Parkinsonova bolezen: zdravljenje

Parkinsonovo bolezen je mogoče zdraviti z nadomestitvijo ali nadomeščanjem pomanjkanja dopamina v možganih. V zgodnji fazi z rednim vnosom agonistov dopaminskega receptorja ali levodope predpamorja dopamina (L-DOPA) je mogoče praktično popolno odpravo simptomov.

[1], [2], [3], [4], [5]

Simptomatsko zdravljenje Parkinsonove bolezni

Trenutno se za zdravljenje Parkinsonove bolezni uporabljajo standardni pripravki levodope in zdravila za podaljšano sproščanje, ki se razlikujejo po stopnji raztapljanja v želodcu. Odpiranje vratnega ventila odpira pot za vstop zdravila v tanko črevo, v katerem poteka absorpcija. Absorpcija levodope v kri zagotavlja poseben transportni sistem za nevtralne in aromatične aminokisline. V zvezi s tem lahko živila, bogata z beljakovinami, otežijo absorpcijo levodope iz črevesja. Krvno-možganska pregrada levodope se premaga tudi s posebnim prometnim sistemom. Tako nevtralne aminokisline, ne le v tankem črevesu, temveč tudi v krvi, počasi kopičijo levodopo v možganih.

V zgodnji fazi Parkinsonove bolezni terapevtski odziv na levodopo je odvisno malo od hitrosti prihoda levodope v možganih kot dopamin, ki nastane iz že prejetih levodopo, se kopiči v preživelih dopaminergičnih terminalov in dodeli, kot je potrebno. Pri bolnikih, ki pozneje v razvoju nihanje (nihanja), na začetku tega dejanja odmerkih izboljša stanje bolnikov in do konca svojih simptomov veljavnosti povečati ponovno (pojav "konec delovanja izčrpavanja odmerka"). Zdi se, da je sprememba učinka levodope v pozni fazi povezana s postopno izgubo presaminaptičnih dopaminergičnih končnic. V zgodnji fazi Parkinsonove dopaminergične bolezni preostalih koncev verjetno dovolj, da se kopičijo potrebno količino dopamina in ga dodeliti ustreza potrebam nevronov. Ker se bolezen napreduje, dopaminergični konci postanejo premajhni in ne morejo zagotoviti kopičenja dopamina. Zato klinični učinek odraža samo takojšnje delovanje levodope. Pojav "koncu delovanja izčrpavanja odmerek" je značilno zmanjšanje trajanja učinka enkratnega odmerka, kot posledica učinka predhodnega odmerka se ne shrani do začetka naslednjega odmerka. Sčasoma postanejo prehodi iz razmeroma uspešnega stanja v stanje nemotenosti vedno bolj nenadni in nenadni (pojav "on-off"). Ko bolezen napreduje sinaptični raven dopamina je bolj odvisna od trenutnih ravni levodope v možganih, in s tem tudi raven levodope v nihanj krvi in amino. Tako poslabšanje ( "off") ob nezadostni koncentracije zdravila v krvi, in izboljšanje ( "na") - na ozadju ustrezne ali pretirano ravni krvnega zdravila. Zaradi tega so nihanja postala izrazitejša. Razvoj diskinezije kaže relativno prevelik odmerek levodope, ki bi lahko nastala zaradi dejstva, da je majhno število preživelih končičev ne morejo soočiti z nalogo odpravljanja prevelike količine dopamina iz sinaptične špranje. Vloga lahko igrajo tudi povečano občutljivost postsinaptične receptorje za dopamin in spremembe v funkcionalnem stanju postsinaptične striatnih nevronov.

Zdravljenje z levodopo poveča biološko uporabnost dopamina v možganih. Ker se dopamin presnavlja z MAO, ga lahko spremlja povečano tvorjenje prostih radikalov. Nekateri kažejo, da lahko prosti radikali pospešijo napredovanje bolezni, vendar klinične potrditve tega pojava ni. Številni strokovnjaki menijo, da je treba čas imenovanja levodope odložiti v najdaljšem možnem času, da se čim bolj zmanjša možni škodljivi učinek prostih radikalov. Medtem ko drugi predlagajo, nasprotno, da se levodopa injicira čim prej, da se zmanjša invalidnost in umrljivost. Za reševanje te težave trenutno potekajo predvidena kontrolirana preskušanja.

Dopamin D1 in D2 receptorji igrajo ključno vlogo pri Parkinsonovi bolezni. Doseganje optimalnega antiparkinsonskega učinka očitno zahteva hkratno stimulacijo obeh vrst receptorjev. Vendar pa večina trenutno uporabljanih agonistov dopaminskih receptorjev - bromokriptin, pergolid, ropinirol, pramipeksol - delujejo predvsem na receptorje D1. Čeprav so vsa ta zdravila lahko učinkovita kot monoterapija v zgodnjih fazah Parkinsonove bolezni, so po nekaterih virih za doseganje največjega učinka potrebna tudi določena stimulacija receptorjev D1.

