Bolezen zaradi drog pri problemu neželenih učinkov zdravil: trenutno stanje tehnike

V 20. stoletju so stranski učinki zdravil in bolezni, ki jih povzročajo zdravila, še vedno najbolj pereči medicinski in socialni problemi.

Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) so neželeni učinki zdravil trenutno na 5. mestu na svetu, takoj za srčno-žilnimi, onkološkimi, pljučnimi boleznimi in poškodbami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vzroki za bolezni, ki jih povzročajo droge

Razlogi za vsakoletno stalno povečanje primerov neželenih učinkov zdravil in bolezni, ki jih povzročajo zdravila, so:

• kršitev ekologije okolja;
• prisotnost pesticidov, konzervansov, antibiotikov in hormonskih sredstev v živilih;
• trajanje zdravljenja z zdravili (MP) za številne bolezni;
• polifarmacija (ob ozadju stresa, urbanizacije, kemizacije industrije, kmetijstva in vsakdanjega življenja);
• samozdravljenje;
• neodgovornost državne politike pri prodaji zdravil (brez recepta);
• farmakološki razcvet (rast proizvodnje blagovnih znamk zdravil, generičnih zdravil, prehranskih dopolnil).

Farmacevtski razcvet dokazujejo številke uporabe na farmacevtskem trgu Ukrajine, ki obsega več kot 7 tisoč zdravil v 15 tisoč farmacevtskih oblikah, ki jih proizvaja 76 držav sveta. Te podatke potrjujejo obsegi prodaje zdravil domače in tuje proizvodnje v lekarnah v denarnem, fizičnem smislu in dolarskem ekvivalentu.

Od vseh manifestacij stranskih učinkov zdravil je po podatkih Ukrajinskega centra za preučevanje PDLS 73 % alergijskih reakcij, 21 % stranskih učinkov, povezanih s farmakološkim delovanjem zdravil, in 6 % drugih manifestacij. V dermatovenerologiji so najpogosteje zabeležene manifestacije stranskih učinkov zdravil:

• prave alergijske reakcije (zdravilna in serumska bolezen) - 1-30%;
• toksično-alergijske reakcije - 19 %;
• psevdoalergijske reakcije - 50–84 %;
• farmakofobija - ni podatkov.

Kljub dolgi zgodovini problematike stranskih učinkov zdravil in bolezni, ki jih povzročajo zdravila, je še vedno veliko nerešenih in spornih vprašanj: pomanjkanje uradne statistike, pomanjkanje enotnega pogleda na njihovo terminologijo in klasifikacijo, neskladnost domače terminologije resničnih alergijskih reakcij na zdravila s terminologijo revizije MKB-10, vprašanja diagnosticiranja stranskih učinkov zdravil in bolezni, ki jih povzročajo zdravila, zlasti pa priporočljivost izvajanja kožnih testov z zdravili pred operacijo in začetkom antibiotične terapije, vprašanja terapije bolezni, ki jih povzročajo zdravila.

Trenutno je uradna statistika le vrh ledene gore, saj se praktično ne vodi.

Splošno sprejeta klasifikacija neželenih učinkov zdravil ne obstaja. Glavni pristopi (etiološki in klinično-opisni), ki so bili prej uporabljeni pri sestavljanju klasifikacij, v tem primeru niso bili uporabni, saj je znano, da lahko isto zdravilo povzroči različne klinične slike in obratno. Zato se patogenetski princip najpogosteje uporablja kot osnova za trenutno obstoječe klasifikacije neželenih učinkov zdravil. Klasifikacija, ki najbolj ustreza sodobnim konceptom, je tista, ki razlikuje:

• farmakološki stranski učinek;
• toksični stranski učinek;
• stranski učinek, ki ga povzroča motnja imunskega sistema;
• psevdoalergijske reakcije na zdravila;
• rakotvorni učinek;
• mutageni učinek;
• teratogeni učinek;
• neželeni učinki, ki jih povzroča množična bakterioliza ali spremembe v ekologiji mikrobov (Jarisch-Herxheimerjeva reakcija, kandidiaza, disbakterioza);
• odvisnost od drog (odvisnost od drog in zloraba substanc, toleranca, odtegnitveni sindrom, psihogene reakcije in psihofobija).

V klinični praksi so od vseh vrst stranskih učinkov farmakoterapije najpogostejše reakcije, ki jih povzroča motnja imunskega sistema telesa, tako imenovane prave alergijske reakcije. Vendar pa je vprašanje njihove terminologije še vedno sporno. Če so E. A. Arkin (1901), E. M. Tarejev (1955), E. Ya. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973), N. M. Gračeva (1978) manifestacije pravih alergijskih reakcij na zdravila imenovali "bolezen zaradi zdravil" in jih imeli za analog "serumske bolezni", potem drugi raziskovalci - alergijo na zdravila, toksikodermijo. Medtem pa glede na dolgoročna klinična opazovanja in eksperimentalne študije, ki jih je izvedel naš inštitut, obstajajo razlogi, da pravih alergijskih reakcij na zdravila ne obravnavamo kot simptom ali sindrom, temveč kot neodvisno večfaktorsko bolezen - kot sekundarno bolezen, ki se razvije na ozadju kakršnega koli patološkega procesa in ponavljajočega se dajanja povprečnih terapevtskih odmerkov zdravil, ki jo ne povzročajo toliko farmakološke značilnosti zdravila, temveč značilnosti bolnikovega imunskega sistema ter njegova konstitucijska in genetska predispozicija. Rezultati študij kažejo, da so z razvojem bolezni, ki jih povzročajo zdravila, v patološki proces vključeni vsi telesni sistemi, kljub temu da lahko klinično bolezen poteka s pretežno poškodbo enega od njih, najpogosteje kože. Zato so bolezni, ki jih povzročajo zdravila, skupaj s kliniki vseh specialnosti, še posebej zanimive predvsem za dermatologe.

