Agammaglobulinemija pri otrocih

Agamaglobulinemija pri otrocih je tipična bolezen z izoliranim pomanjkanjem proizvodnje protiteles. Genetske okvare vodijo do motenj v zgodnjih fazah zorenja limfocitov B in posledično do ponavljajočih se bakterijskih okužb od prvih let življenja, hude hipogamaglobulinemije in močnega zmanjšanja ali odsotnosti limfocitov B v perifernem krvnem obtoku.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kako se agamaglobulinemija razvije pri otrocih?

Večina bolnikov z agamaglobulinemijo (približno 85 %) ima mutacijo v genu Btk (Brutonova tirozin kinaza), ki se nahaja na kromosomu X. Bolezen se imenuje X-vezana (ali Brutonova) agamaglobulinemija (XLA). Polovica bolnikov s to okvaro nima družinske anamneze; mutacije so spontane. 5 % bolnikov z agamaglobulinemijo ima mutacijo v genu za težko verigo alfa. Majhno število bolnikov ima okvare v drugih komponentah receptorja pred celicami B (nadomestna lahka veriga, težka veriga mu), kot tudi v signalni beljakovini BLNK. Vse te okvare se dedujejo avtosomno recesivno. Odsotnost ene od zgoraj navedenih beljakovin vodi do motenj v prenosu signala iz receptorja pred celicami B in posledično do blokade zorenja limfocitov B.

Simptomi agamaglobulinemije pri otrocih

Klinični simptomi agamaglobulinemije so praktično enaki, odvisno od molekularno genetske okvare.

Pomemben znak okvare limfocitov B pri bolniku je hipotrofija tonzil in bezgavk. Bezgavke so sestavljene predvsem iz foliklov, ki jih pretežno predstavljajo limfociti B. Če celic B ni, se folikli ne tvorijo in bezgavke so zelo majhne.

Pri večini bolnikov se okužbe pojavijo v prvem letu življenja, po katabolizmu materinih protiteles. Vendar pa je pri približno 10 % bolnikov bolezen diagnosticirana po 4. letu starosti. Možno je, da so v tej skupini opažene višje preostale koncentracije imunoglobulinov.

Velika večina bolnikov z agamaglobulinemijo razvije ponavljajoče se ali kronične okužbe, ki jih povzročajo inkapsulirane bakterije, zlasti S. pneumoniae in H. influenzae, kot so pljučnica, otitis, sinusitis, konjunktivitis in enterokolitis. Hudejše okužbe so nekoliko manj pogoste: meningitis, osteomielitis, destruktivna plevropnevmonija, sepsa, septični artritis, pioderma in gnojne okužbe podkožnega tkiva.

Poleg H. influenzae in S. pneumoniae so bolniki z agamaglobulinemijo značilni po povečani dovzetnosti za okužbe, ki jih povzročajo mikoplazme in ureaplazme. Mikoplazme in ureaplazme povzročajo razvoj kronične pljučnice, gnojnega artritisa, cistitisa in okužb podkožnega tkiva. Giardiazo pogosto odkrijemo z gamaglobulinemijo. Bolniki s humoralnimi okvarami so zelo občutljivi na okužbe z enterovirusi: ECHO in Coxsackie. Vzrok okužbe je lahko cepivni sev poliomielitisa. Enterovirusi povzročajo tako hud akutni kot kronični encefalitis in encefalomielitis. Manifestacije enterovirusnih okužb so lahko sindrom, podoben dermatomiozitisu, ataksija, glavoboli, vedenjske motnje.

Med neinfekcijskimi simptomi se pri bolnikih pojavijo nespecifični ulcerozni kolitis, sklerodermi podoben sindrom in paradoksalno simptomi sezonskih alergij in alergij na zdravila.

Bolniki z agamaglobulinemijo pogosto razvijejo nevtropenijo, ki jo lahko zapletejo značilne okužbe (S. aureus, P. aerogenosa).

Diagnoza agamaglobulinemije

Diagnostični kriteriji so znižanje koncentracije serumskega IgG na manj kot 2 g/l ob odsotnosti IgA, IgM in limfocitov B v krvnem obtoku. Nekateri bolniki z XLA imajo "oslabljen" fenotip, pri katerem je mogoče zaznati sledove IgG in IgM, število limfocitov B v periferni krvi pa je do 0,5 % vseh limfocitov. Običajno se pri takih bolnikih bolezen pojavi pozneje.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Zdravljenje agamaglobulinemije

Osnova zdravljenja agamaglobulinemije je nadomestno zdravljenje z intravenskim imunoglobulinom. Na začetku zdravljenja in pri razvoju hudih okužb se imunoglobulin daje v odmerku 0,2–0,3 g/kg telesne teže enkrat na 5–7 dni, 4–6 tednov. Ta režim dajanja imunoglobulina omogoča doseganje normalne koncentracije IgG v serumu. Redno vzdrževalno zdravljenje se izvaja enkrat na 3–4 tedne v odmerku 0,4 g/kg. Raven IgG pred transfuzijo mora biti vsaj 4 g/l. V primeru okužbe z enterovirusi je indicirano zdravljenje z visokim odmerkom intravenskega imunoglobulina (2 g/kg) enkrat na 5–7 dni, 4 tedne.

V prisotnosti kroničnih žarišč okužbe (običajno v pljučih) se bolnikom predpiše stalna profilaktična antibakterijska terapija (sulfametoksazol-trimetoprim kot monoterapija ali v kombinaciji s fluorokinoloni ali amoksiklavom).

V primeru perzistentne nevtropenije, ki jo spremljajo klinične manifestacije, se uporabljajo rastni faktorji. Presaditev matičnih celic ni indicirana pri agamaglobulinemiji.

Kakšna je prognoza za agamaglobulinemijo pri otrocih?

Uporaba kombinirane terapije za agamaglobulinemijo z rednim dajanjem imunoglobulina in antibiotikov je znatno izboljšala prognozo bolezni. Zgodnji začetek ustreznega nadomestnega zdravljenja z intravenskim imunoglobulinom pomaga preprečiti nastanek kroničnih okužb in znatno zmanjša število epizod akutnih okužb ter pojavnost drugih zapletov. V zadnjem času večina bolnikov, ki prejemajo ustrezno zdravljenje, doseže odraslost.