Antibiotiki za pielonefritis

Antibiotiki za pielonefritis morajo imeti visoke baktericidne lastnosti, širok spekter delovanja, minimalno nefrotoksičnost in se izločati z urinom v visokih koncentracijah.

Uporabljajo se naslednja zdravila:

• antibiotiki;
• nitrofurani;
• nefluorirani kinoloni (derivati nalidiksične in pipemidinske kisline);
• Derivati 8-hidroksikinolina;
• sulfonamidi;
• zeliščni uroantiseptiki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antibiotiki, ki se uporabljajo pri zdravljenju pielonefritisa

Osnova antibakterijskega zdravljenja so antibiotiki, med njimi skupina beta-laktamov: aminopenicilini (ampicilin, amoksicilin) so značilni po zelo visoki naravni aktivnosti proti E. coli, Proteusu in enterokokom. Njihova glavna pomanjkljivost je dovzetnost za delovanje encimov - beta-laktamaz, ki jih proizvajajo številni klinično pomembni patogeni. Trenutno aminopenicilini niso priporočljivi za zdravljenje pielonefritisa (razen pielonefritisa pri nosečnicah) zaradi visoke stopnje odpornosti sevov E. coli (več kot 30 %) na te antibiotike. Zato so zdravila izbire za empirično zdravljenje zaščiteni penicilini (amoksicilin + klavulanat, ampicilin + sulbaktam), ki so zelo aktivni tako proti gramnegativnim bakterijam, ki proizvajajo beta-laktamaze, kot proti grampozitivnim mikroorganizmom, vključno z aureusom, odpornim na penicilin, in koagulazno negativnimi stafilokoki. Stopnja odpornosti sevov E. coli na zaščitene peniciline ni visoka. Amoksicilin + klavulanat se predpisuje peroralno po 625 mg 3-krat na dan ali parenteralno po 1,2 g 3-krat na dan 7-10 dni.

"Flemoklav Solutab" je inovativna farmacevtska oblika amoksicilina s klavulansko kislino. Zdravilo spada v skupino aminopsninilinonov, zaščitenih z inhibitorji, in ima dokazano učinkovitost pri okužbah ledvic in spodnjega dela sečil. Odobreno je za uporabo pri otrocih od 3 mesecev in nosečnicah.

Tableta Solutab je sestavljena iz mikrosfer, katerih zaščitna lupina ščiti vsebino pred delovanjem želodčnega soka in se raztopi le pri alkalnem pH, tj. v zgornjih delih tankega črevesa. To zagotavlja zdravilu Flemoklav Solutab najpopolnejšo absorpcijo aktivnih sestavin v primerjavi z analogi. Hkrati učinek klavulanske kisline na črevesno mikrofloro ostaja minimalen. Klinične študije so potrdile zanesljivo zmanjšanje pogostosti neželenih učinkov zdravila (zlasti driske) pri uporabi zdravila Flemoklav Solutab pri otrocih in odraslih.

Oblika zdravila "Flemoklav Solutab" (disperzibilne tablete) zagotavlja enostavno uporabo: tableto lahko vzamete celo ali raztopite v vodi ali pa jo pripravite kot sirup ali suspenzijo s prijetnim sadnim okusom.

Pri zapletenih oblikah pielonefritisa in sumu na okužbo, ki jo povzroča Pseudomonas aeruginosa, se lahko uporabijo karboksipenicilini (karbenicilin, tikarcilin) in ureidopenicilini (piperacilin, azlocilin). Vendar je treba upoštevati visoko stopnjo sekundarne odpornosti tega patogena na ta zdravila. Antipsevdomonasni penicilini niso priporočljivi za uporabo kot monoterapija, saj je med zdravljenjem možen hiter razvoj odpornosti mikroorganizmov, zato se uporabljajo kombinacije teh zdravil z zaviralci beta-laktamaz (tikarcilin + klavulanska kislina, piperacilin + tazobaktam) ali v kombinaciji z aminoglikozidi ali fluorokinoloni. Zdravila so predpisana za zapletene oblike pielonefritisa, hude bolnišnične okužbe sečil.

Poleg penicilinov se pogosto uporabljajo tudi drugi betalaktami, predvsem cefalosporini, ki se v visokih koncentracijah kopičijo v ledvičnem parenhimu in urinu ter imajo zmerno nefrotoksičnost. Cefalosporini trenutno zasedajo prvo mesto med vsemi protimikrobnimi sredstvi glede na pogostost uporabe pri hospitaliziranih bolnikih.