Razvoj bolezni, povzročene z zdravili, temelji na imunoloških mehanizmih, ki v celoti ustrezajo vzorcem drugih alergijskih reakcij na antigen. Zato pri bolezni, povzročeni z zdravili, tako kot pri vsakem alergijskem procesu, ločimo tri faze: imunološko, patokemično in patofiziološko (ali fazo kliničnih manifestacij). Značilnosti bolezni, povzročene z zdravili, se kažejo šele v imunološki fazi in so v tem, da se zdravilo v tej fazi iz haptena spremeni v polnopravni antigen, proti kateremu začnejo p-limfociti v velikih količinah proizvajati protitelesa in senzibilizirane limfocite. Več antigena kot vstopi v telo, višja je koncentracija protiteles in senzibiliziranih limfocitov. V morfološkem in funkcionalnem smislu se senzibilizirane celice ne razlikujejo od normalnih, senzibilizirana oseba pa je praktično zdrava, dokler alergen ponovno ne vstopi v njeno telo in ne pride do reakcij antigen-protitelo, ki jih spremlja množično sproščanje mediatorjev in patofiziološke motnje.

Razvoj alergijskega procesa pri boleznih, povzročenih z zdravili, običajno poteka po štirih vrstah alergijskih reakcij. V tem primeru IgE-odvisno degranulacijo sprožijo le specifični alergeni, ki se že v telesu vežejo na molekule IgE, fiksirane na površini bazofilov in mastocitov, zaradi posebnega receptorja z visoko afiniteto do Fc-fragmenta IgE. Vezava specifičnega alergena na IgE nato tvori signal, ki se prenaša preko receptorjev in vključuje biokemični mehanizem aktivacije tako membranskih fosfolipidov s proizvodnjo inozitol trifosfata in diacilglicerola kot fosfokinaze s poznejšo fosforilacijo različnih citoplazemskih beljakovin. Ti procesi spremenijo razmerje med cAMP in cGMP ter vodijo do povečanja vsebnosti citosolnega kalcija, kar spodbuja premikanje bazofilnih granul na celično površino. Membrane granul in celična membrana se združijo, vsebina granul pa se sprosti v zunajcelični prostor. Med procesom degranulacije bazofilcev in mastocitov periferne krvi, ki sovpada s patokemično fazo alergijske reakcije, se v velikih količinah sproščajo mediatorji (histamin, bradikinin, serotonin) in različni citokini. Glede na lokalizacijo kompleksov antigen-protitelo (IgE-mastociti ali bazofilci periferne krvi) na določenem šokovnem organu se lahko razvijejo različne klinične manifestacije bolezni, povezane z zdravili.

Za razliko od bolezni, ki jih povzročajo zdravila, psevdoalergijske reakcije nimajo imunološke faze, zato se njihove patokemične in patofiziološke faze odvijajo brez sodelovanja alergijskih protiteles IgE s prekomernim sproščanjem mediatorjev, kar poteka na nespecifičan način. V patogenezi tega prekomernega nespecifičnega sproščanja mediatorjev pri psevdoalergiji sodelujejo tri skupine mehanizmov: histamin; motnje aktivacije sistema komplementa; motnje presnove arahidonske kisline. V vsakem konkretnem primeru ima vodilno vlogo eden od teh mehanizmov. Kljub razlikam v patogenezi bolezni, ki jih povzročajo zdravila, in psevdoalergičnih reakcij se v patokemični fazi v obeh primerih sproščajo isti mediatorji, kar povzroča enake klinične simptome in izjemno otežuje njihovo diferencialno diagnozo.

Pri boleznih, ki jih povzročajo zdravila, so poleg sprememb imunske homeostaze moteni tudi: nevroendokrini sistem, procesi lipidne peroksidacije in antioksidativna zaščita. V zadnjih letih je bila proučevana vloga periferne povezave eritrocita v patogenezi bolezni, ki jih povzročajo zdravila, kar je omogočilo ugotavljanje povečane heterogenosti populacije eritrocitov v krvnem obtoku s prevlado njihovih makrooblik, spremembe v pregradnih funkcijah eritrocitnih membran, prerazporeditve kalijevo-natrijevih gradientov med plazmo in eritrociti, kar se kaže v izgubi presežka kalija in povečanem vstopu natrijevih ionov v celice ter kaže na kršitev ionsko-transportne funkcije eritrocitov. Hkrati je bila ugotovljena odvisnost kazalnikov, ki označujejo fizikalno-kemijske lastnosti eritrocitov, od kliničnih simptomov bolezni, ki jih povzročajo zdravila. Analiza teh študij kaže, da so eritrociti občutljiva povezava v perifernem sistemu eritrocita v mehanizmih razvoja bolezni, ki jih povzročajo zdravila, zato je mogoče njihove morfometrične kazalnike, pa tudi funkcionalno stanje njihovih membran, vključiti v algoritem za pregled bolnikov. Ti podatki so bili osnova za razvoj biofizikalnih metod za ekspresno diagnostiko bolezni, povzročenih z zdravili, ki temeljijo na merjenju ravni absorpcije ultrazvoka s strani eritrocitov, pa tudi na ocenjevanju hitrosti sedimentacije eritrocitov v prisotnosti domnevnih alergenov na zdravila, ki se ugodno primerjajo s tradicionalnimi imunološkimi testi, saj so občutljivejši in omogočajo diagnostiko v 20-30 minutah.

