Značilnosti zdravljenja bolnikov z arterijsko hipertenzijo v kombinaciji s sladkorno boleznijo

Razmerje med arterijsko hipertenzijo (AH) in sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM) je že dolgo ugotovljeno na podlagi rezultatov obsežnih epidemioloških in populacijskih študij. Število bolnikov z arterijsko hipertenzijo v kombinaciji s sladkorno boleznijo tipa 2 se v zadnjih letih vztrajno povečuje, kar povečuje tveganje za razvoj tako makro- kot mikrovaskularnih zapletov, kar postopoma slabša njihovo prognozo. Zato je večstranski pristop k ocenjevanju kontroverznih vprašanj v taktiki vodenja bolnikov z arterijsko hipertenzijo in sladkorno boleznijo tipa 2 ter določanje načinov za njihovo reševanje na podlagi znanstveno utemeljenih argumentov in dejstev nujna klinična naloga.

Povezava med hipertenzijo in sladkorno boleznijo tipa 2 je bila opisana pri moških in ženskah v vseh starostnih skupinah. Ta povezava je deloma posledica prekomerne telesne teže in debelosti, ki sta pogosti pri obeh stanjih. Prevalenca hipertenzije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je trikrat večja kot pri bolnikih brez sladkorne bolezni. Ta povezava je lahko posledica interakcije dejavnikov, kot so inzulinska rezistenca (IR), dolgotrajna aktivacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) in simpatični živčni sistem. Povezava med povečanim visceralnim maščobnim tkivom in oslabljenimi prilagoditvenimi spremembami v srcu in ledvicah pri bolnikih z IR se imenuje kardiorenalni metabolni sindrom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vloga inzulinske rezistence pri patogenezi arterijske hipertenzije in sladkorne bolezni tipa 2

Inzulin je anabolični hormon, ki spodbuja izkoriščanje glukoze v jetrih, mišicah in maščobnem tkivu ter njeno shranjevanje kot glikogena v jetrih in mišicah. Poleg tega inzulin zavira nastajanje glukoze in lipoproteinov zelo nizke gostote v jetrih. Za inzulinsko rezistenco je značilno poslabšanje signalnega odziva na inzulin v skeletnih mišicah, jetrih in maščobnem tkivu. Genetska predispozicija, prekomerna telesna teža (zlasti centralna debelost) in pomanjkanje telesne dejavnosti prispevajo k razvoju inzulinske rezistence. Inzulinska rezistenca pa v odsotnosti ustreznega odziva beta celic vodi do hiperglikemije, povečanega nastajanja končnih produktov napredne glikacije, povečane vsebnosti prostih maščobnih kislin in disfunkcije lipoproteinov.

Te spremembe povzročijo povečano izražanje adhezijskih molekul in zmanjšano biološko uporabnost dušikovega oksida (NO) v endotelijskih celicah, pa tudi povečano vnetje, migracijo in proliferacijo gladkih mišičnih celic. Visoke ravni prostih maščobnih kislin imajo tudi negativen učinek s spodbujanjem povečanega oksidativnega stresa in zmanjšane biološke uporabnosti NO v endotelijskih celicah, kar zmanjša od endotelija odvisno vazorelaksacijo in spodbuja togost žil.

Inzulinska rezistenca je povezana tudi s povečano aktivacijo sistema RAAS in simpatičnega živčnega sistema. Povečane ravni angiotenzina II in aldosterona pa prispevajo k poslabšanju sistemskih presnovnih učinkov insulina, kar vodi v razvoj endotelijske disfunkcije in miokardne disfunkcije. Ta dva dejavnika, zmanjšana biološka uporabnost NO in aktivacija sistema RAAS, povzročata reabsorpcijo natrija in preoblikovanje žil, kar prispeva k razvoju arterijske hipertenzije pri sladkorni bolezni tipa 2. Poleg tega kopičenje oksidiranih lipoproteinov nizke gostote (LDL) v arterijski steni zmanjšuje elastičnost arterij in povečuje periferni žilni upor.