Glede na spekter protimikrobnega delovanja in stopnjo odpornosti na beta-laktamaze so cefalosporini razdeljeni v štiri generacije. Cefalosporini prve generacije (cefazolin itd.) se zaradi omejenega spektra delovanja ne uporabljajo pri akutnem pielonefritisu (predvsem grampozitivni koki, vključno s Staphylococcus aureus, odpornim na penicilin). Cefalosporini druge generacije (cefuroksim itd.) imajo širši spekter delovanja, vključno z E. coli in številnimi drugimi enterobakterijami. Uporabljajo se v ambulantni praksi za zdravljenje nezapletenih oblik pielonefritisa. Pogosto je učinek teh zdravil širši kot pri zdravilih prve generacije (cefazolin, cefaleksin, cefradin itd.). Pri zapletenih okužbah se cefalosporini 3. generacije uporabljajo tako za peroralno uporabo (cefiksim, ceftibuten itd.) kot za parenteralno uporabo (cefotaksim, ceftriakson itd.). Slednjega zaznamuje daljši razpolovni čas in prisotnost dveh poti izločanja - z urinom in žolčem. Med cefalosporini 3. generacije so nekatera zdravila (ceftazidim, cefoperazon in z zaviralci zaščiten cefalosporin cefoperazon + sulbaktam) aktivna proti Pseudomonas aeruginosa. Cefalosporini 4. generacije (cefepim) so sicer ohranili lastnosti zdravil 3. generacije proti gramnegativnim enterobakterijam in Pseudomonas aeruginosa, vendar so bolj aktivni proti grampozitivnim kokom.

Pri zdravljenju zapletenih oblik pielonefritisa, resnih bolnišničnih okužb, se uporabljajo aminoglikozidi (gentamicin, netilmicin, tobramicin, amikacin), ki imajo močan baktericidni učinek na feminogen-negativne bakterije, vključno s Pseudomonas aeruginosa, ki so zdravila izbire. V hujših primerih se kombinirajo s penicilini in cefalosporini. Posebnost farmakokinetike aminoglikozidov je njihova slaba absorpcija v prebavilih, zato se dajejo parenteralno. Zdravila se izločajo nespremenjena skozi ledvice; v primeru odpovedi ledvic je potrebna prilagoditev odmerka. Glavni pomanjkljivosti vseh aminoglikozidov sta izrazita ototoksičnost in nefrotoksičnost. Incidenca izgube sluha doseže 8 %, okvare ledvic (neoligurična odpoved ledvic; običajno reverzibilna) - 17 %, kar narekuje potrebo po spremljanju ravni kalija, sečnine in kreatinina v serumu med zdravljenjem. Zaradi dokazane odvisnosti resnosti neželenih učinkov od ravni koncentracije zdravila v krvi je predlagano, da se celoten dnevni odmerek zdravil da enkrat; pri enakem režimu odmerjanja se tveganje za nefrotoksično delovanje zmanjša.

Dejavniki tveganja za razvoj nefrotoksičnosti pri uporabi aminoglikozidov so:

• starost;
• ponavljajoča se uporaba zdravila v presledkih, krajših od enega leta;
• kronična diuretična terapija;
• sočasna uporaba s cefalosporini v visokih odmerkih.

V zadnjih letih so zdravila izbire pri zdravljenju pielonefritisa, tako v ambulantnih kot bolnišničnih okoljih, fluorokinoloni prve generacije (ofloksacin, pefloksacin, ciprofloksacin), ki so aktivni proti večini patogenov genitourinarnega sistema in imajo nizko toksičnost, dolgo razpolovno dobo, kar omogoča jemanje 1-2 krat na dan; bolniki jih dobro prenašajo, ustvarjajo visoke koncentracije v urinu, krvi in ledvičnem tkivu ter se lahko uporabljajo peroralno in parenteralno (razen norfloksacina: uporablja se samo peroralno).

Nova (2.) generacija fluorokinolonov (predlagana za uporabo po letu 1990): levofloksacin, lomefloksacin, sparfloksacin, moksifloksacin - kažejo bistveno večjo aktivnost proti grampozitivnim bakterijam (predvsem pnevmokokom), medtem ko njihova aktivnost proti gramnegativnim bakterijam ni slabša od zgodnjih (z izjemo Pseudomonas aeruginosa).

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Ciprofloksacin za pielonefritis

Ciprofloksacin ima najvišjo aktivnost proti P. aeruginosa.

Ciprofloksacin (Ciprinol) je sistemski fluorokinolon s širokim spektrom protimikrobnega delovanja. Ima baktericidni učinek na večino gramnegativnih in nekatere grampozitivne mikroorganizme. Nekateri znotrajcelični patogeni so in vitro zmerno občutljivi na ciprofloksacin.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Odmerjanje

Tablete se jemljejo cele z majhno količino tekočine. Za intravensko uporabo je najbolje uporabiti kratko infuzijo (60 min).