Medtem ko agonisti dopamina D-receptor povečanje diskinezijo v primerih, v katerih so se razvile pod vplivom levodopo, pri bolnikih, ki samo jemljejo agoniste dopamina, se diskinezije niso poročali o razvoju ali pojava "on-off". Ali je stimulacija D1-receptorjev potrebna za razvoj diskinezij, ostaja nejasna. Možno je, da pri bolnikih, ki prenašajo monoterapijo z agonistom D2-receptorja, bolezen preprosto še ni dosegla stopnje, na kateri se pojavijo diskinezije. Hkrati so bodoči kontroliranih študijah, izvedenih v zadnjih letih so pokazale, da na začetku zdravljenja z agonistom receptorja dopamina in nato pritrjevanje po potrebi z levodopo drog, lahko odloži nastanek nihanj in diskinezije.

Občasno bolniki izgubijo reakcijo na levodopo. Mehanizem razvoja odpornosti proti levodopi ostaja nejasen, saj se levodopa lahko pretvori v dopamin in zunaj dopaminergičnih končnic. Pogosto je zdravljenje omejeno na resne neželene učinke levodope.

Zdravila, ki povečujejo sproščanje dopamina, blokirajo njegovo ponovitev ali presnovo, so lahko koristna tudi pri Parkinsonovi bolezni. V nekaterih primerih se uporabljajo tudi amfetamini. Kot pomožno zdravljenje so koristni triciklični antidepresivi. Inhibitorji monoamin-oksidaze B in katehol-O-metiltransferaze se uporabljajo za povečanje ali podaljšanje delovanja levodope, zlasti v pozni fazi pri bolnikih z nihanji.

Izpostavljenost drugim (izvrstnim neparametričnim) nevrotransmiterskim sistemom lahko vpliva tudi na Parkinsonovo bolezen. Več let so bili antagonisti muskarinskih holinergičnih receptorjev glavno zdravljenje za parkinsonizem, medtem ko so bila zdravila, kot sta trietoksifenidil in benzotropin, najpogosteje uporabljena antiparkinsonijska zdravila. Uporaba teh zdravil je navadno omejena na njihove neželene učinke (zmedenost, suha usta, zadrževanje urinov), ki so pogosti pri starejših.

Krepitev prenos GABAergic z benzodiazepini lahko koristni pri bolnikih, ki so doživeli napade panike na ozadju "izčrpanosti koncu ukrepov odmerkov" ali "off". Trenutno se razvija drug pristop, ki temelji na uporabi antagonistov glutamatnega receptorja. Ker glutamata - nevrotransmiter v kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, subtalamofugalnyh načine, lahko antagonisti glutamatnih receptorjev zmanjšanje nekaterih simptomov Parkinsonove bolezni, slabi hiperaktivnost teh krogov. Med trenutno uporabljenimi zdravili je sposobnost blokiranja NMDA receptorjev amantadin. Čeprav je bila prvotno učinkovita, je njegova učinkovitost omejena, saj so nedavne študije pokazale, da lahko zmanjša resnost diskinezije pri bolnikih z napredovalo Parkinsonovo boleznijo.

Preventivno zdravljenje Parkinsonove bolezni

Preventivna (nevroprotektivna) terapija je namenjena zaustavitvi ali upočasnitvi nadaljnje smrti dopaminergičnih nevronov in njihovih končnic pri bolnikih s klinično očitno Parkinsonovo boleznijo ali predklinično stopnjo. Raziskovali smo več kliničnih pristopov. Ena izmed njih je predvidela blokado MAO, saj je bilo predvideno, da ta encim pretvori eksogene spojine v toksične metabolite. Drug pristop je bil namenjen zmanjšanju vsebnosti prostih radikalov v možganih, tretji pristop pa je bil omejiti potencialno eksutotoksičnost, povzročeno z glutamatom, z blokiranjem NMDA receptorjev. Testi selegilina, selektivnega inhibitorja MAO tipa B in alfa-tokoferola, antioksidantov, ki razstrupljajo proste radikale, niso potrdili njihove sposobnosti, da bi upočasnili napredovanje bolezni. Trenutno se testirajo druga zdravila proti oksidaciji, ker vitamin E ne prehaja dovolj dobro v možgane.

Upočasnjuje izgubo dopaminergičnih terminalov z uporabo preventivno zdravljenje omogoča znaten podaljšanje časa, v katerem je bolnik dobro odziva na simptomatsko zdravljenje. V zadnjih letih, ki uporabljajo metode funkcionalno slikanje možganov (PET, SPECT) je pokazala, da pri bolnikih, ki prejemajo agonistov dopaminskih receptorjev (npr ropinirola ali pramipeksola) stopnja izgube dopaminergičnih terminalov označevalcev striatuma nižji kot med zdravljenjem z levodopo, vendar dodatne študije so potrebne potrdite ta sklep in ugotovite njen klinični pomen.