Dokazano je, da nefarmakološke in farmakološke strategije, namenjene izboljšanju izločanja insulina in presnovne signalizacije, prav tako zmanjšujejo endotelijsko disfunkcijo in znižujejo krvni tlak (KT).

Ciljni kazalniki pri zdravljenju bolnikov z arterijsko hipertenzijo in sladkorno boleznijo tipa 2

Ameriško združenje za sladkorno bolezen in Ameriško združenje kliničnih endokrinologov sta na podlagi rezultatov številnih študij, da bi zmanjšali tveganje za srčno-žilne zaplete pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, opredelila ciljne ravni kazalnikov, ki predstavljajo glavne dejavnike srčno-žilnega tveganja. Tako je priporočena ciljna raven krvnega tlaka manj kot 130/80 mm Hg, LDL holesterola (C) - manj kot 100 mg/dl, lipoproteina visoke gostote (HDL) C - več kot 40 mg/dl, trigliceridov - manj kot 150 mg/dl.

Evropsko združenje za kardiologijo in Evropsko združenje za preučevanje sladkorne bolezni sta predstavila priporočila "Prediabetes, sladkorna bolezen in srčno-žilne bolezni", v katerih so bile opredeljene ciljne ravni kazalnikov, ki predstavljajo glavne dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni. Ciljna raven krvnega tlaka za to kategorijo bolnikov je bila sprejeta kot manj kot 130/80 mm Hg, v prisotnosti kronične ledvične odpovedi ali proteinurije (več kot 1 g beljakovin v 24 urah) pa kot manj kot 125/75 mm Hg. Za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in srčno-žilnimi boleznimi je bilo priporočeno vzdrževanje ravni celotnega holesterola pod 4,5 mmol/l, LDL holesterola pod 1,8 mmol/l, HDL holesterola pri moških nad 1 mmol/l, pri ženskah nad 1,2 mmol/l, trigliceridov pod 1,7 mmol/l in razmerja med celotnim holesterolom in HDL holesterolom pod 3,0. Priporočeno je bilo strogo opustitev kajenja. Glede stopnje debelosti je bil izbran indeks telesne mase pod 25 kg/m2 oziroma izguba teže za 10 % začetne telesne teže na leto, obseg pasu pa 80 cm za evropske ženske in 94 cm za evropske moške. Priporočena ciljna raven glikiranega hemoglobina HbAlc je bila manjša od 6,5 %, glukoza v plazmi na tešče - manjša od 6 mmol/l, glukoza v plazmi po obroku - manjša od 7,5 mmol/l.

Učinkovitost antihipertenzivnih zdravil pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2

Ena prvih kliničnih študij, ki je zagotovila informacije o optimalnem pragu in ciljnem krvnem tlaku pri predpisovanju antihipertenzivnega zdravljenja bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2, je bila študija Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), ki je pokazala, da znižanje diastoličnega krvnega tlaka (DBP) s 77 na 74,8 mm Hg in sistoličnega krvnega tlaka (SBP) s 140,3 na 134,7 mm Hg zagotavlja zanesljivo zmanjšanje tveganja za skupno umrljivost za 14 %, za večje žilne zaplete za 9 %, za srčno-žilne dogodke za 14 % in zaplete ledvic za 21 %. Na podlagi rezultatov te študije je bilo ugotovljeno, da ima dodatno znižanje krvnega tlaka skupaj z intenzivnim nadzorom glukoze neodvisne pozitivne učinke, v kombinaciji pa znatno zmanjšata srčno-žilno umrljivost in izboljšata delovanje ledvic.