V patogenezi bolezni, povzročenih z zdravili, je bila ugotovljena vloga sindroma endogene zastrupitve, kar dokazuje visoka raven srednjemolekularnih peptidov, pa tudi pojav frakcije A s podfrakcijami Al, A2, A3, ki jih pri praktično zdravih ljudeh ni, med njihovo kromatografsko analizo. Spremeni se struktura genov, ki nadzorujejo mehanizme farmakološkega odziva in so odgovorni za sintezo imunoglobulinov E in razvoj senzibilizacije. Hkrati se ugodni pogoji za razvoj senzibilizacije pojavljajo predvsem pri posameznikih s posebnim fenotipom encimskih sistemov, na primer z zmanjšano aktivnostjo jetrne acetiltransferaze ali encima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze eritrocitov, zato je zdaj, bolj kot kdaj koli prej, izjemno pomembno preučiti fenotip v patogenezi bolezni, povzročenih z zdravili - zunanje manifestacije genotipa, tj. skupek znakov pri posameznikih, ki so nagnjeni k razvoju alergijskih reakcij na zdravila.

Raznolikost imunoloških tipov pri boleznih, ki jih povzročajo zdravila, se izraža v polimorfizmu kliničnih manifestacij - generaliziranih (multisistemskih) lezijah (anafilaktični šok in anafilaktoidna stanja, serumska bolezen in serumu podobne bolezni, limfadenopatije, zdravilna mrzlica)

• s prevladujočimi kožnimi lezijami:
• pogosto pojavljajo (kot so urtikarija in Quinckejev edem; Gibertova pityriasis rosea, ekcem, različni eksantem),
• manj pogosti (kot so eksudativni multiformni eritem; vezikularni izpuščaji, podobni Duhringovemu dermatitisu; vaskulitis; dermatomiozitis), redki (Lyellov sindrom; Stevens-Johnsonov sindrom);
• s pretežno poškodbo posameznih organov (pljuča, srce, jetra, ledvice, prebavila);
• s pretežno poškodbo hematopoetskih organov (trombocitopenija, eozinofilija, hemolitična anemija, agranulocitoza);
• s pretežno poškodbo živčnega sistema (encefalomielitis, periferni nevritis).

Vendar še vedno ni enotnega stališča o klinični klasifikaciji bolezni, ki jih povzročajo zdravila.

Odsotnost izraza, ki združuje manifestacije resničnih alergijskih reakcij na zdravila, v ICD-10 kaže, prvič, na neskladje med mednarodno in našo terminologijo, in drugič, dejansko ne omogoča statističnih podatkov in nas sili, da preučujemo razširjenost stranskih učinkov farmakoterapije predvsem po številu zahtev.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnoza bolezni, povzročene z zdravili

Z značilno alergološko anamnezo in tipičnimi kliničnimi manifestacijami diagnoza bolezni, povzročene z zdravili, ne povzroča težav. Diagnoza se hitro in enostavno potrdi, kadar obstaja začasna povezava med jemanjem zdravil in razvojem alergijskega procesa, ciklična narava procesa in njegova dokaj hitra remisija po ukinitvi slabo prenašanega zdravila. Medtem težave pri diferencialni diagnozi bolezni, povzročene z zdravili, in osnovne bolezni, zaradi katere se zdravilo pogosto jemlje, niso redke, saj imajo kožni simptomi bolezni, povzročene z zdravili, veliko podobnost s klinično sliko mnogih pravih dermatoz, nekaterih nalezljivih bolezni, pa tudi toksičnih in psevdoalergičnih reakcij.

Ob upoštevanju zgoraj navedenega se uporablja postopna diagnoza bolezni, povzročene z zdravili:

• ocena podatkov o alergijski anamnezi in kliničnih meril za bolezen, povzročeno z zdravili;
• ocena rezultatov kliničnega in laboratorijskega pregleda;
• ocena specifičnega imunološkega pregleda za ugotavljanje etiološkega dejavnika alergijskega procesa;
• diferencialna diagnoza med resničnimi in psevdoalergijskimi reakcijami na zdravila;
• diferencialna diagnoza bolezni, ki jih povzročajo zdravila, in toksičnih reakcij;
• diferencialna diagnostika bolezni, povzročenih z zdravili, in nekaterih nalezljivih bolezni (ošpice, škrlatinka, rdečke, norice, sekundarni zgodnji sveži in ponavljajoči se sifilis);
• diferencialna diagnoza bolezni, povzročenih z zdravili, in pravih dermatoz;
• diferencialna diagnoza bolezni, povzročenih z drogami, in psihogenih reakcij (psihofobij).

Diagnoza pravih in psevdoalergičnih reakcij temelji predvsem na subjektivnih merilih njihovih razlik (pri psevdoalergiji glede na alergološko anamnezo ni obdobja senzibilizacije; trajanje psevdoalergičnih reakcij je kratkotrajno; pri uporabi kemično podobnih zdravil ni ponavljajočih se reakcij). Od objektivnih diferencialno-diagnostičnih meril se lahko zanesemo le na rezultate imunoloških testov, specifičnih za epruveto, ki so pri psevdoalergičnih reakcijah na zdravila običajno negativni.

Toksični stranski učinki zdravil se kažejo z:

• preveliko odmerjanje zdravil; kopičenje zdravil zaradi motenega izločanja, ki ga povzroča odpoved jeter in ledvic; odkrivanje encimopatij, za katere je značilno upočasnitev presnove terapevtskih odmerkov zdravil.
• Pozitiven intradermalni test s fiziološko raztopino kaže na psihofobijo.
• Največ polemik se pojavi pri ugotavljanju etiološke diagnoze bolezni, ki jo povzročajo zdravila.
• Praviloma se etiološka diagnoza bolezni, povzročenih z zdravili, izvaja z uporabo:
• provokativni testi (sublingualni test, nosni test, kožni testi);
• specifični imunološki in biofizikalni testi.

