Zdravljenje okužbe s HIV/aidsa

Cilj zdravljenja okužbe z virusom HIV je čim bolj podaljšati bolnikovo življenje in ohraniti njegovo kakovost. Pričakovana življenjska doba brez zdravljenja pri otrocih je v 30 % primerov krajša od 6 mesecev; s terapijo 75 % otrok preživi do 6 let, 50 % pa do 9 let.

Potrebno je izvajati kompleksno, strogo individualizirano terapijo bolnikov z okužbo z virusom HIV, s skrbno izbiro protiretrovirusnih zdravil in pravočasnim zdravljenjem sekundarnih bolezni. Načrt zdravljenja je sestavljen ob upoštevanju stopnje patološkega procesa in starosti bolnikov.

Zdravljenje se izvaja v treh smereh:

• vpliv na virus s pomočjo protiretrovirusnih zdravil (etiotropnih);
• kemoprofilaksa oportunističnih okužb;
• zdravljenje sekundarnih bolezni.

Osnova za predpisovanje protiretrovirusnih zdravil je vpliv na mehanizme replikacije virusa HIV, ki so neposredno povezani z obdobji življenjske aktivnosti virusa.

Obstajajo štirje razredi protiretrovirusnih zdravil, ki zavirajo replikacijo virusa v različnih fazah njegovega življenjskega cikla. Prva dva razreda vključujeta nukleozidne in nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze. Ta zdravila motijo delovanje virusnega encima reverzne transkriptaze, ki pretvarja HIV RNA v DNK. Tretji razred vključuje zaviralce proteaz, ki delujejo v fazi sestavljanja novih virusnih delcev in preprečujejo nastanek polnopravnih virionov, ki so sposobni okužiti druge gostiteljske celice. Nazadnje četrti razred vključuje zdravila, ki preprečujejo vezavo virusa na ciljne celice - zaviralce fuzije, interferone, induktorje interferona - cikloferon (meglumin akridonacetat).

Monoterapija se uporablja le kot kemoprofilaksa prenosa virusa z matere na otroka v prvih 6 tednih življenja. V tem primeru se kemoprofilaksa otroka, rojenega z virusom HIV okuženi ženski, začne v prvih 8–12 urah življenja in se izvaja z azidotimidinom. Zdravilo v sirupu se daje peroralno v odmerku 2 mg/kg vsakih 6 ur. Če ga ni mogoče jemati peroralno, se azidotimidin daje intravensko s hitrostjo 1,6 mg/kg vsakih 6 ur. Kemoprofilaksa se lahko izvaja tudi z nevirapinom v sirupu v prvih 72 urah življenja s hitrostjo 2 mg/kg (če mati med nosečnostjo in/ali porodom ni prejemala kemoprofilakse – od prvega dne).

V vseh drugih primerih je treba pri zdravljenju otrok, okuženih z virusom HIV, uporabljati kombinacije protiretrovirusnih zdravil različnih razredov. Prednost imajo kombinirane visoko aktivne (agresivne) terapije s tremi zdravili, vključno z različnimi kombinacijami zaviralcev reverzne transkriptaze in zaviralcev proteaz.

Protiretrovirusno zdravljenje se začne pri akutni okužbi z virusom HIV v manifestni obliki, pa tudi pri kliničnih manifestacijah okužbe z virusom HIV (kategoriji B, C po CDC), ne glede na starost in virusno obremenitev.

Poleg razvoja kliničnih simptomov so lahko indikacije za zdravljenje visoke ali naraščajoče ravni HIV RNA in hiter upad odstotka CD4+ T-limfocitov na ravni, ki so skladne z zmerno imunosupresijo (imunska kategorija 2, CDC). Vendar pa raven HIV RNA, ki bi jo lahko šteli za absolutno indikacijo za zdravljenje pri majhnih otrocih, še ni bila določena.

Kriterij za učinkovitost terapije je povečanje števila CD4+ T-limfocitov za vsaj 30 % začetne ravni po 4 mesecih od začetka terapije pri bolnikih, ki predhodno niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, in 10-kratno zmanjšanje virusne obremenitve po 1-2 mesecih zdravljenja. Do 4 mesecev se mora virusna obremenitev zmanjšati za vsaj 1000-krat, do 6 mesecev pa na nezaznavno raven. Kar zadeva klinična merila za učinkovitost zdravljenja, zaradi počasne dinamike okužbe z virusom HIV napredovanje bolezni ali pojav sekundarne bolezni v prvih 4-8 tednih terapije ni vedno znak njene neustreznosti in ne more biti dovolj objektiven.