Pri hudih zapletenih okužbah in odvisno od povzročitelja (npr. okužba s P. aeruginosa) se lahko dnevni odmerek poveča na 750 mg 3-krat peroralno ali do 400 mg 3-krat intravensko.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Indikacije

• Bakterijske okužbe sečil in spodnjih dihal, ušesa, grla in nosu, kosti in sklepov, kože, mehkih tkiv, genitalij.
• Preprečevanje okužb med kirurškimi posegi, zlasti v urologiji, gastroenterologiji (v kombinaciji z metronidazolom) in ortopedski kirurgiji.
• Bakterijska driska.
• Abdominalne in hepatobiliarne okužbe.
• Hude sistemske okužbe.

Kontraindikacije

• Preobčutljivost za zdravilo ali druge kinolone.
• Nosečnost in dojenje.
• Uporaba ciprofloksacina pri otrocih in mladostnikih v obdobju rasti ni priporočljiva.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Paket

10 tablet po 250 mg, 500 mg ali 750 mg; infuzijska raztopina (konc.) 100 mg v 10 ml št. 5 (amp.); infuzijska raztopina 200 mg v 100 ml št. 1 (viala).

V večini primerov pielonefritisa se fluorokinoloni uporabljajo peroralno, pri hudih oblikah in generaliziranih okužbah pa parenteralno (možna je stopenjska terapija).

Empirično antibakterijsko zdravljenje pielonefritisa

Akutni pielonefritis ali poslabšanje kroničnega (blaga in zmerna stopnja) - zunaj bolnišnice (ambulantno)

Zdravila izbire	Alternativna zdravila
Amoksicilin + klavulanska kislina peroralno 375-625 mg 3-krat na dan Levofloksacin peroralno 250 mg enkrat na dan Lomefloksacin peroralno 400 mg enkrat na dan Norfloksacin peroralno 400 mg 2-krat na dan Ofloksacin peroralno 200 mg 2-krat na dan Pefloksacin peroralno 400 mg 2-krat na dan Ciprofloksacin peroralno 250 mg 2-krat na dan	Ko-trimoksazol peroralno 480 mg 2-krat na dan po obroku Cefiksim peroralno 400 mg enkrat na dan Ceftibuten peroralno 400 mg enkrat na dan Cefuroksim peroralno 250 mg 2-krat na dan

Pielonefritis (hude in zapletene oblike) - bolnišnično zdravljenje

Amoksicilin + klavulanska kislina intravensko 1,2 g 3-krat na dan, peroralno 625 mg 3-krat na dan Levofloksacin intravensko 500 mg enkrat na dan, peroralno 500 mg enkrat na dan Ofloksacin intravensko 200 mg 2-krat na dan, peroralno 200 mg 2-krat na dan ali Pefloksacin intravensko 400 mg 2-krat na dan, peroralno 400 mg 2-krat na dan ali Ciprofloksacin intravensko 200 mg 2-krat na dan, peroralno 250 mg 2-krat na dan

Gentamicin intravensko ali intramuskularno 80 mg 3-krat na dan [3–4 mg/(kg x dan)] ali Tikarcilin + klavulanska kislina intravensko 3,2 g 3-4-krat na dan ali Imipenem + cilastin intramuskularno 500 mg 2-krat na dan ali Cefotaksim intravensko ali intramuskularno 1-2 g 2-3-krat na dan ali Ceftazidim intravensko ali intramuskularno 1-2 g 2-3-krat na dan ali Ceftriakson intravensko ali intramuskularno 1-2 g enkrat na dan Cefoperazon intravensko 2 g 2-3-krat na dan

Razpolovni čas različnih fluorokinolonov se giblje od 3-4 ur (norfloksacin) do 18 ur (pefloksacin).

V primeru ledvične disfunkcije se razpolovni čas ofloksacina in lomefloksacina najbolj znatno podaljša. V primeru hude ledvične insuficience je potrebna prilagoditev odmerka vseh fluorokinolonov, v primeru jetrne disfunkcije pa pefloksacina.

Med hemodializo se fluorokinoloni odstranijo v majhnih količinah (ofloksacin - 10-30%, preostanek - manj kot 10%).

Kadar se ciprofloksacin, norfloksacin in pefloksacin predpisujejo skupaj z zdravili, ki alkalizirajo urin (zaviralci karboanhidraze, citrati, natrijev bikarbonat), se poveča tveganje za kristalurijo in nefrotoksične učinke.

