Imunoglobulinski razredi in njihova s starostjo povezana dinamika

Človeški imunoglobulini so precej heterogeni in jih predstavlja 5 razredov in več podrazredov. V krvi jih zaznamo v različnih starostnih obdobjih in v različnih obdobjih dosežejo koncentracije, značilne za odrasle.

Sprejeto je razlikovati 5 razredov imunoglobulinov: A, M, G, E, D. Vsak razred imunoglobulinov se razlikuje tako po molekulski masi, sedimentacijskem koeficientu kot tudi po sodelovanju v imunskih reakcijah. Vsebnost imunoglobulinov je eden pomembnih kazalnikov humoralne povezave imunosti.

Glavne značilnosti imunoglobulinov različnih razredov

Kazalnik	IgG	IgA	IgM	IgD	IgE
Molekularna oblika	Monomer	Monomer in dimer	Pentamer	Monomer	Monomer
Število podrazredov	4	2	2	-	-
Molekulska masa, daltoni	150.000	160.000 - monomer	950.000	175.000	190.000
Odstotek vseh serumskih identifikacij	75–85	7–15	5–10	0,3	0,003
Razpolovna doba, dnevi	23	6	5	3	2
Valenca protiteles	2	2	5 ali 10	2	2
Transplacentalni prehod	+	-	-	-	-
Sodelovanje pri opsonizaciji	+	+	+	-	-
Fiksacija komplementa	+	+	+	-	-

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Imunoglobulin G

Imunoglobulin G vsebuje protitelesa, ki imajo vodilno vlogo pri zaščiti pred številnimi virusnimi (ošpice, črne koze, steklina itd.) in bakterijskimi okužbami, ki jih povzročajo predvsem grampozitivni mikroorganizmi, pa tudi tetanus in malarija, anti-Rhesus hemolizine, antitoksine (davica, stafilokok itd.). Protitelesa IgG imajo uničujoč učinek s pomočjo komplementa, opsonizacije, aktivacije fagocitoze in imajo lastnost nevtralizacije virusov. Subfrakcije imunoglobulina G in njihova razmerja ni mogoče določiti le s specifičnostjo antigenega dražljaja (okužbe), temveč so tudi dokaz nepopolne imunološke kompetence. Tako je lahko pomanjkanje imunoglobulina G2 povezano s pomanjkanjem imunoglobulina A, povečanje koncentracije imunoglobulina G4 pri mnogih otrocih pa odraža verjetnost atopične predispozicije ali atopije, vendar drugačne vrste kot klasična, ki temelji na proizvodnji in reakcijah imunoglobulina E.

Imunoglobulin M

Imunoglobulin M ima pomembno vlogo pri zaščiti telesa pred okužbami. Vsebuje protitelesa proti gramnegativnim bakterijam (šigela, tifus itd.), virusom, pa tudi hemolizine sistema ABO, revmatoidni faktor in protitelesa proti organom. Protitelesa, ki spadajo v razred imunoglobulinov M, imajo visoko aglutinacijsko aktivnost in so sposobna aktivirati komplement po klasični poti.

Imunoglobulin A

Vloga in pomen serumskega imunoglobulina A še nista dovolj raziskana. Ne sodeluje pri aktivaciji komplementa, pri lizi bakterij in celic (na primer eritrocitov). Hkrati je smiselno domnevati, da je serumski imunoglobulin A glavni vir za sintezo sekretornega imunoglobulina A. Slednjega tvorijo limfoidne celice sluznic prebavnega in dihalnega sistema in tako sodeluje v lokalnem imunskem sistemu, saj preprečuje vdor patogenov (virusov, bakterij itd.) v telo. To je tako imenovana prva obrambna linija telesa pred okužbo.

