Antidepresivi

Antidepresivi - skupina psihotropnih zdravil, vključno s sintetičnimi zdravili različnih kemičnih struktur in zdravila naravnega izvora (na primer šentjanževka).

Za skoraj pol stoletja klinične uporabe antidepresivov za njihovo sistematizacijo so uporabili različne metodološke pristope.

[1], [2],

Farmakodinamična razvrstitev

Temelji na idejah o učinkih, ki odražajo učinek antidepresivov na različne sisteme nevrotransmiterjev. Glede na glavni mehanizem delovanja so zdravila razdeljena na naslednje skupine:

1. Inhibitorji presinaptičnega ujetja nevrotransmiterjev.
2. Blokatorji poti metabolnega uničenja nevroaminov.
3. Aktivatorji ponovnega privzema serotonina.
4. Antidepresivi s sprejemnim mehanizmom delovanja.

Ta delitev je razmeroma poljubna, saj odraža le primarno farmakološko delovanje antidepresiva. Za praktično delo je pomembna splošna ocena farmakološkega profila pripravka, vključno s primarno točko njegove uporabe in naravo učinka na druge receptorje.

Sledi opis skupin antidepresivov, ki niso registrirani le v Ruski federaciji, temveč tudi tiste, ki se uporabljajo v tujih klinikah. Opis slednjega je narejen tako, da se zdravnikom, ki se ukvarjajo z zdravljenjem, seznanijo z zaslugami in pomanjkljivostjo določenega zdravila iz sodobnega arzenala antidepresivov.

Mešana razvrstitev antidepresivov

Razvrščanje je bilo ustvarjeno sredi prejšnjega stoletja in omogočilo ločitev drog v dve glavni skupini: nepovratni MAO in TA inhibitorji. Imela je določeno klinično pomembna, ker so v tej fazi razvoja psihiatrije pokazale, da je huda endogene depresije bolje odzovejo na zdravljenje, tiazidnih diuretikov in nevrotične depresije bolj učinkovito imenovanju zaviralcev MAO. Tako so hkrati uporabljali dva načela ločevanja zdravil, in sicer s svojo kemično strukturo in naravo terapevtskega učinka. Trenutno ima večji zgodovinski pomen, čeprav je bilo že na začetku identificirano, osnovna načela za naknadno diferenciacijo antidepresivov.

Klasifikacija antidepresivov po kemijski strukturi

Klinični vidik je malo informativen, saj ne daje ideje o učinkovitosti ali neželenih učinkih zdravljenja z antidepresivom. Vendar pa je za sintezo novih snovi zelo pomembno, ob upoštevanju njihovih stereokemijskih lastnosti. Primer je izolacija escitaloprama, ki skupaj z R-enantiomrom vstopi v molekulo citaloprama. Po odpravi R-citaloprama močnejšim nove antidepresivni učinek na ponovnega privzema serotonina dobimo, kar ima za posledico večjo klinično učinkovitost in večjo toleranco v primerjavi s predhodnikom. Ustanovitev tega izdelka je omogočila raziskovalcem, da govorimo o "alosterično modulacija", okrepitev antidepresiv učinek, z izdajo posebnega razreda antidepresivov - alosterični zaviralci prevzema serotonina.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Inhibitorji presinaptične angažiranosti nevromediatorjev

Trenutno se ti antidepresivi najpogosteje uporabljajo v praksi. Prva hipoteza, ki pojasnjuje mehanizem antidepresivnega delovanja imipramina kot prednika te skupine, je razlikovala njen vpliv na adrenergične sisteme. Ugotovljeno je bilo nadalje razvita v J. Glowinski, J. Axelrod (1964), je pokazal, da imnpramin zavira ponovnega privzema noradrenalina v presinaptičnih živčnih končičih vlaken, kar poveča količino nevrotransmiterja v sinaptični reži. Kasneje je bilo ugotovljeno, da imipramin ne zavira samo ponovnega pridobivanja noradrenalina, temveč tudi serotonina.

