Zdravljenje nociceptivne bolečine v hrbtu

Zdravljenje sindroma nociceptivne bolečine vključuje tri vidike:

• omejitev nociceptivnega pretoka v centralni živčni sistem z mesta poškodbe,
• zaviranje sinteze in izločanja algogenov,
• aktivacija antinocicepcije.

Omejitev nociceptivnih impulzov

Z mesta poškodbe se uporabljajo lokalni anestetiki, med katerimi sta najbolj priljubljena prokain (novokain) in lidokain. Njihov mehanizem delovanja je blokiranje natrijevih kanalov nevronske membrane in njenih odrastkov. Brez aktivacije natrijevega sistema je nastanek akcijskega potenciala in posledično nociceptivnega impulza nemogoč.

Za prekinitev nociceptivne aferentacije se uporabljajo metode blokade prevodnosti vzdolž perifernih živcev in hrbtenjače. V tem priročniku si ne prizadevamo za podrobno predstavitev ustreznih metod; podrobno so obravnavane v specializirani literaturi o metodah lajšanja bolečin. Na kratko bomo poročali o uporabljenih metodah blokade:

• Površinska anestezija
• Infiltracijska anestezija
• Regionalna anestezija (blokada perifernih živcev)
• Centralna blokada

Površinska anestezija ima za cilj blokirati vzbujanje nociceptorjev, kadar je vzrok bolečine lokaliziran površinsko v koži. V splošni terapevtski ali nevrološki praksi je možna uporaba infiltracije tipa "limonine lupine" z 0,5 - 0,25% raztopino novokaina. Možna je uporaba lokalnih anestetikov v obliki mazil in gelov.

Infiltracijska anestezija se uporablja za vnos anestetika v globlje plasti kože in skeletnih mišic (npr. miogene prijemalne cone). Prokain je prednostno sredstvo.

Regionalno anestezijo (periferni živčni blok) naj izvajajo specialisti s specializiranim usposabljanjem. Med hude zaplete perifernega živčnega bloka spadajo apneja, depresija krvnega obtoka in epileptični napadi. Za zgodnjo diagnozo in uspešno zdravljenje hudih zapletov je treba upoštevati enake standarde osnovnega spremljanja kot pri splošni anesteziji. Trenutno se uporabljajo blokade brahialnega pleksusa (supraklavikularne in subklavialne), medrebrne živčne blokade, mišično-kutane živčne blokade, radialne, mediane in ulnarne živčne blokade, digitalne živčne blokade zgornjega uda, Biroujeva intravenska regionalna anestezija zgornjega uda, femoralni, obturatorni in selaschevi živčni blokade, blokada živcev v poplitealni jami, regionalna anestezija stopala, intravenska regionalna anestezija spodnjega uda po Bierju, blokada medrebrnih živcev, cervikalnega pleksusa, parevertebralna torakalna blokada, blokada ilioingvinalnega, iliohipogastričnega, femoralno-genitalnega živca, infiltracijska anestezija penisa.

Spinalna, epiduralna in kaudalna anestezija vključujejo dajanje lokalnega anestetika v neposredni bližini hrbtenjače, zato jih skupaj imenujemo "centralni blok".

Spinalna anestezija vključuje injiciranje lokalne anestetične raztopine v subarahnoidni prostor hrbtenjače. Uporablja se za operacije spodnjih okončin, kolčnega sklepa, presredka, spodnjega dela trebuha in ledvene hrbtenice. Spinalno anestezijo je mogoče izvajati le v operacijski sobi, ki je popolnoma opremljena za spremljanje, splošno anestezijo in oživljanje.

Za razliko od spinalne anestezije, ki povzroči popoln blok, lahko epiduralna anestezija ponuja možnosti od analgezije s šibko motorično blokado do globoke anestezije s popolno motorično blokado, kar je odvisno od izbire anestetika, njegove koncentracije in odmerka. Epiduralna anestezija se uporablja pri različnih kirurških posegih, v prvem obdobju poroda, za zdravljenje pooperativne bolečine. Epiduralno anestezijo je mogoče izvesti le, če je na voljo popolna zaloga opreme in zdravil, potrebnih za zdravljenje morebitnih zapletov - od blage arterijske hipotenzije do zastoja krvnega obtoka.