Imunoglobulin D

O delovanju protiteles, povezanih z imunoglobulinom D, je znanega malo. Imunoglobulin D se nahaja v tkivu tonzil in adenoidov, kar kaže na njegovo vlogo pri lokalni imunosti. Imunoglobulin D se nahaja na površini B-limfocita (skupaj z monomernim IgM) v obliki mIg, ki nadzoruje njegovo aktivacijo in supresijo. Ugotovljeno je bilo tudi, da imunoglobulin D aktivira alternativni komplement in ima protivirusno delovanje. V zadnjih letih se je zanimanje za imunoglobulin D povečalo zaradi opisa akutne febrilne bolezni tipa revmatične mrzlice (povečane bezgavke, poliserozitis, artralgija in mialgija) v kombinaciji s hiperimunoglobulinemijo D.

Imunoglobulin E

Imunoglobulin E ali reagini so povezani s konceptom alergijskih reakcij takojšnjega tipa. Glavna metoda za prepoznavanje specifične senzibilizacije na različne alergene je preučevanje celotnega ali skupnega imunoglobulina E v krvnem serumu, pa tudi titrov protiteles imunoglobulina E na specifične gospodinjske alergene, živila, rastlinski cvetni prah itd. Imunoglobulin E aktivira tudi makrofage in eozinofile, kar lahko okrepi fagocitozo ali aktivnost mikrofagov (nevtrofilcev).

V postnatalnem obdobju je v krvi otrok opaziti pomembno dinamiko v vsebnosti imunoglobulinov različnih razredov. To je povezano z dejstvom, da se v prvih mesecih življenja nadaljuje razpad in odstranjevanje tistih imunoglobulinov razreda B, ki so bili transplacentalno preneseni od matere. Hkrati se poveča koncentracija imunoglobulinov vseh razredov lastne proizvodnje. V prvih 4-6 mesecih se materini imunoglobulini popolnoma uničijo in začne se sinteza lastnih imunoglobulinov. Omeniti velja, da B-limfociti sintetizirajo predvsem imunoglobulin M, katerega vsebnost hitreje doseže kazalnike, značilne za odrasle, kot druge razrede imunoglobulinov. Sinteza lastnega imunoglobulina B poteka počasneje.

Kot smo že omenili, otrok ob rojstvu nima sekretornih imunoglobulinov. Njihove sledi se začnejo zaznavati od konca prvega tedna življenja. Njihova koncentracija se postopoma povečuje, vsebnost sekretornega imunoglobulina A pa doseže svoje najvišje vrednosti šele pri 10–12 letih.

Imunoglobulin E v krvnem serumu, kU/l

Starost otrok	Zdravi otroci		Pri odraslih z boleznimi
	Minimalno	Največ	Bolezni	Minimalno	Največ
Novorojenčki	0	2	Alergijski rinitis	120	1000
3–6 mesecev	3	10	Atopijska astma	120	1200
12 »	8	20	Atopijski dermatitis	80	14.000
5 let	10	50	Bronhopulmonalna aspergiloza:
10 »	15	60	Remisija	80	1000
Odrasli	20	100	Poslabšanje	1000	8000
			Sindrom hiper-IgE	1000	14.000
			IgE mielom	Več kot 15.000	-

Serumski imunoglobulini pri otrocih, g/l

Starost	Imunoglobulin G		Imunoglobulin A		Imunoglobulin M
	Minimalno	Največ	Minimalno	Največ	Minimalno	Največ
0–2 tedna	5,0	17,0	0,01	0,08	0,05	0,20
2–6 »	3,9	13,0	0,02	0,15	0,08	0,40
6–12 »	2.1	7,7	0,05	0,40	0,15	0,70
3–6 mesecev	2.4	8,8	0,10	0,50	0,20	1,00
6–9 »	3.0	9,0	0,15	0,70	0,40	1,60
9–12 »	3.0	10,9	0,20	0,70	0,60	2.10
1–2 leti	3.1	13,8	0,30	1,20	0,50	2.20
2–3 »	3,7	15,8	0,30	1,30	0,50	2.20
3–6 let	4,9	16.1	0,40	2,00	0,50	2,00
6–9 »	5.4	16.1	0,50	2,40	0,50	1,80
9–12 »	5.4	16.1	0,70	2,50	0,50	1,80
12–15 »	5.4	16.1	0,80	2,80	0,50	1,80
15–45 »	5.4	16.1	0,80	2,80	0,50	1,80

