Bolezen žolčnih kamnov - patogeneza

Sestava žolča

V žolču je holesterol prisoten v prosti, neesterificirani obliki. Njegova koncentracija ni odvisna od ravni holesterola v serumu. Nanjo nekoliko vplivata zaloga žolčnih kislin in hitrost njihovega izločanja.

Žolčni fosfolipidiso netopni v vodi in vključujejo lecitin (90 %) ter majhno količino lizolecitina (3 %) in fosfatidiletanolamina (1 %). Fosfolipidi se hidrolizirajo v črevesju in niso vključeni v enterohepatični obtok. Žolčne kisline uravnavajo njihovo izločanje in spodbujajo sintezo. Žolčne kislinesta trihidroksiholna in dihidroksihenodeoksiholna kislina. Vežeta se z glicinom in tavrinom ter se pod vplivom črevesne mikroflore razgradita na sekundarne žolčne kisline - deoksiholno in litoholno. Holna, henoholna in deoksiholna kislina se absorbirajo in prehajajo v enterohepatični obtok (do 6-10-krat na dan). Litoholna kislina se slabo absorbira, zato je v žolču prisotna v majhnih količinah. Zaloga žolčnih kislin je običajno 2,5 g, dnevna proizvodnja holne in henodeoksiholne kisline pa je v povprečju približno 330 oziroma 280 mg.

Regulacija sinteze žolčnih kislin je kompleksna in se lahko pojavi preko mehanizma negativne povratne zanke s količino žolčnih soli in holesterola, ki vstopa v jetra iz črevesja. Sinteza žolčnih kislin je zavirana z vnosom njihovih soli in okrepljena z motnjo enterohepatičnega obtoka.

Dejavniki, ki vplivajo na nastanek holesterolskih kamnov:

Na nastanek holesterolskih kamnov vplivajo trije glavni dejavniki: prenasičenost jetrnega žolča s holesterolom, obarjanje holesterol monohidrata v obliki kristalov in disfunkcija žolčnika.

Spremembe v sestavi jetrnega žolča

Žolč je sestavljen iz 85–95 % vode. Holesterol, ki je netopen v vodi in se običajno raztopi v žolču, izloča kanalikularna membrana v obliki enoslojnih fosfolipidnih veziklov. V jetrnem žolču, ki ni nasičen s holesterolom in vsebuje zadostno količino žolčnih kislin, se vezikli raztopijo in tvorijo lipidne micele z mešano sestavo. Slednje imajo hidrofilno zunanjo površino in hidrofobno notranjo površino, ki vsebuje holesterol. Z vključitvijo fosfolipidov v stene micelov pride do njihove rasti. Te mešane micele so sposobne zadrževati holesterol v termodinamično stabilnem stanju. Za to stanje je značilen nizek indeks nasičenosti s holesterolom, ki se izračuna iz molarnega razmerja med holesterolom, žolčnimi kislinami in fosfolipidi.

Pri visokem indeksu nasičenosti s holesterolom (s prenasičenostjo žolča s holesterolom ali zmanjšanjem koncentracije žolčnih kislin) se holesterol ne more transportirati v obliki mešanih micelov. Njegov presežek se transportira v fosfolipidnih veziklih, ki so nestabilni in se lahko agregirajo. V tem primeru nastanejo veliki večplastni vezikli, iz katerih se oborijo kristali holesterol monohidrata.

Proces agregacije in fuzije mehurčkov ter dejavniki, ki nanj vplivajo, in kristalizacija holesterola ostajajo nejasni. Pomen teh procesov poudarja dejstvo, da nujni pogoj za nastanek žolčnih kamnov - prenasičenost žolča s holesterolom - ni edina povezava v patogenezi. Žolč je pogosto prenasičen s holesterolom tudi v odsotnosti holesterolskih kamnov.

Vendar pa imajo v zahodnih državah skoraj vsi bolniki s holelitiazo prenasičenost žolča s holesterolom zaradi povečanega razmerja med holesterolom in žolčnimi kislinami. Pri večini bolnikov je glavna motnja zmanjšanje izločanja žolčnih kislin v jetrih, kar je posledica zmanjšanja njihovega skupnega zalogaja. Intenzivnejša enterohepatična cirkulacija žolčnih kislin zavira njihovo sintezo.

Ursodeoksiholna kislina poleg zmanjšanja nasičenosti žolča s holesterolom poveča tudi čas sedimentacije, kar se lahko uporabi za preprečevanje ponovitve žolčnih kamnov.

Bilirubin se nahaja v središču holesterolskih kamnov, kar nam omogoča razmišljanje o možnosti odlaganja kristalov holesterola v žolčniku na beljakovinsko-pigmentnih kompleksih.

Obarjanje holesterola

Obarjanje kristalov holesterol monohidrata iz večplastnih veziklov je ključni člen pri nastanku žolčnih kamnov. Sposobnost žolča, da aktivira ali zavira obarjanje, ima večjo vlogo kot njegova prenasičenost s holesterolom. Čas, potreben za obarjanje (čas obarjanja) pri bolnikih z žolčnimi kamni, je bistveno krajši kot v odsotnosti žolčnih kamnov, pri več kamnih pa je krajši kot pri posameznih kamnih. Medsebojno delovanje dejavnikov, ki vodijo do obarjanja holesterola, je kompleksno. Litogeni žolč ima povečano koncentracijo beljakovin.

Beljakovine, ki pospešujejo sedimentacijo (pronukleatorji), vključujejo mucin žolčnika, N-aminopeptidazo, kisli ot1-glikoprotein, imunoglobulin in fosfolipazo C. Aspirin zmanjšuje nastajanje sluzi v žolčniku, zato tako kot druga nesteroidna protivnetna zdravila zavira nastanek žolčnih kamnov.

Med dejavniki, ki upočasnjujejo precipitacijo (inhibitorji), so apolipoproteini AI in A2 ter glikoprotein z molekulsko maso 120 kDa. Vloga interakcije pH in koncentracije kalcijevih ionov pri nastanku kamnov in vivo še ni bila ugotovljena.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]