V tekočem preskušanju globalne končne točke uporabe telmisartana samega in v kombinaciji z ramiprilom (ONTARGET) pri bolnikih z visokim kardiovaskularnim tveganjem tveganje za miokardni infarkt ni bilo povezano s spremembami sistoličnega krvnega tlaka ali z njimi spremenjeno, medtem ko se je tveganje za možgansko kap progresivno povečevalo z naraščajočim sistoličnim krvnim tlakom in zmanjševalo z zniževanjem sistoličnega krvnega tlaka. Pri bolnikih z izhodiščnim sistoličnim krvnim tlakom < 130 mmHg se je kardiovaskularna umrljivost povečevala z nadaljnjim znižanjem sistoličnega krvnega tlaka. Zato je pri bolnikih z visokim kardiovaskularnim tveganjem korist znižanja sistoličnega krvnega tlaka pod 130 mmHg odvisna od zmanjšanja možganske kapi, medtem ko incidenca miokardnega infarkta ostaja nespremenjena, kardiovaskularna umrljivost pa nespremenjena ali povečana.

V kliničnem preskušanju ACCORD BP (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure) so bili pridobljeni novi podatki o pomenu različnih ciljnih ravni sistolnega krvnega tlaka (SBP) za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in srčno-žilnimi boleznimi, ki so ocenjevali hipotezo: ali lahko znižanje SBP na manj kot 120 mm Hg zagotovi večje zmanjšanje tveganja za srčno-žilne dogodke kot znižanje SBP na manj kot 140 mm Hg pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z visokim tveganjem za razvoj srčno-žilnih dogodkov? Vendar pa ocena srčno-žilnih dogodkov ni pokazala pomembnih razlik med skupinama v primarnem opazovanem dogodku (nefatalni infarkt, možganska kap, srčno-žilna smrt), kot tudi pri zmanjšanju tveganja za splošno in srčno-žilno umrljivost, morebitne koronarne dogodke in potrebo po revaskularizaciji ter razvoj kroničnega srčnega popuščanja (CHF).

V kontrolni skupini z intenzivnim krvnim tlakom so opazili zmanjšanje tveganja za vse možganske kapi in nefatalne možganske kapi. Hkrati je znižanje sistoličnega krvnega tlaka na manj kot 120 mm Hg spremljala bistveno večja pogostost neželenih učinkov (hipotenzivne reakcije, bradikardija, hiperkaliemija, epizode zmanjšane hitrosti glomerulne filtracije, povečana makroalbuminurija). Tako pri znižanju sistoličnega krvnega tlaka na 120 mm Hg in manj ni koristi pri zmanjševanju tveganja za srčno-žilne dogodke, obstaja celo tendenca k njegovemu povečanju (razen pri možganskih kapi).

Mednarodna študija verapamila SR-trandolaprila (INVEST) je pokazala, da je bil intenziven nadzor krvnega tlaka povezan z večjo umrljivostjo v primerjavi z običajno oskrbo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in koronarno arterijsko boleznijo (KAB). Bolniki s sistoličnim krvnim tlakom 130–140 mmHg so imeli manjšo incidenco srčno-žilnih dogodkov v primerjavi z bolniki s sistoličnim krvnim tlakom, večjim od 140 mmHg (12,6 % v primerjavi z 19,8 %). Znižanje sistoličnega krvnega tlaka na manj kot 130 mmHg ni bistveno zmanjšalo tveganja za srčno-žilne dogodke, medtem ko je dolgoročno znižanje povečalo tveganje za splošno umrljivost. Hkrati je sistolični krvni tlak, manjši od 115 mmHg, povezan s povečanim tveganjem za splošno umrljivost tudi pri kratkoročnem znižanju.