Nizke ravni sekretornega imunoglobulina A so pri otrocih prvega leta življenja prisotne v izločkih tankega in debelega črevesa ter v blatu. V nosnih izpirkih otrok prvega meseca življenja sekretorni imunoglobulin A ni prisoten in se v naslednjih mesecih (do 2 let) zelo počasi povečuje. To pojasnjuje manjšo pojavnost okužb dihal pri majhnih otrocih.

Imunoglobulin D v krvnem serumu novorojenčkov ima koncentracijo 0,001 g/l. Nato se po 6. tednu življenja poveča in doseže vrednosti, značilne za odrasle, do 5-10 let.

Takšna kompleksna dinamika ustvarja spremembe količinskih razmerij v krvnem serumu, ki jih ni mogoče prezreti pri ocenjevanju rezultatov diagnostičnih študij imunskega sistema, pa tudi pri interpretaciji značilnosti obolevnosti in imunološke konstitucije v različnih starostnih obdobjih. Nizke ravni imunoglobulinov v prvem letu življenja pojasnjujejo lahko dovzetnost otrok za različne bolezni (dihala, prebava, pustularne kožne lezije). Z večjim stikom med otroki v drugem letu življenja, ob ozadju relativno nizke ravni imunoglobulinov v tem obdobju, opazimo njihovo še posebej visoko obolevnost v primerjavi z otroki iz drugih obdobij otroštva.

Krvni serum vsebuje zelo majhno količino imunoglobulina E. Njegova koncentracija se s starostjo povečuje, kar je v veliki meri povezano z nastopom alergijskih in veliko redkeje drugih bolezni (helmintoza, parazitoza).

Heterogenost imunoglobulinov razreda M se zazna do 3. meseca življenja, nato se njihova vsebnost poveča, vendar bolj opazno - pri 2-2 1/2 letih. Pri novorojenčkih je vsebnost stafilokoknega antitoksina enaka kot pri odraslih, nato pa se zmanjša. Ponovno opazimo njegovo zanesljivo povečanje do 24-30 mesecev življenja. Dinamika koncentracije stafilokoknega antitoksina v otrokovi krvi kaže, da je njegova začetno visoka raven posledica transplacentalnega prenosa od matere. Njegova lastna sinteza se pojavi kasneje, kar pojasnjuje visoko pogostost pustularnih kožnih lezij (pioderma) pri majhnih otrocih. V primerih črevesnih okužb (salmoneloza, kolienteritis, griža) se protitelesa proti njihovim povzročiteljem pri otrocih v prvih 6 mesecih življenja redko odkrijejo, v starosti od 6 do 12 mesecev - le pri 1/3 bolnikov, pri otrocih v drugem letu življenja pa pri skoraj 60 %.

Pri akutnih okužbah dihal (adenovirus, parainfluenca) se serokonverzija pri otrocih, starih eno leto, pojavi le pri 1/3 prebolelih, v drugem letu pa že pri 60 %. To še enkrat potrjuje posebnosti oblikovanja humoralne imunosti pri majhnih otrocih. Ni naključje, da v mnogih priročnikih o pediatriji in imunologiji opisani klinični in imunološki sindrom ali pojav dobi pravice nozološke oblike in je označen kot "fiziološka prehodna hipoishunoglobulinemija pri majhnih otrocih".