Kaudalna anestezija vključuje dajanje anestetika skozi sakralni hiatus, sredinsko kostno napako v najnižjem delu križnice, ki jo pokriva gosta sakrokokcigealna vez. Pri 5–10 % ljudi sakralni hiatus ni prisoten, zato kaudalna anestezija pri njih ni mogoča. Tako kot epiduralni prostor ledvene hrbtenice je tudi sakralni kanal napolnjen z venskim pletežem in rahlim vezivnim tkivom.

Zaviranje sinteze in izločanja algogenov

Eden od mehanizmov periferne senzibilizacije in primarne hiperalgezije je sinteza in izločanje algogenov na mestu lezije. Ko so tkiva poškodovana, fosfolipaza A2 presnavlja fosfolipide celičnih membran v arahidonsko kislino, ki jo nato encim ciklooksigenaza (COX) oksidira v ciklične endoperokside, ki jih encimi prostaglandin izomeraza, tromboksan sintetaza in prostaciklin sintetaza pretvorijo v prostaglandine, tromboksan A2 oziroma prostacikline. Prostaglandini (PG) lahko neposredno stimulirajo periferne nociceptorje (PGE2, PGI2) in jih senzibilizirajo (PGE2, PGE1, PGF2a, PGI2). Zaradi povečanja aferentnega nociceptivnega toka v strukture hrbtenjače in možganov pride do NMDA-odvisno povečane koncentracije znotrajceličnega kalcija, kar povzroči aktivacijo fosfolipaze A2, ki spodbuja nastajanje proste arahidonske kisline in sintezo prostaglandinov v nevronih, kar posledično poveča vzdražljivost nociceptivnih nevronov hrbtenjače. COX zavirajo zdravila, ki spadajo v skupino nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID).

Kljub široki paleti nesteroidnih protivnetnih zdravil imajo vsa "standardna" zdravila tega razreda zdravil skupne pozitivne in negativne lastnosti. To je posledica univerzalnega molekularnega mehanizma njihove farmakološke aktivnosti, in sicer inhibicije COX. Obstajata dve izoobliki COX: "strukturni" encim COX-1, ki uravnava proizvodnjo PG in zagotavlja fiziološko aktivnost celic, in inducibilni izoencim COX-2, ki sodeluje pri sintezi PG v žarišču vnetja. Dokazano je, da so analgetični učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil določeni z inhibicijo COX-2, stranski učinki (poškodbe prebavil, ledvična disfunkcija in agregacija trombocitov) pa z inhibicijo COX-1. Obstajajo podatki o drugih mehanizmih analgetičnega delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil. Mednje spadajo: centralno opioidom podobno antinociceptivno delovanje, blokada receptorjev NMDA (povečana sinteza kinurenske kisline), spremembe v konformaciji podenot G-proteinov, zaviranje aferentnih bolečinskih signalov (nevrokinini, glutamat), povečana vsebnost serotonina, antikonvulzivno delovanje.

Trenutno se v klinični praksi uporabljajo neselektivni zaviralci COX, ki blokirajo tako izoforme encima kot "selektivni" zaviralci COX-2. Po priporočilih FDA (2005) so nesteroidna protivnetna zdravila, selektivna za COX-2, koksibi; neselektivna nesteroidna protivnetna zdravila za COX-2 so diklofenak, diflunisal, etodolak, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, mefenaminska kislina, meloksikam, nabumeton, naproksen, oksaprozin, lornoksikam, piroksikam, salsalat, sulindak, tolmetin.

Glede na priporočila za uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil (2009) med selektivne zaviralce COX-2 spadajo koksibi in nekatera druga nesteroidna protivnetna zdravila (meloksikam, nimesulid, nabumeton, etololak).