Od provokativnih testov se sublingvalni, nosni in konjunktivalni testi izvajajo relativno redko, čeprav primeri alergijskih zapletov niso opisani. Tradicionalno se pogosteje uporablja postopno določanje stadija kapljic, aplikacij, skarifikacij in intradermalnih testov, katerih diagnostična vrednost ostaja že več desetletij sporna. Skupaj z nasprotniki uporabe kožnih testov za napovedovanje in diagnostiko bolezni, povezanih z zdravili, celo tisti, ki se zanašajo na njihovo določanje stadija, priznavajo njihovo nepraktičnost, povezano z nevarnostjo za bolnikovo življenje in nizko informativnostjo zaradi razvoja lažno pozitivnih in lažno negativnih reakcij. Medtem je bil v zadnjih letih izdan osnutek nove odredbe o izboljšanju diagnostike bolezni, povezanih z zdravili, v kateri je poudarek diagnostike še naprej na kožnih testih.

Najpogostejši vzroki lažno pozitivnih reakcij kožnih testov so: povečana občutljivost kožnih kapilar na mehansko draženje; nespecifično dražilno delovanje alergenov zaradi njihove nepravilne priprave (alergen mora biti izotoničen in imeti nevtralno reakcijo); težave pri odmerjanju uporabljenega alergena; občutljivost na konzervanse (fenol, glicerin, timerosal); metalergične reakcije (pozitivne reakcije v določenem letnem času z alergeni, na katere bolniki ne reagirajo v drugih letnih časih); prisotnost skupnih alergenih skupin med nekaterimi alergeni; uporaba nestandardiziranih raztopin za redčenje zdravil.

Znani vzroki lažno negativnih reakcij so: odsotnost potrebnega medicinskega alergena; izguba alergenih lastnosti zdravila zaradi njegovega dolgotrajnega in nepravilnega shranjevanja ali med postopkom redčenja, saj standardiziranih medicinskih alergenov še ni; odsotnost ali zmanjšana občutljivost bolnikove kože zaradi:

• odsotnost protiteles, ki povzročajo senzibilizacijo kože;
• zgodnja faza razvoja preobčutljivosti;
• izčrpavanje rezerv protiteles med poslabšanjem bolezni ali po njem;
• zmanjšana reaktivnost kože, povezana z oslabljeno oskrbo s krvjo, otekanjem, dehidracijo, izpostavljenostjo ultravijoličnemu sevanju in starostjo;
• ki jih bolnik vzame tik pred testiranjem antihistaminikov.

Pomemben dejavnik, ki omejuje uporabo kožnih testov z zdravili, je njihova relativna diagnostična vrednost, saj registracija njihovih pozitivnih rezultatov do neke mere kaže na prisotnost alergije, negativni pa nikakor ne kažejo na odsotnost alergijskega stanja pri bolniku. To dejstvo je mogoče pojasniti z dejstvom, da je, prvič, večina zdravil hapteni - nepopolni alergeni, ki postanejo popolni šele, ko se vežejo na albumine v krvnem serumu. Zato ni vedno mogoče poustvariti reakcije na koži, ki bi bila ustrezna tisti, ki se pojavlja v bolnikovem telesu. Drugič, skoraj vsa zdravila v telesu doživijo številne presnovne transformacije, senzibilizacija pa se praviloma ne razvije na samo zdravilo, temveč na njegove presnovke, kar lahko navedemo tudi kot negativno reakcijo na testirano zdravilo.

Poleg nizke informativne vsebine in relativne diagnostične vrednosti obstaja še veliko drugih kontraindikacij za kožne teste, med katerimi so glavne: akutna faza katere koli alergijske bolezni; anafilaktični šok, Lyellov sindrom, Stevens-Johnsonov sindrom v anamnezi; akutne sočasne nalezljive bolezni; poslabšanje sočasnih kroničnih bolezni; dekompenzirana stanja pri boleznih srca, jeter, ledvic; krvne bolezni, onkološke, sistemske in avtoimunske bolezni; konvulzivni sindrom, živčne in duševne bolezni; tuberkuloza in konverzija tuberkulinskega testa; tirotoksikoza; huda sladkorna bolezen; nosečnost, dojenje, prva 2-3 dni menstrualnega cikla; starost do treh let; obdobje zdravljenja z antihistaminiki, membranskimi stabilizatorji, hormoni, bronhodilatatorji.