Med možne, a zelo redke (0,01–0,001 %) neželene učinke spadajo vnetne reakcije tetiv (povezane z moteno sintezo peptidnih glikanov v strukturi tetive), tendinitis in tendovaginitis (pogosteje Ahilove tetive, redkeje ramenskega sklepa), zato je pri starejših bolnikih, ki se zdravijo s hormonsko terapijo, priporočljiva previdnost pri uporabi. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo se lahko razvije hipo- ali hiperglikemija.

Fluorokinoloni niso dovoljeni pri nosečnicah in otrocih, mlajših od 16 let, zaradi tveganja hondrotoksičnosti. Fluorokinoloni se lahko predpišejo otrokom zaradi vitalnih indikacij (hude okužbe, ki jih povzročajo bakterijski sevi, odporni na več zdravil).

Pri zdravljenju posebej hudih zapletenih oblik pielonefritisa so rezervna zdravila z ultra širokim spektrom delovanja in odpornostjo na delovanje večine beta-laktamaz karbapenemi (imipenem + cilastatin, meropenem). Indikacije za uporabo karbapenemov so:

• posplošitev okužbe;
• bakteremija;
• sepsa;
• polimikrobna okužba (kombinacija gramnegativnih aerobnih in anaerobnih mikroorganizmov);
• prisotnost atipične flore;
• neučinkovitost predhodno uporabljenih antibiotikov, vključno z beta-laktami.

Klinična učinkovitost karbapenemov je 98–100 %. Karbapenemi so zdravilo izbire za zdravljenje okužb, ki jih povzročajo odporni sevi mikroorganizmov, predvsem Klebsiella spp. ali E. coli, ki proizvajajo beta-laktamaze razširjenega spektra, pa tudi kromosomske beta-laktamaze razreda C (Enterobacter spp. itd.), ki so najpogostejše na oddelkih za intenzivno nego in oddelkih za presaditev organov. Kot alternativo izkoreninjenju enterobakterij, ki proizvajajo beta-laktamaze razširjenega spektra, je mogoče uporabiti zaščitene beta-laktame (tikarcilin + klavulanska kislina, piperacilin + tazobaktam) ali cefepim (optimalno, ko je ugotovljena občutljivost nanje). Ne smemo pozabiti, da karbapenemi niso aktivni proti stafilokokom, odpornim na meticilin, pa tudi proti atipičnim patogenom – klamidiji in mikoplazmi.

Poleg antibiotikov se pri zdravljenju pielonefritisa uporabljajo tudi druga protimikrobna sredstva, ki se uvajajo v dolgotrajne terapevtske režime po prekinitvi jemanja antibiotikov, včasih so predpisana v kombinaciji z njimi, pogosteje za preprečevanje poslabšanj kroničnega pielonefritisa. Ta vključujejo:

• nitrofurani (nitrofurantoin, furazidin);
• 8-oksikinolini (nitroksolin);
• nalidiksična in pipemidinska kislina;
• kombinirana protimikrobna zdravila (ko-trimoksazol).

PH urina lahko pomembno vpliva na protimikrobno aktivnost nekaterih zdravil. Povečana aktivnost v kislem okolju (pH < 5,5) je bila opažena pri aminopenicilinih, nitrofuranih, oksikinolinih in nalidiksični kislini, v alkalnem okolju pa pri aminoglikozidih, cefalosporinih, polsintetičnih penicilinih (karbenicilin), sulfonamidih in makrolidih (eritromicin, klindamicin).

V primeru kronične ledvične odpovedi se lahko v običajnem odmerku predpišejo antibiotiki, ki se presnavljajo v jetrih: azitromicin, doksiciklin, pefloksacin, kloramfenikol, cefaklor, cefoperazon, eritromicin. Ni priporočljivo predpisovati aminoglikozidov, tetraciklinov, nitrofuranov, kotrimoksazola. Upoštevati je treba, da se nefrotoksičnost različnih zdravil poveča pri uporabi diuretikov in pri ledvični odpovedi.

[ 28 ], [ 29 ]

Merila za učinkovitost antibiotikov pri pielonefritisu

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Zgodnja merila (48–72 ur)

Pozitivna klinična dinamika:

• znižanje vročine;
• zmanjšanje manifestacij zastrupitve;
• izboljšanje splošnega počutja;
• normalizacija funkcionalnega stanja ledvic;
• sterilnost urina po 3-4 dneh zdravljenja.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Pozni kriteriji (14–30 dni)

Vztrajna pozitivna klinična dinamika:

• odsotnost ponovitev vročine;
• odsotnost mrzlice 2 tedna po zaključku antibakterijske terapije;
• negativni rezultati bakteriološke preiskave urina 3. do 7. dan po koncu antibakterijske terapije.

Končna merila (1–3 mesece)

Odsotnost ponavljajočih se okužb sečil v 12 tednih po zaključku antibakterijskega zdravljenja pielonefritisa.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]