Prehod omejene količine antigenega materiala iz hrane skozi črevesno pregrado sam po sebi ni patološki pojav. Pri zdravih otrocih katere koli starosti, pa tudi pri odraslih, lahko sledi beljakovin iz hrane vstopijo v kri, kar povzroči nastanek specifičnih protiteles. Skoraj vsi otroci, hranjeni s kravjim mlekom, razvijejo precipitirajoča protitelesa. Hranjenje s kravjim mlekom povzroči povečanje koncentracije protiteles proti mlečnim beljakovinam že 5 dni po uvedbi formule. Imunski odziv je še posebej izrazit pri otrocih, ki so kravje mleko prejemali od neonatalnega obdobja. Prejšnje dojenje povzroči nižjo vsebnost protiteles in njeno počasno povečanje. S starostjo, zlasti po 1-3 letih, se ugotavlja zmanjšanje koncentracije protiteles proti beljakovinam iz hrane vzporedno z zmanjšanjem prepustnosti črevesne stene. Možnost prehranske antigenemije pri zdravih otrocih je bila dokazana z neposredno izolacijo prehranskih antigenov, ki jih najdemo v krvi v prosti obliki ali kot del imunskega kompleksa.

Nastanek relativne neprepustnosti za makromolekule, tako imenovani črevesni blok, se pri ljudeh začne že v maternici in poteka zelo postopoma. Mlajši kot je otrok, večja je prepustnost njegovega črevesja za prehranske antigene.

Specifična oblika zaščite pred škodljivimi učinki prehranskih antigenov je imunski sistem prebavil, ki ga sestavljajo celične in sekretorne komponente. Glavno funkcionalno obremenitev nosi dimerni imunoglobulin A (SIgA). Vsebnost tega imunoglobulina v slini in prebavnih izločkih je veliko višja kot v serumu. Od 50 do 96 % se ga sintetizira lokalno. Glavni funkciji v zvezi s prehranskimi antigeni sta preprečevanje absorpcije makromolekul iz prebavil (imunska izključitev) in uravnavanje prodiranja prehranskih beljakovin skozi epitelij sluznice v notranje okolje telesa. Relativno majhne molekule antigenov, ki prodirajo skozi površino epitelija, spodbujajo lokalno sintezo SIgA, kar preprečuje kasnejši vnos antigenov z nastankom kompleksa na membrani. Vendar pa so prebavila novorojenčka prikrajšana za to specifično obliko zaščite in vse zgoraj navedeno se lahko v celoti uresniči zelo kmalu, saj sistem sinteze SIgA popolnoma dozori. Pri dojenem otroku se lahko obdobje minimalno zadostnega zorenja giblje od 6 mesecev do 1 '/2 let ali več. To bo obdobje nastajanja "črevesne blokade". Pred tem obdobjem lahko sistem lokalne sekretorne zaščite in blokiranja prehranskih antigenov zagotavljata le in izključno kolostrum in materino mleko. Končno zorenje sekretorne imunosti se lahko pojavi po 10-12 letih.

Biološki pomen znatnega povečanja vsebnosti imunoglobulina A v kolostrumu tik pred rojstvom je v njegovi specializirani funkciji imunskega izključevanja antigenov (kužnih in prehranskih) na sluznicah.

Vsebnost SIgA v kolostrumu je zelo visoka in doseže 16-22,7 mg/l. S prehodom kolostruma v zrelo mleko se koncentracija sekretornih imunoglobulinov znatno zmanjša. Izvajanje zaščitnih funkcij SIgA olajša njena izrazita odpornost na proteolitično delovanje encimov, zaradi česar SIgA ohrani svojo aktivnost v vseh delih prebavil, pri otroku, ki je dojen, pa se skoraj v celoti izloči nespremenjena z blatom.

Vloga SIgA v materinem mleku pri imunskih procesih, povezanih s prehranskimi antigeni, je bila dokazana z odkrivanjem protiteles imunoglobulina A v materinem mleku proti številnim prehranskim beljakovinam: α-kazeinu, β-kazeinu in β-laktoglobulinu iz kravjega mleka.