Ena od pomembnih točk, ki omejujejo uporabo kožnih testov, je nezmožnost napovedovanja razvoja stranskih učinkov, ki jih ne posreduje imunoglobulin E. Izvajanje kožnih testov je zapleteno zaradi neprimernosti netopnih zdravil zanje, pa tudi zaradi trajanja njihovega izvajanja v posameznih fazah, še posebej glede na to, da je test v kateri koli modifikaciji mogoče izvesti le z enim zdravilom na dan, njegova diagnostična vrednost pa je omejena na kratek čas. Očitno je, da kožni testi z zdravili ob upoštevanju vseh pomanjkljivosti niso bili vključeni v diagnostične standarde, tj. na seznam obveznih metod za pregled bolnikov z akutnimi toksično-alergijskimi reakcijami na zdravila, ki jih priporočata Inštitut za imunologijo Ministrstva za zdravje Ruske federacije in Rusko združenje alergologov in kliničnih imunologov. Medtem se v številnih publikacijah ne le iz preteklosti, ampak tudi iz zadnjih let, vključno z zakonodajnimi dokumenti Ukrajine, kožni testi še naprej priporočajo tako za postavitev etiološke diagnoze bolezni, povezane z zdravili, kot tudi za njeno napovedovanje pred začetkom zdravljenja, zlasti pred dajanjem injekcijske antibiotične terapije. Tako je v skladu z odredbo Ministrstva za zdravje in Akademije medicinskih znanosti Ukrajine z dne 02.04.2002 št. 127 "O organizacijskih ukrepih za uvajanje sodobnih tehnologij za diagnosticiranje in zdravljenje alergijskih bolezni" in priloženo prilogo št. 2 v obliki Navodil o postopku diagnosticiranja alergij na zdravila v vseh zdravstvenih in preventivnih ustanovah pri predpisovanju zdravljenja bolnikom, ki uporabljajo injekcijske antibiotike in anestetike, predpisanih obveznih kožnih testov za preprečevanje zapletov farmakoterapije. V skladu z navodili se antibiotik razredči s certificirano raztopino tako, da 1 ml vsebuje 1000 enot ustreznega antibiotika. Kožni test se izvede na podlakti, potem ko se koža obriše s 70-odstotno raztopino etilnega alkohola in se odmakne 10 cm od komolca, z razmikom 2 cm med testi in hkrati z največ 3-4 zdravili, pa tudi vzporedno s pozitivnimi (0,01-odstotna raztopina histamina) in negativnimi (tekočina za redčenje) kontrolami. Priporočljivo je izvajati predvsem vbodni test, ki je za razliko od skarifikacijskega testa bolj poenoten, specifičen, estetski, ekonomičen, manj nevaren in travmatičen. Za dodatno povečanje informativne vsebine testiranja kože je priporočljivo izvesti rotacijski vbodni test, katerega bistvo je, da se po vbodu kože posebna lanceta fiksira do 3 sekunde, nato pa se prosto zavrti za 180 stopinj v eno smer in 180 stopinj v drugo. Reakcija se zabeleži po 20 minutah (pri negativni reakciji - brez hiperemije, pri vprašljivi reakciji - hiperemija 1-2 mm,s pozitivno reakcijo - 3-7 mm, s pozitivno reakcijo - 8-12 mm, v primeru hiperergične reakcije - 13 mm ali več).

V Navodilih o postopku diagnosticiranja alergij na zdravila je poleg sporne narave vprašanja o upravičenosti uporabe kožnih testov z zdravili v ta namen še veliko drugih spornih točk glede tehnologije njihovega izvajanja. Tako se lahko v skladu z navodili kožni provokacijski test izvede v primeru alergijske reakcije reaginskega tipa, medtem ko so v primeru reakcije citotoksičnega in imunsko-kompleksnega tipa indicirani laboratorijski testi, v primeru reakcije zapoznele preobčutljivosti pa laboratorijski testi in aplikacijski testi. Vendar pa klinična opazovanja kažejo, da je pred začetkom injekcijske antibiotične terapije preprosto nemogoče vnaprej predvideti vrsto alergijske reakcije pri bolniku z neobremenjeno alergološko anamnezo, če se ta reakcija nenadoma razvije.

Nič manj sporna ni navedba o možnosti sočasnega izvajanja kožnega testiranja s 3-4 zdravili, saj obstajajo nasprotujoča si mnenja o tej zadevi, po katerih je kožni test mogoče opraviti le z enim zdravilom na isti dan.

Dvomljivo je, ali je mogoče uresničiti navodilo, da se kožni testi z zdravili izvajajo pod nadzorom alergologa ali zdravnikov, ki so opravili posebno alergološko usposabljanje, vključno z ukrepi za zagotavljanje oživljanja bolnikov z anafilaksijo. V Ukrajini je takih specialistov omejeno število, saj jih predstavljajo le zdravniki mestnih in regionalnih alergoloških ordinacij in bolnišnic, zato bodo kožne teste z zdravili v vseh zdravstvenih in preventivnih ustanovah v skladu z regulativnimi dokumenti, tako kot prej, izvajali neusposobljeni zdravstveni delavci. Pravzaprav regulativni dokument o organizaciji alergološke službe v Ukrajini nima ekonomske podlage za njegovo izvajanje, saj je glede na gospodarske razmere v državi trenutno prav tako nerealno usposabljati specialiste, usposobljene za alergologijo, za vse zdravstvene ustanove, kot jim zagotoviti instrumente in standardizirane komplete zdravil za presejalno diagnostiko.

Glede na vse pomanjkljivosti in kontraindikacije kožnih testov ter letno povečanje alergijskih in psevdoalergijskih reakcij na zdravila je priporočljivost njihove uporabe z antibiotiki pred začetkom injekcijske antibiotične terapije vprašljiva, tako pri bolnikih s pogostimi dermatozami z zapleteno piodermo kot pri bolnikih s spolno prenosljivimi okužbami v akutnem ali subakutnem obdobju njihove bolezni. Medtem pa kljub vsem kontraindikacijam in nevarnostim kožnih testov ter njihovi nizki informativni vsebini zakonodajni dokumenti, ki se nanašajo na dermatovenerološko službo, še naprej vztrajajo pri priporočljivosti njihove uporabe pred začetkom antibiotične terapije, kar dokazuje osnutek novega odloka, ki sta ga objavila Ministrstvo za zdravje in Nacionalna akademija medicinskih znanosti Ukrajine o izboljšanju diagnosticiranja bolezni, povezanih z zdravili, v katerem je poudarek še vedno na kožnih testih.