Kljub temu, da so predstavljene študije pridobile nove podatke o pomenu različnih ravni krvnega tlaka, ostaja odprto vprašanje revizije priporočil glede spreminjanja ciljnih ravni krvnega tlaka pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

Vse trenutne smernice priporočajo ciljno raven krvnega tlaka manj kot 130/80 mmHg pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Preskušanji ACCORD in ONTARGET nista odkrili nobene koristi pri kardiovaskularnih končnih točkah zaradi znižanja krvnega tlaka na manj kot 130/80 mmHg, razen zmanjšanja možganske kapi. V preskušanju INVEST znižanje sistoličnega krvnega tlaka na manj kot 130 mmHg prav tako ni bilo povezano z izboljšanimi kardiovaskularnimi izidi v primerjavi z znižanjem sistoličnega krvnega tlaka na manj kot 139 mmHg. Analiza teh preskušanj kaže, da se korist znižanja krvnega tlaka pri zmanjševanju kardiovaskularnega tveganja izgubi z znižanjem sistoličnega krvnega tlaka na manj kot 130 mmHg. Poleg tega se pri sistoličnem krvnem tlaku manj kot 120 mmHg poveča število kardiovaskularnih dogodkov, tako imenovani učinek J-krivulje. Poleg tega je bil ta učinek prisoten v preskušanjih INVEST in ONTARGET z znižanjem sistoličnega krvnega tlaka na manj kot 130 mmHg pri bolnikih, starejših od 50 let, z dolgotrajno hipertenzijo in koronarno srčno boleznijo.

Trenutni podatki kažejo, da so ciljne vrednosti krvnega tlaka 130/80 mmHg pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 razumne in dosegljive v klinični praksi. Te ravni krvnega tlaka zmanjšujejo pojavnost možganske kapi, resnega in pogostega zapleta pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Vendar pa je potrebna previdnost pri starejših bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo. V tej skupini je lahko znižanje sistoličnega krvnega tlaka na 120 mmHg povezano s povečano umrljivostjo. Zato je treba ciljne vrednosti krvnega tlaka pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 individualizirati.

Za nadzor krvnega tlaka pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se kot zdravila prve izbire priporoča uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACEI) in antagonistov receptorjev angiotenzina II (ARB); dokazano je, da zmanjšujejo tako makro- kot mikrovaskularne zaplete. Poleg tega uporaba ACEI poleg druge terapije z zdravili zmanjšuje tveganje za srčno-žilne dogodke pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in stabilno koronarno arterijsko boleznijo.

Prejšnje študije so pokazale, da tiazidni diuretiki zmanjšujejo občutljivost na inzulin. Na primer, študija trandolaprila/verapamila in IR (STAR) je raziskovala hipotezo, da je fiksna kombinacija trandolaprila in verapamila boljša od kombinacije losartana in hidroklorotiazida glede učinka na toleranco za glukozo pri hipertenzivnih bolnikih z moteno toleranco za glukozo. Pokazalo se je, da je pri bolnikih z moteno toleranco za glukozo, normalnim delovanjem ledvic in hipertenzijo uporaba fiksne kombinacije trandolaprila in verapamila zmanjšala tveganje za nastanek sladkorne bolezni v primerjavi s terapijo z losartanom in hidroklorotiazidom. To kaže na neželen učinek diuretikov na izločanje in/ali občutljivost na inzulin. Poleg tega so pridobljeni podatki skladni z opažanji, da zaviralci RAAS izboljšajo izločanje in občutljivost na inzulin in/ali odpornost na inzulin ter lahko delno preprečijo nekatere negativne presnovne učinke tiazidnih diuretikov.

Trenutne smernice priporočajo, da če krvni tlak med jemanjem zaviralca ACE ali blokatorjev angiotenzina II ostane nad 150/90 mmHg, je treba zaradi njegovih kardioprotektivnih lastnosti dodati drugo zdravilo, po možnosti tiazidni diuretik. Vendar pa nedavni rezultati študije ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension) kažejo, da lahko tudi kalcijevi antagonisti, zlasti amlodipin, zmanjšajo srčno-žilne dogodke. V tej študiji so primerjali zdravljenje z zaviralcem ACE in amlodipinom z zdravljenjem z zaviralcem ACE in hidroklorotiazidom pri bolnikih z zelo visokim tveganjem za hipertenzijo, od katerih jih je polovica imela sladkorno bolezen tipa 2. Rezultati so pokazali, da je bila kombinacija z amlodipinom učinkovitejša od kombinacije s hidroklorotiazidom pri zmanjševanju smrtnih in nesmrtnih srčno-žilnih dogodkov.