Enako pomembna naloga pri zdravljenju bolnikov, okuženih z virusom HIV, je zatiranje oportunistične flore, ki otežuje potek osnovne bolezni in ogroža bolnikovo življenje. V ta namen se pogosto uporabljajo antibakterijska zdravila, vključno z različnimi antibiotiki, sulfonamidi itd.

Za zdravljenje okužbe z virusom HIV se uporablja specifično protiretrovirusno zdravljenje. Cilj kombiniranega (visoko aktivnega) protiretrovirusnega zdravljenja (HAART) okužbe z virusom HIV je čim daljše zatiranje virusne replikacije na nezaznavno raven, ohranitev ali obnova funkcij imunskega sistema ter preprečevanje napredovanja bolezni in razvoja zapletov okužbe z virusom HIV (oportunistične okužbe).

Pravilno izbran prvi režim zdravljenja daje najboljši učinek in otrok ga lahko jemlje več let. Če so zdravila nepravilno izbrana, je treba terapijo spremeniti. Z vsako nadaljnjo spremembo zdravil se učinkovitost protiretrovirusnega zdravljenja zmanjša za 20–30 %.

To je še posebej pomembno pri zdravljenju otrok, okuženih z virusom HIV, saj je število protiretrovirusnih zdravil v pediatrični praksi omejeno.

Trenutno po vsem svetu obstajajo naslednja glavna priporočila za zdravljenje otrok, okuženih z virusom HIV:

• "Priporočila za protivirusno zdravljenje okužbe z virusom HIV pri otrocih" ZDA, Atlanta, CDC, 24. 3. 2005;
• "Priporočila za protivirusno zdravljenje okužbe z virusom HIV pri otrocih" PENTA, 2004 - evropska priporočila;
• „Protokoli SZO za države SND o zagotavljanju oskrbe in zdravljenja okužbe z virusom HIV in aidsa“, marec 2004.

Na podlagi izkušenj se za najbolj napredna od zgoraj navedenih štejejo ameriška priporočila, ki temeljijo na rezultatih najnovejših kliničnih študij. Evropska priporočila povzemajo izkušnje zdravljenja okužbe z virusom HIV pri otrocih, zbrane v evropskih državah. Pristopi k taktiki zdravljenja okužbe z virusom HIV v ameriških in evropskih priporočilih so zelo podobni.

Absolutna indikacija za začetek HAART so klinične manifestacije okužbe z virusom HIV in/ali huda imunska pomanjkljivost.

Pri odločanju o uporabi specifične terapije mora zdravnik upoštevati, da je HAART otroku predpisan za vse življenje (neprekinjeno zdravljenje), vključuje vsaj tri zdravila z režimom 2-3-krat na dan. Zato je treba HAART predpisovati le po indikacijah, pri čemer je treba upoštevati individualne značilnosti vsakega otroka in potek okužbe z virusom HIV v vsakem posameznem primeru.

Zato naj bi HAART predpisal usposobljen specialist le za absolutne indikacije, ko je otrokova družina pripravljena začeti zdravljenje. Ključ do uspeha protiretrovirusnega zdravljenja je želja staršev, da zdravijo svojega otroka, in njihovo strogo upoštevanje zdravnikovih navodil.

Neupravičeno predpisovanje HAART lahko znatno zmanjša kakovost otrokovega življenja.

Pri otrocih prvega leta življenja je glavno merilo za predpisovanje terapije stopnja imunosupresije. Raven virusne obremenitve pri dojenčkih ni indikacija za predpisovanje HAART.

Količina HIV RNA pri dojenčkih je bistveno višja kot pri starejših otrocih in odraslih, klinične manifestacije okužbe z virusom HIV pa so lahko precej skromne. Raven virusne obremenitve z virusom HIV ni prognostično merilo za potek bolezni pri otrocih v prvem letu življenja.

Hkrati je huda imunska pomanjkljivost, ne glede na raven virusne obremenitve, prognostično neugoden znak in je indikacija za imenovanje HAART.