Po našem mnenju je, ker imajo kožni testi z zdravili številne kontraindikacije in omejitve ter so nevarni za življenje bolnikov in pogosto polni možnosti pridobitve lažno pozitivnih in lažno negativnih rezultatov, pri izvajanju etiološke diagnostike bolj smiselno uporabljati specifične imunološke teste. Odnos do njih, pa tudi do kožnih testov, ni nič manj kontroverzen zaradi njihovih pomanjkljivosti: trajanje izvajanja; pomanjkanje standardiziranih diagnostičnih alergenov zdravil; težave pri pridobivanju potrebne materialne baze (vivarij, radioimunski laboratorij, fluorescenčni mikroskop, encimsko-imunološki analizator, testni sistemi itd.). Poleg tega je treba upoštevati, da še vedno ni standardiziranih diagnostičnih alergenov zdravil, zaradi česar je treba delati z alergeni, za katere so značilni različni fizikalno-kemijski parametri, za katere ni vedno mogoče izbrati optimalnih koncentracij, pa tudi njihovih topil. Zato so bile v zadnjih letih razvite biofizikalne metode za hitro diagnosticiranje bolezni, povzročenih z zdravili, ki omogočajo izvedbo etiološke diagnostike v 20-30 minutah, medtem ko skoraj vsi specifični imunološki testi zahtevajo dolgo časa za izvedbo.

Med takimi biofizikalnimi metodami etiološke ekspresne diagnostike bolezni, povzročenih z zdravili, razvitimi v Državni ustanovi "Inštitut za dermatologijo in venerologijo Nacionalne akademije medicinskih znanosti Ukrajine", je treba na podlagi ocene omeniti naslednje:

• največja intenzivnost ultrašibke luminiscence krvnega seruma, predhodno inkubiranega z domnevnim alergenom zdravila in induciranega z vodikovim peroksidom;
• hitrost nastanka hemolize eritrocitov ob prisotnosti domnevnih alergenov na zdravila;
• hitrost sedimentacije eritrocitov v prisotnosti domnevnih alergenov na zdravila;
• raven absorpcije ultrazvoka v eritrocitih, predhodno inkubiranih z domnevnim alergenom na zdravilo.

Poleg tega je inštitut razvil diagnostične naprave za etiološko ekspresno diagnostiko z ocenjevanjem: hitrosti sedimentacije eritrocitov (v sodelovanju z Nacionalno tehnično univerzo za radioelektroniko); stopnje absorpcije ultrazvoka z eritrociti, predhodno inkubiranimi z domnevnim alergenom na zdravila (v sodelovanju s Harkovsko tovarno instrumentov T. G. Ševčenka).

Avtomatizirani informacijski sistemi (AIS), razviti skupaj s Harkovsko nacionalno politehnično univerzo in Harkovskim inštitutom za radioelektroniko, nudijo veliko pomoč pri zgodnjem diagnosticiranju bolezni, ki jih povzročajo zdravila. Omogočajo: prepoznavanje rizičnih skupin; kvantificiranje stopnje tveganja za alergijske dermatoze za vsakega pregledanega posameznika; oceno psihoemocionalnega stanja delavcev in zaposlenih v podjetjih; izvajanje avtomatizirane strokovne izbire kandidatov za zaposlitev; vodenje evidenc o poklicnih in poklicnih alergijskih boleznih; analizo učinkovitosti preventivnih ukrepov; dajanje priporočil za izbiro individualnega preventivnega kompleksa glede na stanje imunske homeostaze ter prilagoditvene in kompenzacijske sposobnosti telesa.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Zdravljenje bolezni, ki jih povzročajo zdravila

Zdravljenje bronhitisa, povzročenega z zdravili, je težavno zaradi pogoste polisenzibilizacije celo na kortikosteroide in antihistaminike. Temelji na podatkih o patogenetskih mehanizmih in upoštevanju individualnega stanja. Zdravljenje bronhitisa, povzročenega z zdravili, poteka v dveh fazah. V prvi fazi zdravljenja se sprejmejo ukrepi za izhod bolnika iz akutnega stanja, pri čemer je najučinkovitejša metoda odstranitev zdravila, na katerega je bolnik senzibiliziran, iz telesa in okolja ter izključitev njegove nadaljnje uporabe, kar ni vedno izvedljivo. Glavna zdravila za akutne manifestacije bronhitisa, povzročenega z zdravili, v sodobnih razmerah še naprej ostajajo kortikosteroidi. Pomembno mesto v terapiji zasedajo antihistaminiki in ukrepi, namenjeni normalizaciji vodno-elektrolitno-beljakovinskega ravnovesja z uvedbo razstrupljevalnih raztopin (izotonična raztopina, reopoliglucin, hemodez) in diuretikov (lasix, furosemid itd.). Medtem pomanjkanje sodobnih injekcijskih hiposenzibilizirajočih zdravil povzroča težave pri zagotavljanju intenzivne terapije bolnikom z anafilaktičnim šokom.

Pomembno mesto pri zdravljenju bolezni, ki jih povzročajo zdravila, z akutnimi kliničnimi manifestacijami ima zunanja terapija. Poleg losjonov se pogosto uporabljajo kortikosteroidna mazila in kreme, katerih učinkovitost ni odvisna le od aktivnega kortikosteroida, temveč tudi od njegove osnove. Posebno pozornost si zaslužijo kreme Advantan, Elokom, Celestoderm B, v primeru okužbe pa Celestoderm z Garamicinom, Diprogent.