"Zlati standard" med tradicionalnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ostaja natrijev diklofenak, ki ima vse potrebne farmacevtske oblike - injekcije, tablete in svečke. Glede na razmerje med "tveganjem in koristjo" zaseda diklofenak vmesni položaj med koksibi in drugimi tradicionalnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili.

Kljub razlikam v selektivnosti zdravil je FDA razvila splošna priporočila za uporabo zaviralcev COX:

• Povečanje kardiovaskularnih zapletov je mogoče pri uporabi celotnega razreda nesteroidnih protivnetnih zdravil (razen nizkih odmerkov aspirina).
• Priporočljivo je, da se navodilom za vsa nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), tako selektivna kot tradicionalna, vključno z zdravili brez recepta, dodajo dodatna opozorila o možnosti razvoja kardiovaskularnih in prebavnih zapletov.
• Pri predpisovanju vseh nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) je priporočljivo uporabljati najmanjši učinkovit odmerek najkrajši možni čas.
• Vsi proizvajalci tradicionalnih nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) morajo predložiti pregled in rezultate kliničnih študij za nadaljnjo analizo in oceno kardiovaskularnih tveganj, povezanih z uporabo NSAID.
• Te odločitve veljajo tudi za nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) brez recepta.

Leta 2002 so DLSimmons in sodelavci poročali o odkritju tretje izoforme ciklooksigenaze, COX-3, ki se pretežno izraža v nevronih in ni neposredno vključena v vnetje tkiva, vendar ima vlogo pri modulaciji bolečine in nastanku vročine, specifični zaviralec COX-3 pa je acetaminofen.

Acetaminofen ima analgetični učinek brez pomembne lokalne protivnetne komponente in je eden od neopioidnih analgetikov, ki jih SZO priporoča za zdravljenje kronične bolečine, vključno z bolečino zaradi raka. Kot analgetik je nekoliko slabši od nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) in metilsulfazola, vendar ga je mogoče uporabljati v kombinaciji z enim od njih z boljšim rezultatom.

Natrijev metamizol ima dober analgetični učinek, primerljiv z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID), vendar se od slednjih razlikuje po šibko izraženem protivnetnem učinku. V mnogih tujih državah je metamizol prepovedan za klinično uporabo zaradi možnih smrtnih hematotoksičnih reakcij med dolgotrajnim zdravljenjem (agranulocitoza). Vendar pa so hudi zapleti, vključno s smrtnimi, možni tudi pri uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil (krvavitev, povzročena z NSAID, odpoved ledvic, nefilaktični šok) in paracetamola (odpoved jeter, anafilaksa). Zavrnitev klinične uporabe metamizola v tej fazi je treba šteti za prezgodnjo, saj širi možnosti neopioidnega zdravljenja akutne in kronične bolečine, zlasti v primerih kontraindikacij za uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil in paracetamola. Neželeni učinki metamizola se lahko kažejo kot sklerične reakcije različne resnosti, zaviranje hematopoeze (agranulocitoza) in okvarjeno delovanje ledvic (zlasti pri dehidriranih bolnikih). Metamizola in nesteroidnih protivnetnih zdravil se ne sme predpisovati sočasno zaradi tveganja za kombinirane nefrotoksične učinke.

Trenutno je klasifikacija nenarkotičnih analgetikov glede na izooblike COX naslednja

Skupine zdravil	Primer
Neselektivni zaviralci COX	NSAID-ji, acetilsalicilna kislina v visokih odmerkih
Selektivni zaviralci COX-2	Koksibi, meloksikam, nimesulid, nabumeton, etodolak
Selektivni zaviralci NOG-3	Acetaminofen, metamizol
Selektivni zaviralci COX-1	Nizki odmerki acetilsalicilne kisline (blokira agregacijo, odvisno od COX-1) Trombociti, vendar nima protivnetnega in analgetskega delovanja)

Aktivacija antinocicepcije

Premik ravnovesja med aktivnostjo nociceptivnega in antinociceptivnega sistema v smeri slednjega je mogoč s farmacevtskimi izdelki, ki spadajo v različne razrede, bodisi z zaviranjem izločanja ekscitatornih aminokislin (glutamat, aspartat) bodisi z aktiviranjem izločanja inhibitornih (GABA).