Indikacije za HAART pri otrocih, mlajših od 12 mesecev (Smernice za protiretrovirusno zdravljenje okužbe z virusom HIV pri otrocih, CDC 2005)

Klinične kategorije	Limfociti CD4	Virusna obremenitev	Priporočila
Prisotnost simptomov (klinične kategorije A, B ali C)	< 25 % (imunološka kategorija 2 in pi 3)	Kateri koli	Priboljšek
Asimptomatska faza (kategorija I)	> 25 % (imunološka kategorija 1)	Kateri koli	Možnost terapije se preučuje

Indikacije za začetek HAART pri otrocih, starejših od 1 leta

Kategorija: Kitajščina	Limfociti CD4	Virusna obremenitev	Priporočila
AIDS (klinična kategorija C)	< 15 % (imunološka kategorija 2 ali 3)	Kateri koli	Priboljšek
Prisotnost simptomov (klinične kategorije A, B ali C)	15 %–25 % (imunološka kategorija 2)	> 100.000 kopij/ml	Možnost terapije se preučuje
Asimptomatska faza (kategorija N)	> 25 % (imunološka kategorija I)	< 100.000 kopij/ml	Ni potrebe po terapiji

Pri otrocih, starejših od 1 leta, se pri predpisovanju HAART poleg stopnje imunosupresije upošteva tudi raven virusne obremenitve. Po podatkih iz ZDA in Evrope se tveganje za razvoj aidsa in smrt v enem letu v tej starostni kategoriji močno poveča pri ravni virusne obremenitve več kot 100.000 kopij/ml.

Kombinirano protivirusno zdravljenje za otroke z virusom HIV se uporablja od leta 1997.

Zdravljenje okužbe z virusom HIV vključuje osnovno terapijo (ki je določena s stadijem bolezni in ravnijo limfocitov CD4) ter terapijo za sekundarne in sočasne bolezni.

Trenutno je glavna sestavina zdravljenja okužbe z virusom HIV protiretrovirusno zdravljenje, ki lahko pomaga doseči nadzorovan potek bolezni, torej stanje, pri katerem je kljub nemožnosti popolne ozdravitve mogoče ustaviti napredovanje bolezni. Protiretrovirusno zdravljenje je treba izvajati vse življenje, v neprekinjenem poteku.

Pogoji za predpisovanje HAART (smernice PENTA za protiretrovirusno zdravljenje, 2004)

Dojenčki

1. Klinično
   • Začnite pri vseh dojenčkih v stadiju B ali C CDC (AIDS)
2. Nadomestni označevalci
   • Začnite pri vseh dojenčkih s CD4 < 25–35 %
   • Priporočljivo je začeti z virusno obremenitvijo > 1 milijon kopij/ml

Otroci, stari od 1 do 3 let

1. Klinično
   • Začnite pri vseh otrocih v stadiju C (AIDS)
2. Nadomestni označevalci
   • Začnite pri vseh otrocih s CD4 < 20 %
   • Priporočljivo je začeti z virusno obremenitvijo > 250.000 kopij/ml

Otroci, stari od 4 do 8 let

1. Klinično
   • Začnite pri vseh otrocih v stadiju C (AIDS)
2. Nadomestni označevalci
   • Začnite pri vseh otrocih s CD4 < 15 %
   • Priporočljivo je začeti z virusno obremenitvijo > 250.000 kopij/ml

Otroci, stari od 9 do 12 let

1. Klinično
   • Začnite pri vseh otrocih v stadiju C (AIDS)
2. Nadomestni označevalci
   • Začnite pri vseh otrocih s CD4 < 15 %
   • Priporočljivo je začeti z virusno obremenitvijo > 250.000 kopij/ml

Najstniki, stari od 13 do 17 let

1. Klinično
   • Začnite pri vseh otrocih v stadiju C (AIDS)
2. Nadomestni označevalci
   • Začnite pri vseh mladostnikih z absolutnim številom celic CD4 200–350/ ^mm3

Med zdravljenjem se izvajajo pregledi za spremljanje njegove učinkovitosti in varnosti. Ti pregledi se rutinsko izvajajo 4 in 12 tednov po začetku zdravljenja, nato pa vsakih 12 tednov.

