškodb tkiva zaradi stresa			+++	+

Vsebnost aktivne snovi v 1 ml raztopine različnih zdravil za nevroleptanalgezijo (po T. M. Darbinyanu, 1969)

Priprava	Aktivna sestavina, mg/ml
Fentanil	0,05
Droperidol	2,5
Talamonal	0,05 (fentanil) + 2,5 (droperidol)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanil) + 1,0 (droperidol)

Za izvajanje nevroleptanalgezije so bile predlagane tudi mešanice, ki vsebujejo nevroplegična in analgetična zdravila.

Študije so pokazale, da mešanica fentanila in droperidola v razmerju 1:50 poveča analgetični učinek fentanila in zmanjša njegove stranske učinke (bruhanje, povečan mišični tonus in številne druge holinergične reakcije). Vendar pa uporaba zdravil, kot sta talamonal ali innovan, pri travmi in šoku nima posebnih prednosti pred ločeno uporabo teh farmakoloških učinkovin, saj je farmakokinetika teh zdravil različna.

Pogosta pomanjkljivost nevroleptikov je odsotnost (ali nizka intenzivnost) selektivnega anksiolitičnega učinka, zaradi česar ne zavirajo patološkega "jedra" strahu, tesnobe in negativnih čustev. Zatiranje čustvenih in na splošno nevrogenih somatskih odzivov je sekundarno glede na njihov "skupni" psihosedativni učinek. V odmerkih, ki se dejansko uporabljajo pri šoku, pa tudi pri nevroleptanalgeziji, če ni dopolnjena z anestezijo, nevroleptiki ne ustvarijo zanesljive anterogradne amnezije in epizode doživetja na oddelku za intenzivno nego in med operacijo ostanejo v bolnikovem spominu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepini kot zdravila za progresivni stres

Relativno nov in morda najbolj napreden pristop k zaščiti telesa pred stresom in njegovimi posledicami pri travmi, miokardnem infarktu in drugih šokovnih situacijah je uporaba benzodiazepinskih anksiolitikov. Prvi predstavniki te velike skupine (danes se na svetu uporablja več kot 20 benzodiazepinov) so bili v klinično prakso uvedeni v letih 1960–1963 (Librium, Valium). Kasneje je bil v poskusih številnih avtorjev dokazan zaščitni učinek derivatov benzodiazepina pri hudem stresu in travmi, ki povzročajo šok (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Trajanje delovanja zdravil (v minutah), ki se uporabljajo za nevroleptanalgezijo (po T. M. Darbinyanu, 1969)

Priprava	Začetek dejanja		Največ		Trajanje
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanil	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Pomembna značilnost benzodiazepinov je njihovo selektivno anksiolitično delovanje, ki ga pri nevroleptikih praktično ni, z naraščajočimi odmerki pa tudi splošni sedativni, antikonvulzivni, analgetični in hipnotični (od hipnotičnega do splošnega anestetičnega) učinki. Te lastnosti so posledica aktivacije posebnih benzodiazepinskih receptorjev (BR), ki olajšajo prenos fizioloških omejevalnih učinkov (z odpiranjem membranskih kanalov za ione C1) v inhibitornih GABA-ergičnih sinapsah. Endogeni ligand teh receptorjev ni natančno določen; morda gre za modulirajoči peptid, ki se sprošča hkrati z mediatorjem iz GABA-ergičnih končičev. Zaradi modulirajočega učinka peptida (ali benzodiazepinov) na kompleks GABA-receptorjev se znatno olajša in okrepi prenos inhibitornih signalov v sinapsah centralnega živčnega sistema. Tako benzodiazepini v zmernih odmerkih povečajo učinkovitost inhibitornega prenosa v možganih, kjer je to fiziološko potrebno in je vključeno na določenem mestu in v določenem trenutku. Raziskave nevrokemikov so pokazale, da gre predvsem za povratno zavezane omejevalne kratkoaksonske internevrone na različnih ravneh CNS (predvsem v limbičnem emotiogenem sistemu, v možganski skorji in malih možganih); domneva se, da je od 30 do 50 % vseh možganskih sinaps inhibitornih GABA-ergičnih. Če upoštevamo inhibitorne sinapse možganov z drugačnim prenosom (peptidergični, purinergični, serotoninski itd.), se ta odstotek znatno poveča. Z drugimi besedami, v CNS na različnih ravneh obstaja močan in razvejan (kratko- in dolgoaksonski) inhibitorni sistem, namenjen omejevanju presežnih ekscitatornih signalov, razlikovanju in prepoznavanju pomembnih signalov. Prav njegova uporaba pri ekstremni aktivaciji aferentnih sistemov v pogojih travme, povzročene s šokom, predstavlja pravi farmakološki način zaščite možganov in telesa kot celote.