Drugi najbolj koncentriran imunoglobulin je imunoglobulin G, še posebej zanimiva pa je relativno visoka vsebnost imunoglobulina G4. Razmerje med koncentracijo imunoglobulina G4 v kolostrumu in vsebnostjo v krvni plazmi presega razmerje med koncentracijo imunoglobulina G v kolostrumu in vsebnostjo v krvni plazmi za več kot 10-krat. To dejstvo lahko po mnenju raziskovalcev kaže na lokalno proizvodnjo imunoglobulina G4 ali njegov selektivni transport iz periferne krvi v mlečne žleze. Vloga imunoglobulina G4 v kolostrumu ni jasna, vendar njegovo sodelovanje v procesih interakcije s prehranskimi antigeni potrjuje odkrivanje specifičnih protiteles imunoglobulina C4 proti β-laktoglobulinu, govejemu serumskemu albuminu in α-gliadinu tako v plazmi kot v kolostrumu. Domneva se, da imunoglobulin G4 poveča antigensko aktivacijo mastocitov in bazofilov, kar vodi do sproščanja mediatorjev, potrebnih za kemotaksijo in fagocitozo.

Vsebnost imunoglobulina E v kolostrumu doseže več sto nanogramov na 1 ml. V materinem mleku se njegova vsebnost hitro zmanjša in se določi le pri visoki vsebnosti v materinem krvnem serumu. Ugotovljeno je bilo, da se z materinim mlekom lahko prenese antigensko specifični faktor, ki zavira nastajanje imunoglobulina E pri novorojenčkih.

Tako stanje sinteze imunoglobulinov ne določa le pripravljenosti majhnega otroka na okužbe, temveč se izkaže tudi za vzročni mehanizem za prodiranje širokega toka alergenih snovi skozi črevesno pregrado in pregrado drugih sluznic. Skupaj z drugimi anatomskimi in fiziološkimi značilnostmi majhnih otrok to tvori posebno in precej neodvisno obliko "prehodne atopične konstitucije ali diateze majhnih otrok". Ta diateza ima lahko zelo izrazite, predvsem kožne manifestacije (ekcem, alergijska dermatoza) do 2-3 let starosti s hitro nadaljnjo remisijo kožnih sprememb ali popolnim okrevanjem v naslednjih letih. Pri mnogih otrocih z dedno nagnjenostjo k atopiji povečana prepustnost sluznic v obdobju prehodne atopične diateze prispeva k uresničitvi dedne nagnjenosti in nastanku dolge verige že tako trdovratnih alergijskih bolezni.

Tako starostno pogojene fiziološke značilnosti imunosti pri majhnih otrocih določajo znatno povečanje njihove občutljivosti tako na nalezljive dejavnike okolja kot na izpostavljenost alergenom. To določa številne zahteve za nego otrok in preprečevanje bolezni. To vključuje potrebo po posebnem nadzoru nad tveganjem stika z okužbami, izvedljivost individualnega ali mini skupinskega izobraževanja, nadzor nad kakovostjo živil in njihovo toleranco glede na simptome alergijskih reakcij. Obstaja tudi izhod iz situacije, ki ga je razvila tisočletna evolucija sesalcev - to je polno dojenje otrok. Kolostrum in naravno materino mleko, ki vsebujeta veliko količino imunoglobulina A, makrofagov in limfocitov, kot da kompenzirata nezrelost splošne in lokalne imunosti pri otrocih v prvih mesecih življenja, kar jim omogoča varno premostitev kritičnega ali mejnega stanja imunskega sistema.

Povečanje ravni serumskih in sekretornih imunoglobulinov do 5. leta starosti sovpada z zmanjšanjem pojavnosti nalezljivih bolezni v tem obdobju otroštva, pa tudi z blažjim in bolj benignim potekom številnih okužb.