Zato so kalcijevi antagonisti boljša zdravila v primerjavi z diuretiki in zaviralci beta zaradi njihovega nevtralnega učinka na raven glukoze in občutljivost na inzulin.

Pri predpisovanju zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta je treba dati prednost karvedilolu zaradi njegovega ugodnega učinka na presnovo ogljikovih hidratov in lipidov. Prednosti številnih zdravil (atenolol, bisoprolol, karvedilol) so bile dokazane pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ob prisotnosti koronarne srčne bolezni in kongestivnega srčnega popuščanja po miokardnem infarktu.

Uporaba zdravljenja za zniževanje lipidov in sladkorja pri bolnikih s hipertenzijo v kombinaciji s sladkorno boleznijo tipa 2

Statini so zelo pomembni pri zmanjševanju srčno-žilnih dogodkov in smrti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in srčno-žilnimi boleznimi. Začetek zdravljenja z njimi ni odvisen od začetne ravni LDL-C, ciljna raven ob njihovem predpisovanju pa je manjša od 1,8–2,0 mmol/l. Za korekcijo hipertrigliceridemije je priporočljivo povečati odmerek statinov ali jih kombinirati s fibrati ali podaljšanimi oblikami nikotinske kisline.

Nedavno so bili pridobljeni podatki o sposobnosti fenofibrata za zmanjšanje tveganja za makro- in mikrovaskularne zaplete pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, zlasti pri preprečevanju napredovanja retinopatije. Koristi fenofibrata so bile bolj izrazite pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z mešano dislipidemijo s povišanimi ravnmi trigliceridov in nizkim HDL-C.

Za zmanjšanje kardiovaskularnega tveganja zaradi antitrombotikov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je treba acetilsalicilno kislino predpisati v odmerku 75–162 mg na dan tako za sekundarno kot primarno preprečevanje kardiovaskularnih zapletov, v primeru intolerance nanjo pa se po ishemičnih dogodkih uporabi klopidogrel v odmerku 75 mg na dan ali njuna kombinacija.

Trenutno se preučuje izvedljivost dvakratnega dnevnega odmerjanja acetilsalicilne kisline v primerjavi z enkratnim dnevnim odmerjanjem pri bolnikih z visoko tvegano sladkorno boleznijo tipa 2. Pridobljeni podatki kažejo na prednost predpisovanja acetilsalicilne kisline v odmerku 100 mg dvakrat na dan pri zmanjševanju persistentne celične reaktivnosti v primerjavi z enkratnim odmerkom 100 mg na dan.

Visoka incidenca srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in sočasnimi srčno-žilnimi boleznimi je kljub uporabi antitrombotičnih zdravil lahko povezana z izrazitejšo reaktivnostjo trombocitov pri teh bolnikih, kar narekuje iskanje novih antitrombotikov.

Metaanaliza študij ACCORD, ADVANCE, VADT in UKPDS je pokazala, da intenzivnega nadzora glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ne spremlja povečanje tveganja za srčno-žilne dogodke in zagotavlja zanesljivo zmanjšanje tveganja za miokardni infarkt. Najpomembnejši dejavnik tveganja za skupno umrljivost in srčno-žilne dogodke pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je bil razvoj hipoglikemije in ne stopnja doseganja kazalnikov nadzora glikemije.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so bili ugotovljeni različni učinki različnih peroralnih hipoglikemičnih zdravil na srčno-žilno tveganje. Metformin je bolj zaželeno zdravilo za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in srčno-žilnimi boleznimi, saj znatno zmanjša tveganje za miokardni infarkt. Posebna pozornost je bila v zadnjem času namenjena možnosti uporabe metformina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z različnimi manifestacijami aterotromboze. Pridobljeni so bili podatki o zmanjšanju umrljivosti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in aterotrombozo v anamnezi pod vplivom metformina, ki ga lahko štejemo za sredstvo sekundarne preventive.