Druga faza zdravljenja se začne v fazi remisije, med katero se izvaja celoten nabor ukrepov, namenjenih spreminjanju bolnikove reaktivnosti in preprečevanju prihodnjih recidivov. V primeru polisenzibilizacije na zdravila, ki se pogosto kombinira s prehranskimi, bakterijskimi, cvetnimi, sončnimi in hladnimi alergijami, je indicirana nespecifična terapija, ki uporablja tradicionalna desenzibilizirajoča sredstva (kortikosteroidi in antihistaminiki, kalcij, natrij itd.). Od antihistaminikov imajo prednost zdravila druge generacije (klaritin, sempreks, histalong) ali tretje generacije (telfast, histafen, ksizal), ki imajo visoko afiniteto in moč vezave na HI receptorje, kar skupaj z odsotnostjo sedativnega učinka omogoča uporabo zdravil enkrat na dan, dlje časa, ne da bi jih nadomestili z drugim alternativnim antihistaminikom. Za bolnike z anamnezo ponavljajoče se bolezni, povzročene z zdravili, so trenutno zdravilo izbire antihistaminiki tretje generacije Telfast, Gistafen, ksizal, ki nimajo stranskih učinkov zdravil druge generacije - učinkov na centralni živčni in kardiovaskularni sistem.

Uspešno se uporablja enterosorpcija (aktivno oglje, sorbogel, polifepan, enterodeza itd.).

Na podlagi podatkov o nevrohumoralni regulaciji procesov imunogeneze se uporabljajo zdravila z adrenergičnim blokatorskim delovanjem - domači adrenergični blokatorji - piroksan in butiroksan, ki selektivno delujejo na adrenergične nevrone, koncentrirane v hipotalamusu.

Ob upoštevanju vloge avtonomnega živčnega sistema v mehanizmih razvoja bolezni, ki jih povzročajo zdravila, je učinkovito predpisati kvateron (dnevni odmerek 0,04-0,06 g), ki ima normalizirajoč učinek na disfunkcijo avtonomnega živčnega sistema zaradi blokade H-holinergičnih receptorjev avtonomnih ganglijev. Učinkovita so antioksidativna zdravila (vitamini A, E, C itd.), akupunktura in njena različica - qigong terapija. Prikazana je širša uporaba drugih nefarmakoloških in fizioterapevtskih metod zdravljenja, kot so elektrospanec, mikrovalovna terapija nadledvičnih žlez, magnetoterapija, ultrazvočna terapija, UHF terapija, elektroforeza z zdravili, psihoterapija, hipnoza, klimatoterapija, hipotermija itd.

Med novimi metodami zdravljenja bolezni, ki jih povzročajo zdravila, razvitimi na inštitutu, je treba omeniti naslednje:

• kompleksno-zaporedna metoda, ki jo sestavlja zaporedni učinek kompleksa zdravil na različne ravni integracije telesa, začenši z višjimi deli centralnega živčnega sistema in končajoč z organi imunogeneze;
• metoda zdravljenja bolnikov z alergijskimi dermatozami z zapleteno alergološko anamnezo, ki vključuje dajanje ultrazvoka na projekcijsko območje nadledvičnih žlez, ki se odlikuje po tem, da se na timus dodatno dnevno 10 minut, v konstantnem načinu, dovaja izmenično magnetno polje z intenzivnostjo 1-2 W/cm2, medtem ko se ultrazvok dovaja vsak drugi dan, z uporabo oddajnika s premerom 4 cm, labilna tehnika, pulzni način, intenzivnost 0,4 W/cm2, trajanje postopka je 5 minut na vsaki strani, dokler ne pride do klinične remisije;
• Metoda zdravljenja bolnikov z alergijami na zdravila, vključno s predpisovanjem kompleksa farmakoloških sredstev in fizioterapevtskih učinkov, ki jo odlikuje dejstvo, da se v primeru prave alergije imunološki konflikt normalizira s predpisovanjem magnetne terapije s transcerebralno metodo in ultrazvokom na področje projekcije timusa, ki se vsak drugi dan izmenjujeta z mikrovalovno terapijo na področje vratnih simpatičnih vozlov in ultrazvokom na področje projekcije vranice, v primeru psevdoalergije pa se korekcijo kortiko-hipotalamo-hipofizni odnosi in delovanje jeter s predpisovanjem magnetne terapije na ovratnično cono in ultrazvokom na področje projekcije jeter, raven histamina - z antihistaminiki, raven nenasičenih maščobnih kislin - z antagonisti kalcija in aktivnost komplementa - z zaviralci proteolize, pri čemer se režimi zdravljenja ponavljajo do klinične remisije;
• metoda zdravljenja bolnikov z alergijskimi dermatozami z zapleteno alergološko anamnezo, vključno z dajanjem ultrazvoka na projekcijsko območje nadledvičnih žlez, ki se odlikuje po tem, da se dodatno izvaja suprakubitalno lasersko obsevanje 15 minut pri moči laserja od 5 do 15 W, pri čemer se ti postopki izmenjujejo vsak drugi dan, na timus pa se dnevno 10 minut v konstantnem načinu dovaja tudi izmenično magnetno polje z intenzivnostjo 1-2 W, dokler ne pride do klinične remisije;
• metoda zdravljenja dermatoz s kompleksno alergološko anamnezo, vključno s farmakološkimi sredstvi, ki se odlikuje po tem, da se elektrosonforeza s piroksanom (s sočasno hipertenzijo) ali butiroksanom (s sočasno hipotenzijo in normalnim krvnim tlakom) dodatno predpisuje vsak drugi dan, v prostih dneh pa mikrovalovna terapija na projekciji nadledvičnih žlez;
• metoda zdravljenja dermatoz z zapleteno alergološko anamnezo, vključno s farmakološkimi sredstvi, ki se odlikuje po tem, da se na projekciji nadledvičnih žlez dodatno predpisuje visokofrekvenčna elektroterapija, ki se izmenjuje z elektrospanjem, medtem ko se v dneh elektrospanja na projekciji jeter dodatno predpisuje ultrazvočna fonoforeza tokoferol acetata;
• Metoda zdravljenja dermatoz z obremenjeno alergijsko anamnezo, vključno s farmakološkimi sredstvi, ki jo odlikuje dodatno predpisana lokalna hipotermija, ki se izmenjuje z nizkotemperaturnimi učinki na 3-4 BAP splošnega in segmentno-refleksnega delovanja, medtem ko se temperatura izpostavljenosti med terapijo zmanjša z + 20 na - 5 stopinj Celzija, čas izpostavljenosti pa se poveča z 1 na 10 minut.