V istih letih so bili prvi poskusi odkriti povezavo med kliničnimi učinki in farmakološkim profilom prvih antidepresivov. Predlagano je bilo, da je blokada ponovnega privzema serotonina, skupaj s svojo akumulacijo vodi k izboljšanju razpoloženja in noradrenalina blokade sovpada s povečano aktivnostjo. Vendar pa je na podlagi prvih domnevah je bilo težko razložiti dejstvo, da se pojavi farmakološkim učinkom (povišane ravni živčnih prenašalcev) antidepresivi skoraj takoj, in terapevtski učinek se kaže le 2-3 tedne. Kasneje je bilo ugotovljeno, da je terapevtski učinek antidepresivov povezana ne toliko z ponovnega privzema nevrotransmiterjev zaviranja pojav, ampak s spremembo občutljivosti do njega sinaptične receptorje. To je zaznamoval začetek razvoja prilagoditvenih hipotez terapevtskega delovanja antidepresivov. Študije so pokazale, da kronična uporaba večine antidepresivov povzroči številne spremembe v postsinaptičnem membrane, kot so zmanjšanje gostote serotoninskega 5-NT2- in a2-adrenergične receptorje, povečati število GABA-Ergić receptorje in druge. Eden izmed novih konceptov predpostavlja, da so rezultati depresije motenje dela nevronskih mrež in delo antidepresivov je izboljšanje informacijskih procesov v poškodovanih omrežjih. V središču škode na teh omrežjih je kršitev procesov nevroplastičnosti. Tako se zdi, da dolgo sprejem antidepresivov povečuje razvoj novih nevronov v hipokampusu in drugih delov limbični sistem v možganih. Te ugotovitve so še posebej pomembna za razumevanje vzrokov svojevrstno delovanja antidepresivov na cilj, ne glede na vrsto priprave: celičnega odziva z zamudo glede na čas, ki pojasnjuje razloge za zapoznelega odziva na antidepresivno zdravljenje.

Po odkritju imipramina je bila sinteza novih zdravil na poti ustvarjanja drog s tesno kemično strukturo, ki se še vedno tradicionalno imenujejo triciklični antidepresivi.

V angleški in ruski literaturi obstajajo razlike v terminologiji. Tako je v sovjetski literaturi, ki ga je izraz "triciklični antidepresivi" (TA) pomeni samo antidepresiv triciklični strukturo, medtem ko je v angleški literaturi v skupini TA vključuje drog, kot tricikličnih ali tetracikličnim strukture. Ta pristop je v določeni meri umeten, saj se pripravki s tri- in tetraciklično strukturo razlikujejo ne samo v kemični strukturi, ampak tudi v mehanizmu delovanja. Na primer, tetraciklični antidepresiv mianserina ima edinstven mehanizem delovanja, s katerimi poveča sproščanje noradrenalina zaradi blokade presinaptičnih a2-adrenergične receptorje.

V prihodnosti je z zbiranjem izkušenj v klinični uporabi pri razvoju zdravil upoštevala njihovo selektivnost, tj. Sposobnost selektivnega vpliva na nekatere receptorje. Neselektivni zaviralci ponovnega prevzema nevrotransmiterja.

Klasični triciklični antidepresivi, odvisno od števila metilnih skupin na strani dušika - stranske verige, so razdeljeni na sekundarne in terciarne amine. Terciarni amini vključujejo amitriptilin, imipramin in klomipramin; do sekundarnega - nortriptilina, desipramina. Menijo, da imajo terciarni amini večjo afiniteto za serotoninske receptorje, medtem ko so sekundarni amini povezani z noradrenergičnimi receptorji. Največji učinek na ponovnem privabljanju serotonina iz skupine klasičnih TA je klomipramin. Vsi pripravki, povezani s terciarnimi amini, imajo približno enak učinek na ponovno pridobivanje norepinefrina. Nekateri avtorji menijo, da je primerno izločiti TA s prevladujočim serotonergičnim (C-TA), noradrenalinergičnim (H-TA) ukrepom. Po S.N. Mosolov (1995), klinični pomen te ločitve je vprašljiva in je povezano ne samo z dejstvom, da so noradrenergičnih in serotoninskih sistemi tesno povezana, temveč tudi z dejstvom, da večina TA primanjkuje selektivnost in blokiranih skoraj enako presinaptične zajemanje noradrenalina in serotonin. Potrditev tega in dejstvo, da se terciarni amini metabolizirajo v telesu v sekundarne amine. Aktivni presnovki teh zdravil - dezipramin, nortriptilin in dezmetilklomipramin prenos vpliva na noradrenalin, - sodeluje pri celostnem učinek antidepresiv. Tako je večina tradicionalnih TA zdravila, ki vplivajo na ponoven prevzem serotonina in norepinephrina. Vsi predstavniki te skupine antidepresivov zelo malo vplivajo na ponovni vnos dopamina. Hkrati so spojine s širokim nevrokemičnim profilom in lahko povzročijo različne sekundarne farmakodinamične učinke. Ti lahko vpliva ne le na zajem monoaminov, ampak tudi v centralni in periferni holinergični muskarinski Tip A2-adrenergičnih receptorjev, in histamina receptorje, kar je povzročila večina stranskih učinkov terapije.