Razmere glede vpliva različnih zdravil sulfonilsečnine na tveganje za razvoj srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ostajajo kontroverzne. Za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 z visokim srčno-žilnim tveganjem je glimepirid bolj zaželeno zdravilo iz te skupine, pri razvoju miokardnega infarkta pa sta lahko le gliklazid in metformin zdravili izbire.

Problem adherence k zdravljenju pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in sladkorno boleznijo tipa 2

Trenutno je resen problem pri zmanjševanju pogostosti srčno-žilnih dogodkov in smrti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 nizka stopnja upoštevanja priporočil in neustrezen nadzor ciljnih kazalnikov. Potreba po korekciji krvnega tlaka ter kazalnikov presnove lipidov in ogljikovih hidratov velja za glavno smer za zmanjšanje srčno-žilnega tveganja pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

Glede na številne študije se pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 giblje od 67 do 85 % bolnikov, ki jemljejo hipoglikemična zdravila, in od 30 do 90 % antihipertenzivna zdravila. Problem je zagotavljanje dolgotrajne uporabe statinov.

Uspešno izvajanje smernic za zmanjšanje tveganja za srčno-žilne bolezni je odvisno od zdravnikov, ki zagotavljajo oceno ustreznih dejavnikov tveganja, intervencijo in izobraževanje pacientov. Vendar pa čeprav večina zdravnikov primarne zdravstvene oskrbe podpira koncept preventivne intervencije za srčno-žilne bolezni, je prenos znanja, ki temelji na dokazih, v klinično prakso slab.

Tudi če so bolniki pravilno predpisani, se ne držijo vedno predpisanih zdravil. Mnogi bolniki zaradi pozabljivosti delajo nenamerne napake pri jemanju zdravil; vendar je namerno neupoštevanje navodil precejšen problem, zlasti pri tistih, ki potrebujejo dolgotrajno zdravljenje. Razlogi za namerno neupoštevanje navodil vključujejo kompleksnost režima jemanja zdravil, število zdravil (zlasti pri starejših bolnikih), zaskrbljenost glede morebitnih stranskih učinkov in zaznano pomanjkanje učinkovitosti (brez fizičnih dokazov o terapevtskem učinku). Poleg tega igrajo vlogo tudi drugi dejavniki, kot sta bolnikovo nerazumevanje narave in resnosti njegove bolezni ter nerazumevanje zdravnikovih navodil.

Problem še dodatno zaplete podcenjevanje zdravnikovega pomanjkanja upoštevanja navodil bolnika. Pri uvajanju zdravljenja pri bolniku ali spremljanju učinkovitosti terapije morajo biti zdravniki vedno pozorni na slabo upoštevanje navodil bolnika in si prizadevati za njegovo izboljšanje. Slednje je mogoče doseči z vključevanjem bolnikov v dialog in razpravo o potrebi po zdravljenju, zlasti o njihovem specifičnem režimu, ter s prilagoditvijo režima individualnim značilnostim in življenjskemu slogu bolnika.

Tako se je v zadnjih letih povečala prevalenca kombinacije arterijske hipertenzije s sladkorno boleznijo tipa 2, za katero je značilna neugodna prognoza glede razvoja makro- in mikrovaskularnih zapletov, splošne in kardiovaskularne umrljivosti. Pri taktiki vodenja bolnikov z arterijsko hipertenzijo in sladkorno boleznijo tipa 2 je glavna zahteva individualiziran pristop tako pri izbiri antihipertenzivnih zdravil kot pri izbiri zdravil za zniževanje lipidov in hipoglikemičnih zdravil, z obvezno uporabo nefarmakoloških posegov, kar je mogoče doseči le z visoko aktivnostjo tako zdravnika kot bolnika.

Prof. AN Korzh // International Medical Journal - št. 4 - 2012