Kar zadeva uporabo novih tehnologij pri zdravljenju polisenzibilizacijskih bolezni, povzročenih z zdravili, v fazi remisije, lahko aplikator resonančne korekcije obremenitev izmenjave informacij "AIRES" štejemo za sredstvo izbire, če telo obravnavamo kot organ, ki zaznava in prenaša neprekinjen tok informacij, bolezen, povzročena z zdravili, pa je posledica informacijske okvare.

Glede na to, da bolezen, povzročeno z zdravili, predstavlja razpad zaščitnih in prilagoditvenih mehanizmov ter kršitev prilagajanja (maladaptacijo), ki jo spremljajo strukturne in funkcionalne spremembe na vseh ravneh, predvsem pa motnje nevroendokrinega in imunskega sistema, ki so patogenetska osnova za razvoj bolezni, se je v zadnjih letih povečalo zanimanje za problem imunoterapije, tj. predpisovanja bolnikom kompleksa zdravil, ki aktivno vplivajo na imunsko reaktivnost telesa, odvisno od ugotovljenih motenj v eni ali drugi povezavi imunskega sistema.

Če bolezen, povzročeno z zdravili, obravnavamo kot kronični ponavljajoči se proces in z njim povezan stres, ki ga povzroča kršitev prilagajanja, potem to pomeni nastanek fizičnih in psiholoških sprememb z razvojem znakov, značilnih za sindrom kronične utrujenosti z asteničnimi simptomi, kar zmanjšuje kakovost življenja bolnikov in zahteva rehabilitacijske ukrepe, med katerimi je priporočljivo dati prednost metodam brez zdravil ali njihovi kombinaciji s hiposenzibilizirajočimi sredstvi.

Če povzamemo vse zgoraj navedeno, je treba opozoriti, da poleg uspehov pri reševanju problema bolezni, povezanih z drogami, še vedno obstaja veliko nerešenih vprašanj. Tako ostaja odprto vprašanje dela z Mednarodno medicinsko statistično klasifikacijo bolezni, deseta revizija (MKB-10). Ni uradnih statističnih podatkov o razširjenosti bolezni, povezanih z drogami, kar onemogoča analizo njene dinamike po regijah, otežuje izvajanje preventivnih, protirecidivnih in rehabilitacijskih ukrepov med bolniki in rizičnimi skupinami. Težave pri diferencialni diagnozi bolezni, povezanih z drogami, in pravih dermatoz (urtikarija, vaskulitis, ekcem itd.), nekaterih nalezljivih bolezni (škrlatinka, ošpice, rdečke, garje, ponavljajoči se sifilis itd.), psihogenih in psevdoalergičnih reakcij na zdravila ustvarjajo situacijo, v kateri zdravnik težko postavi pravilno diagnozo, zato so bolniki z boleznijo, povezano z drogami, pogosto registrirani pod drugimi diagnozami. Stanje še poslabšuje dejstvo, da tudi če na podlagi alergološke anamneze in kliničnih podatkov obstaja sum, da bolnik razvija bolezen, povzročeno z zdravili, večina zdravnikov ne more potrditi svoje klinične diagnoze z rezultati specifičnih imunoloških testov, ker se številne zdravstvene ustanove preprosto ne ukvarjajo z etiološko diagnostiko.

Med kontroverznimi vprašanji lahko izpostavimo pomanjkanje enotnega pogleda na terminologijo in klasifikacijo bolezni, ki jih povzročajo zdravila, ter na priporočljivost ali pomanjkanje kožnih testov z zdravili pred operacijo in začetkom antibiotične terapije. Nič manj kontroverzna niso vprašanja soglasja med dermatologi in alergologi glede vodenja bolnikov z boleznijo, ki jo povzročajo zdravila, in drugimi alergijskimi dermatozami. Znano je, da je funkcionalna odgovornost alergologov ugotoviti etiološki dejavnik alergij in jih zdraviti predvsem s specifičnimi alergeni. Vendar pa dolgoročna opazovanja kažejo, da se specifično zdravljenje bolezni, ki jih povzročajo zdravila, in alergijskih dermatoz trenutno praktično ne uporablja. Specifična diagnostika za identifikacijo zdravila, odgovornega za razvoj alergijskega stanja, je pomembna, a še vedno pomožna. Vodilna vloga pri diagnosticiranju bolezni, ki jih povzročajo zdravila, skupaj s podatki alergološke anamneze, je klinična slika. Zato je pri bolnikih z boleznijo, ki jo povzročajo zdravila, s pretežno kožnimi manifestacijami, ki se najpogosteje registrirajo, vodilni specialist dermatolog, saj je le on sposoben izvajati diferencialno diagnostiko kliničnih manifestacij, ki spominjajo na katero koli pravo dermatozo. Alergolog, tudi usposobljen, vendar brez znanja dermatologije, lahko napačno interpretira klinične manifestacije in kožno ali nalezljivo bolezen zamenja za bolezen, povzročeno z zdravili.

Prof. EN Soloshenko. Bolezni, povzročene z zdravili, v problemu stranskih učinkov zdravil: trenutno stanje // International Medical Journal - št. 3 - 2012