Na podlagi farmakološke analize trenutno ločimo vsaj dve vrsti receptorjev BR. Receptorji tipa I so večinoma lokalizirani v limbičnem sistemu in očitno v možganski skorji. Njihova aktivacija je povezana z anksiolitičnim učinkom in antikonvulzivnim delovanjem, medtem ko so receptorji tipa II odgovorni za sedativne lastnosti in hipnotični učinek, očitno nimajo tako selektivne funkcije in lahko interagirajo z barbiturati. Obstaja razlog za domnevo, da je potenciranje analgezije in anestezije, včasih opažena depresija dihalnega centra, prav tako posledica interakcije zdravil z receptorji tipa II. Te lastnosti benzodiazepinov (razen depresije dihanja) niso pretirane pri šokogenih travmah in so uporabne pri zmernih manifestacijah. Benzodiazepinska zdravila se med seboj nekoliko razlikujejo po spektru farmakološke aktivnosti. Pomembna prednost je njihova sposobnost, da hkrati služijo ne le kot sredstvo za preprečevanje šoka v predbolnišnični fazi oskrbe, temveč tudi kot zdravila za sedacijo in celo anestezijo v kliniki. Prav na teh lastnostih benzodiazepinov (najpogosteje se uporabljata sibazon - seduksen, diazepam) je zgrajena ena od sodobnih različic "uravnotežene anestezije" (trankiloanalgezija, ataranalgezija). V bistvu se ta metoda od nevroleptanalgezije razlikuje le po tem, da nevroleptik nadomesti z anksiolitikom. Vendar pa zagotavlja določeno prednost ne le pri varnosti, temveč ima tudi številne dodatne koristne lastnosti: manjše tveganje za hipotenzijo (ni perifernih alfa-adrenolitičnih učinkov). Vendar pa na osnovi sibazona (kot tudi droperidola) ni mogoče zgraditi popolne kirurške anestezije: njegove hipnotične lastnosti niso dovolj izražene. Tudi fenazepam za to ni primeren.

Eno najbolj obetavnih zdravil za vodenje žrtve skozi vse faze medicinske oskrbe, vključno z nujno operacijo, velja za Rohypnol (flunitrazepam), ki ima za to potrebne lastnosti. Vendar pa imajo vse tri snovi - sibazon, fenazepam in Rohypnol - znatno trajanje delovanja (T0,5 od 19 do 60 ur), zaradi česar je njihov učinek neobvladljiv, odprava prekomerne ali preostale postanestezijske depresije pa predstavlja znatne težave. Depresijo, ki jo povzročajo benzodiazepini, nespecifično in le delno lajšajo antagonisti adenozina (teofilin ali eufilin). V zadnjih letih je bil pridobljen in v kliniki uspešno preizkušen specifični antagonist benzodiazepina (aneksat ali flumazenil) - imidazolni derivat benzodiazepina. Zdravilo je nizko toksično, zanesljivo in za obdobje 3-5 ur odstrani vse učinke benzodiazepinov. Tako lahko problem zaustavitve prekomernega psihodepresivnega učinka benzodiazepinov štejemo za temeljno rešenega.

Primerjalna aktivnost diazepama (sibazona) in rohipnola (po Bergmann H., 1978)

Učinki	Diazepam	Rohypnol
Analgezija	-	-
Potenciranje analgetikov	+	++++
Sedativni učinek	+	+++
Hipnotični (splošni anestetični učinek)	-	-n-
Amnezija	+	++
Antikonvulzivni učinek	+	+++

Zmeren psihosedativni učinek zdravil te skupine, ki ga ne spremljajo dodatne hemodinamske motnje, temveč ga ščiti pred negativnimi centrogenimi učinki, je lahko koristen pri kardiogenem šoku, pri vznemirjenih žrtvah z mehanskimi poškodbami in opeklinami. Slabosti sibazona, fenazepama in rohipnola vključujejo netopnost v vodi. Uporaba raztopin na propilen glikolu spremlja draženje tkiva in lahko povzroči flebitis (3-5%). Možnost pridobitve vodotopnih benzodiazepinov brez dražilnih lastnosti je bila prikazana na primeru midazolama in odprla pot nadaljnjim iskanjem.

Tako benzodiazepinski derivati danes z mehanizmom delovanja in skupkom farmakoloških lastnosti bolje kot druga sredstva za zaščito pred stresom izpolnjujejo zahteve klinike kot nujna komponenta kompleksne preventive šoka v predbolnišnični fazi, pri njegovem zgodnjem zdravljenju na oddelku za intenzivno nego in tudi kot komponenta uravnotežene anestezije med nujnimi kirurškimi posegi. Odkritje specifičnega protistrupa za benzodiazepine naredi njihovo uporabo varnejšo.

Drug pristop k preprečevanju in zdravljenju šoka z nevrotropnimi sredstvi je povezan z uporabo neposrednih agonistov receptorjev GABA (natrijev oksibutirat, fenibut, pantogamma itd.). Za razliko od same GABA dobro prodrejo skozi krvno-možgansko bariero in ustvarijo potrebne koncentracije v možganih, za razliko od benzodiazepinov pa ne povzročajo "selektivne aktivacije" receptorjev GABA, kjer je to trenutno fiziološko upravičeno, temveč njihovo široko aktivacijo, sorazmerno z odmerkom, ki nadomešča naravni mediator. To daje drugačno stopnjevanje psihosedativnega učinka od sedacije do anestezije; stresno-zaščitni učinek se kaže na ozadju sedacije in je manj selektiven kot pri uvedbi benzodiazepinov.

Protišokni učinek natrijevega oksibutirata je bil v poskusih in kliničnih študijah bolje raziskan kot pri drugih. Jasno se kaže v manjših narkotičnih in podobnih odmerkih. V teh odmerkih ima zdravilo tudi izrazit antihipoksični učinek zaradi tvorbe redoks para v celicah zaradi delne pretvorbe oksibutirata v sukcinskokislinski semialdehid. Antihipoksične lastnosti oksibutirata do neke mere prispevajo k antišoknemu učinku. Na splošno stresno-zaščitni učinek natrijevega oksibutirata ni tako selektiven kot pri benzodiazepinih, antišokne in antihipoksične lastnosti pa so bolj povezane s splošnimi sedativnimi in hipnotičnimi lastnostmi.

[ 4 ], [ 5 ]