Zdravljenje okvare ledvic pri Wegenerjevi granulomatozi

V naravnem poteku brez terapije ima vaskulitis, povezan z ANCA, neugodno prognozo: pred uvedbo imunosupresivnih zdravil v klinično prakso je 80 % bolnikov z Wegenerjevo granulomatozo umrlo v prvem letu bolezni. V zgodnjih sedemdesetih letih prejšnjega stoletja, pred široko uporabo citostatikov, je bila 5-letna stopnja preživetja 38 %. Z uporabo imunosupresivnega zdravljenja Wegenerjeve granulomatoze se je prognoza te bolezni spremenila: uporaba agresivnih terapevtskih režimov omogoča doseganje učinka pri 90 % bolnikov, od katerih jih 70 % doživi popolno remisijo z obnovitvijo delovanja ledvic ali njegovo stabilizacijo, izginotjem hematurije in zunajledvičnih znakov bolezni.

Ker je prognoza odvisna od časa začetka zdravljenja Wegenerjeve granulomatoze, je glavno načelo terapije zgodnji začetek, tudi če ni morfoloških in seroloških podatkov.

Zdravljenje vaskulitisa, povezanega z ANCA, z okvaro ledvic ima 3 faze: indukcijo remisije, vzdrževalno zdravljenje in zdravljenje poslabšanj. Najboljše rezultate dosežemo z zdravljenjem s ciklofosfamidom v kombinaciji z glukokortikoidi.