Uporabljajo se naslednje skupine protiretrovirusnih zdravil:

1. Zdravila, ki blokirajo proces reverzne transkripcije (sinteze virusne DNK na matriksu virusne RNK), so zaviralci reverzne transkriptaze. Med njimi ločimo dve skupini zdravil:
   • nukleozidni analogi (NRTI) modificirane nukleozidne molekule, ki se vključijo v sintetizirano verigo DNK in ustavijo njeno nadaljnje sestavljanje: azidotimidin (AZT), fosfazid (F-AZT), stavudin (d4T), didazonin (ddl), zalcitabin (ddC), lamivudin (ZTC), abzcavir (ABC), kombivir;
   • nenukleozidni analogi (NNRTI), ki blokirajo virusni encim, potreben za reverzno transkripcijo – reverzno transkriptazo: efavirenz (EFV), nevirapin (NVP).
2. Zdravila, ki blokirajo proces nastajanja celotnih proteinov HIV in na koncu sestavljanje novih virusov - zaviralci proteaze HIV (PI): sakvinavir (SQV), indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), ritonavir (RTV), lopinavir/ritonavir (LPV/RTV).
3. Zdravila, ki delujejo na receptorje, ki jih virus uporablja za prodiranje v gostiteljsko celico, so zaviralci fuzije.

Mnoga od teh zdravil se uporabljajo v različnih farmacevtskih oblikah (vključno s tistimi, ki so namenjena zdravljenju majhnih otrok). Poleg tega so registrirana kombinirana zdravila, ki vsebujejo dve ali več zdravil v eni tableti (kapsuli).

Kombinacija dveh zdravil iz skupine nukleozidov (NRTI) je osnova različnih režimov protiretrovirusnega zdravljenja.

Za otroke so priporočljivi režimi, ki vključujejo 2 nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze (NRTI) in 1 zaviralec proteaze (PI) ali 2 nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze (NRTI) in 1 NNRT.

Pri izbiri optimalnega režima zdravljenja za določenega bolnika se upoštevajo: učinkovitost in toksičnost zdravil, možnost njihovega medsebojnega kombiniranja, bolnikova toleranca zdravil, enostavnost jemanja zdravil - kratkost odmerka, kombinacija protiretrovirusnih zdravil z zdravili, ki se uporabljajo (ali se lahko uporabljajo) za zdravljenje bolnikovih sekundarnih in sočasnih bolezni.

Za oceno učinkovitosti HAART se uporabljajo klinična in laboratorijska merila.

Od laboratorijskih meril za oceno učinkovitosti zdravljenja sta najbolj informativna raven limfocitov CD4 in koncentracija HIV RNA.

Pri pravilno izbranem HAART se pričakuje približno 10-kratno znižanje ravni HIV RNA v 4-3 tednih po njegovem začetku, pod raven detekcije (pod 400 ali 50 kopij na ml) pa v 12-24 tednih zdravljenja. Število limfocitov CD4 se prav tako poveča v 12-24 tednih od začetka HAART.

V prihodnosti bi morala biti z učinkovitim HAART raven HIV RNA pod mejo zaznavanja, vendar so možna zvišanja, ki ne presegajo 1000 kopij/ml. Z zvišanjem ravni limfocitov CD4 se sekundarne bolezni umirjajo.

Če je HAART neučinkovit in to ni posledica kršitev režima zdravljenja, jemanja antagonističnih zdravil itd., je priporočljivo opraviti test odpornosti virusa na zdravila in na podlagi rezultatov tega testa predpisati nov režim zdravljenja.

Napoved

Zelo hudo. Pri klinično izraženih oblikah je stopnja umrljivosti približno 50 %. Od diagnoze do smrti traja od 2-3 mesecev do 2 let ali več. V nobenem primeru se normalne imunske funkcije ne obnovijo spontano ali pod vplivom zdravljenja. Med bolniki, odkritimi pred letom 1982, jih je do danes umrlo približno 90 %. Vendar pa so v zadnjem času poročali o ugodnejši prognozi, zlasti v primeru okužbe z virusom HIV tipa 2. Bolniki s Kaposijevim sarkomom imajo boljšo prognozo kot bolniki z oportunističnimi okužbami. Menijo, da imajo bolniki s Kaposijevim sarkomom manj poškodb imunskega sistema.

Prognoza pri otrocih je resnejša kot pri odraslih. Otroci umrejo zaradi oportunističnih okužb in redko zaradi Kaposijevega sarkoma in drugih blastomatoz.