_{Agonisti α2} -adrenoreceptorjev so našli široko uporabo pri zdravljenju somatogene bolečine. Eno najučinkovitejših in najvarnejših zdravil te serije je tizanidin. Njegov analgetični učinek je povezan z aktivacijo spinalnih presinaptičnih α2 adrenoreceptorjev, kar omejuje izločanje ekscitatornih aminokislin iz centralnih terminalov nociceptorjev. Nedvomna pozitivna lastnost tizanidina je prisotnost sedativnega učinka, ki je pomemben za normalizacijo spanja pri bolnikih z akutno in kronično bolečino. Poleg tega ima zdravilo gastroprotektivni učinek zaradi zaviranja želodčne sekrecije. Pred kratkim je bila v Rusiji registrirana oblika tizanidina s počasnim (s prirejenim sproščanjem) - Sirdalud MR (Sirdalud MP). Kapsula vsebuje 6 mg tizanidina, ki se počasi sprošča v 24 urah. Farmakokinetika zdravila je ugodnejša od farmakokinetike običajnega sirdaluda, saj omogoča daljše vzdrževanje optimalne koncentracije zdravila v krvi brez visokih vrhov koncentracij, ki povzročajo zaspanost.

Zato je za hkratno zatiranje periferne in centralne senzibilizacije priporočljivo sočasno predpisati nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in tizanidin, ki hkrati nevtralizira gastrotoksičnost in ima sedativni in mišični relaksantni učinek.

Aktivacija antinocicepcije je možna tudi s potenciranjem GABA-ergičnega prenosa z benzodiazepini. Ugotovljena je bila prisotnost dveh vrst benzodiazepinskih receptorjev: receptorji tipa 1 prevladujejo v malem mozgu, globusu pallidusu in možganski skorji, receptorji tipa 2 pa v repatem jedru in putamenu. Receptorji tipa 1 sodelujejo pri izvajanju anksiolitične aktivnosti, tip 2 pa posreduje pri antikonvulzivnem učinku benzodiazepinov. Benzodiazepinski receptorji so lokalizirani na postsinaptičnih membranah GABA-ergičnih sistemov centralnega živčnega sistema. Aktivacija GABA receptorja s sproščenim nevrotransmiterjem vodi do odprtja tega kanala, povečanja prepustnosti membrane za klor in posledično do hiperpolarizacije postsinaptične membrane, kar vodi do povečanja odpornosti celice na ekscitatorne signale. Benzodiazepini podaljšajo življenjsko dobo odprtih ionskih kanalov kot odziv na GABA, ne da bi vplivali na število kanalov ali gibanje kloridnih ionov.

V zadnjem času se veliko pozornosti posveča pomanjkanju magnezija pri nastanku nevroloških motenj. Magnezijev ion je fiziološki blokator kalcijevih kanalčkov, povezanih z receptorji NMDA. Pomanjkanje magnezija se kaže s senzibilizacijo receptorjev, vključno z nociceptorji, kar se lahko kaže v paresteziji, senzibilizaciji nevronov centralnega živčnega sistema (sindrom nemirnih nog, povečana mišična kontraktilnost, krči, mišično-skeletna ničla). Učinkovit korektor pomanjkanja magnezija so zdravila, ki vsebujejo organske magnezijeve soli, na primer magnezijev laktat (Magnelis B6). Organske magnezijeve soli imajo visoko biološko uporabnost brez stranskih učinkov. Klinične izkušnje kažejo na potrebo po odpravljanju pomanjkanja magnezija pri kronični bolečini.