• Indukcija remisije.
  • Za indukcijo remisije se uporablja pulzna terapija z metilprednizolonom v odmerku 500-1000 mg intravensko 3 dni, nato pa se prednizolon predpiše peroralno v odmerku 1 mg/kg telesne teže na dan vsaj 1 mesec. Nato se odmerek prednizolona postopoma zmanjša na vzdrževalni odmerek: po 6 mesecih zdravljenja - 10 mg/dan.
  • Ciklofosfamid se predpisuje kot pulzna terapija v odmerku 800–1000 mg intravensko enkrat na mesec ali peroralno v odmerku 2–3 mg/kg telesne teže na dan (150–200 mg/dan) 4–6 mesecev.
  • V začetni fazi zdravljenja je upravičena sočasna "pulzna" terapija z metilprednizolonom in ciklofosfamidom. Odmerki zdravila so odvisni od resnosti bolnikovega stanja in resnosti ledvične odpovedi: metilprednizolon se predpisuje v odmerku največ 500 mg intravensko 3 dni, ciklofosfamid pa 400-600 mg intravensko enkrat pri bolnikih s hudo arterijsko hipertenzijo, elektrolitskimi motnjami, s hitrostjo glomerularne filtracije manj kot 30 ml/min, pri bolnikih, ki so nagnjeni k razvoju okužb in citopenije. Intervale med sejami pulzne terapije je treba v takih primerih skrajšati na 2-3 tedne.
• Vzdrževalno zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze.
  • Če se po 6 mesecih zdravljenja doseže remisija bolezni, se odmerek ciklofosfamida zmanjša na vzdrževalni odmerek (100 mg/dan), ki ga bolnik jemlje vsaj še eno leto. Alternativna možnost vzdrževalnega zdravljenja je zamenjava ciklofosfamida z azatioprinom v odmerku 2 mg/kg telesne teže na dan.
  • Optimalno trajanje zdravljenja s citostatiki ni določeno. V večini primerov je zdravljenje mogoče omejiti na 12 mesecev, in če je dosežena klinična in laboratorijska remisija, je treba zdravila prekiniti, po tem pa mora bolnik ostati pod nadzorom specialista. Vendar pa je pri tej shemi zdravljenja trajanje remisije običajno kratko. Zato je po doseganju remisije priporočljivo nadaljevati zdravljenje s citostatiki še 12–24 mesecev, kar znatno zmanjša tveganje za poslabšanja. Oba režima dajanja ciklofosfamida (pulzna terapija in peroralna uporaba) sta enako učinkovita pri zatiranju aktivnosti vaskulitisa na začetku zdravljenja. Vendar pa je pogostost poslabšanj večja in trajanje remisije krajše pri bolnikih, ki se zdravijo z ultra visokimi odmerki zdravil intravensko, zato je po več sejah pulzne terapije priporočljivo preiti na peroralni ciklofosfamid.
  • Vloga plazmafereze pri zdravljenju vaskulitisov, povezanih z ANCA, z oslabljenim imunskim sistemom ni jasna. Domneva se, da je pri Wegenerjevi granulomatozi plazmafereza indicirana v primerih hitrega razvoja ledvične odpovedi (koncentracija kreatinina v krvi je več kot 500 μmol/l) in prisotnosti potencialno reverzibilnih sprememb v biopsiji ledvic. Priporočljivo je izvesti 7–10 sej plazmafereze z nadomestitvijo 4 l plazme v 2 tednih. Če v tem obdobju ni pozitivnega učinka, je nadaljnja uporaba metode neprimerna.
• Zdravljenje poslabšanj. Kljub ustreznemu zdravljenju na začetku bolezni se pri 40 % bolnikov poslabšanja pojavijo v povprečju 18 mesecev po prenehanju zdravljenja. Običajno se opazijo enake lezije kot na začetku bolezni, možna pa je tudi prizadetost novih organov. Poslabšanje glomerulonefritisa se kaže z mikrohematurijo in poslabšanjem delovanja ledvic. Ni priporočljivo, da se nihanja proteinurije obravnavajo kot zanesljiv znak poslabšanja, saj je z razvojem glomeruloskleroze možna zmerna proteinurija. Zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze in poslabšanj zahteva enak terapevtski pristop, ki se uporablja na začetku bolezni. Za spremljanje aktivnosti Wegenerjeve granulomatoze in pravočasen začetek zdravljenja poslabšanj se predlaga študija titra ANCA v dinamiki. Po mnenju različnih avtorjev se med poslabšanjem bolezni pri 25–77 % bolnikov opazi povečanje titrov ANCA, vendar se titri ANCA ne smejo uporabljati kot odločilni dejavnik pri določanju indikacij za nadaljevanje imunosupresivne terapije ali njeno prekinitev, saj pri številnih bolnikih poslabšanja ne spremlja povečanje titrov ANCA, vztrajanje visokih titrov pa je opaženo pri posameznikih z jasno klinično remisijo.

Nadomestno zdravljenje ledvic

Skoraj 20 % bolnikov z Wegenerjevo granulomatozo ob diagnozi potrebuje hemodializo. Pri polovici jih je hemodializa začasen ukrep, ki ga je mogoče ukiniti v 8–12 tednih. Vendar pa je na začetku te vrste zdravljenja skoraj nemogoče ugotoviti, pri katerih bolnikih bo imunosupresivno zdravljenje Wegenerjeve granulomatoze, ki se izvaja vzporedno, privedlo do obnovitve delovanja ledvic in izginotja potrebe po hemodializi. Posledično večina teh bolnikov v obdobju od nekaj mesecev do 3–4 let razvije terminalno kronično ledvično odpoved. Bolniki z Wegenerjevo granulomatozo, ki se zaradi terminalne kronične ledvične odpovedi zdravijo s hemodializo, praviloma nimajo zunajledvičnih znakov vaskulitisa in ne potrebujejo vzdrževalnega imunosupresivnega zdravljenja; vendar se v nekaterih primerih razvijejo poslabšanja bolezni, kar je indikacija za nadaljevanje aktivnega zdravljenja z glukokortikoidi in citostatiki, katerih režim se prilagodi glede na režim hemodialize.

Presaditev ledvice je bila zdaj opravljena pri majhnem številu bolnikov z Wegenerjevo granulomatozo.