Neželeni učinki klasičnih tricikličnih antidepresivov so različni.

Ker periferna antiholinergično dejanje povezano TA suha usta, midriaza, povečan intraokularni tlak, ccomodation, tahikardija, zaprtje (do paralitični ileus) in zadrževanje uriniranja.

V zvezi s tem so zdravila kontraindicirana v glavkomu, hiperplaziji prostate. Periferni antiholinergični učinki so od odmerka odvisni in izginejo po zmanjšanju odmerka zdravila.

Z osrednjim antiholinergičnim učinkom teh antidepresivov je možen razvoj delirija in konvulzivnih napadov povezan z njihovim sprejemom. Ti neželeni učinki imajo tudi od odmerka odvisen učinek. Zlasti tveganje za nastanek delirija se poveča s koncentracijo amitriptilina v krvi, ki presega 300 ng / ml, in je verjetneje, da se bo pojavila, ko bo koncentracija z amitriptilinom dosegla 450 ng / ml. Antiholinergični učinki lahko prispevajo tudi k razvoju tahikardije.

Sedativni učinek je povezan z blokado teh antidepresivnih histaminskih receptorjev H1. Uporablja se lahko za zdravljenje motenj spanja, povezanih z depresijo, vendar dnevno zaspanost pogosto otežuje terapijo in negativno vpliva na zdravljenje bolnikov. Pripravki s sedativnim učinkom priporočamo imenovati bolnike s hudo anksioznostjo pri prvem r faze terapije, vendar pri kasnejšem presežku sedacije otežuje ustrezno oceno bolnikovega stanja.

Klasična TA so izrazito kardiotoksičnost ki se pojavi motnje prevajanja v AV vozla in prekati srca (ukrep hininopodobnoe), aritmije, zmanjšano kontraktilnost miokarda.

Pri dolgotrajnem sprejemu klasične TA lahko pride do povečanega apetita, čemur sledi povečanje telesne mase, kar povečuje že veliko tveganje za nastanek metaboličnega sindroma pri depresiji.

Resni razlog, zakaj bi moral biti pri dodeljevanju klasične napetosti zelo previden, je pogostost samomorov, povezanih s prevelikim odmerkom zdravila. V literaturi obstaja neposredna povezava med dajanjem teh zdravil in smrtnim izidom samomorilnih poskusa.

Neželeni učinki zdravljenja povzročajo previdnost pri imenovanju klasične TA. Glede na sodobne standarde terapije za depresijo, ki so jih razvili strokovnjaki WHO, ta zdravila niso zdravila prvega kroga in njihova uporaba se priporoča le v bolnišničnem okolju iz dveh razlogov. Prvič, zaradi velikega števila različnih neželenih učinkov. Drugič, z imenovanjem klasične TA je potrebna titracija odmerka. Bolniki pred imenovanjem teh sredstev bi morali opraviti raziskavo, da bi izključili klinično pomembne somatske motnje. Glede na izraženi kardiotoksični učinek je treba pred predpisovanjem te skupine opraviti EKG. Bolniki s QT intervalom, večjimi od 450 ms, predstavljajo tvegano skupino za zaplete iz kardiovaskularnega sistema, zato je uporaba teh zdravil nezaželena; prisotnost glavkoma ali adenomom prostate je tudi kontraindikacija za imenovanje klasične TA.

SSRI so skupina zdravil, ki so heterogena v kemijski strukturi (enojne, dvojne in multiciklične spojine), vendar imajo skupen mehanizem delovanja. V številnih nadzorovanih študijah je bila dokazana antidepresivna aktivnost SSRI. SSRI so našli široko uporabo ne le pri zdravljenju depresije, temveč tudi pri zdravljenju bolezni depresivnega spektra (obsesivno-kompulzivne, anksiozne in fobične motnje, socialne fobije itd.). SSRI v sodobni svetovni klinični praksi - prva zdravila za depresijo. Ta skupina vključuje 6 antidepresivov; fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, paroksetin, citalopram, escitalopram.

Fluoksetin iz vseh SSRI ima najmočnejši zaviralni učinek na receptorje 5-HT2c. Zaviranje teh receptorjev vpliva na delovanje norepinefrinskih in dopaminskih sistemov. Ta vpliv določa aktivacijske lastnosti zdravila, ki so v njej bolj izrazite kot pri drugih SSRI. Tak učinek s kliničnega vidika lahko označimo kot nedoločen. Po eni strani lahko učinek zdravila na receptorje 5-HT2c povzroči nespečnost, povečano anksioznost, razvoj stimulacije. Po drugi strani je to farmakološko delovanje zaželeno pri bolnikih s hipersomnijo, zaviranjem in apatanergijsko depresijo.

Sertralin v nasprotju z drugimi antidepresivi te skupine ima možnost blokiranja ponovnega vnosa dopamina, vendar je šibkejši od zaviranja ponovnega privzema serotonina. Učinek ponovnega privzema dopamina se pojavi, ko se zdravilo uporablja v velikih odmerkih. Rezultat afinitete za dopaminske receptorje je njegova sposobnost povzročanja ekstrapiramidnih simptomov. Sertralin je učinkovit pri zdravljenju melanholičnih, dolgotrajnih depresij in psihotične depresije.

Fluvoksamin ima poseben klinični učinek, ki ga razložimo z njegovimi sekundarnimi farmakodinamičnimi lastnostmi, in sicer učinkom na D1 receptorje, ki so povezani s stimulacijo kognitivne aktivnosti. Tako je fluvoksamin mogoče obravnavati kot izbrano zdravilo pri zdravljenju depresije pri starejših bolnikih, ki ga spremlja huda kognitivna okvara. Poleg tega je prisotnost pozitivnega učinka na kognitivne procese in spomin primerna za uporabo pri bolnikih, ki se ukvarjajo z duševnim delom.

Paroksetin je najmočnejši zaviralec ponovnega privzema serotonina, poleg tega pa je močnejši od drugih SSRI-jev, kar zavira ponoven prevzem norepinephrina. Ta učinek v paroksetin ni tako izrazit kot pri TA (amitriptilin). Drog v primerjavi z drugimi SSRI-ji ima tudi največjo afiniteto za muskarinske receptorje. Zato se pri uporabi paroksetina, zaprtja, zadrževanja sečil in nagnjenosti k povečanju telesne mase pogosteje zabeležijo. Poleg tega ima močnejši sedativni učinek kot drugi, ki se lahko uporablja za zdravljenje bolnikov s hudo anksioznostjo.

Citalopram ima največjo afiniteto za histaminske receptorje H1 v primerjavi z drugimi SSRI. Afiniteto zdravila za receptorje H1 je na primer več kot 100-krat večja kot pri fluvoksaminu. To je povezano s sposobnostjo citaloprama, da poveča žaljivost ogljikovih hidratov in tako prispeva k razvoju debelosti.

Escitalopram je aktivni S-enantiomer citaloprama. Escitalopram je neločljivo in nekoliko razlikuje od drugih serotonergičnih antidepresivi, mehanizem delovanja: je povezana samo z glavno vezavno mesto-transportnih proteinov serotonina, ampak tudi s sekundarnim (alosterično) mestu, kar ima za posledico hitrejši, močnejši in vztrajno blokado serotonina zaradi modulirajočega učinka alosterne vezave. Hkrati je za escitalopram značilna nižja afiniteta za histaminske receptorje H1 kot citalopram.

Neželeni učinki SSRI so povezani z učinki na serotoninski pogon. Serotoninski receptorji so široko zastopani v osrednjem in perifernem živčnem sistemu, pa tudi v organih in tkivih (gladke mišice bronhijev, prebavil, stene posode itd.). Najpogostejši neželeni učinki so motnje gastrointestinalnega trakta: slabost, manj pogosto bruhanje, diareja (zaradi prekomernega stimuliranja 5-HT3 receptorjev serotonina 3 podtipa). Te bolezni so zelo pogosto (v 25-40% primerov) pojavile v zgodnjih fazah zdravljenja in so prehodne. Da bi zmanjšali verjetnost njihovega pojava, je priporočljivo začeti terapijo z nizkimi dnevnimi odmerki zdravil, nato pa se bo povečal za 4-5 dni zdravljenja.

Vzbujanje serotoninske receptorje lahko spremlja tresenje, hiperrefleksija, motnje koordinacije, disartrija, glavobol. Približno 30% bolnikov, ki so prejemali SSRI (zlasti paroksetin, sertralin) kaže, da je seksualna disfunkcija, kaže na slabitev erekcijo, ejakulacija zamude, delnega ali popolnega anorgazmija, ki pogosto vodi do premajhnega zavrnitev nadaljujejo zdravljenja. Ti neželeni pojavi so tudi od odmerka odvisni, in ko se pojavijo, je priporočljivo zmanjšanje odmerka.

Najopaznejši zaplet zdravljenja s temi antidepresivi je "serotoninski sindrom". Po S.N. Mosolova et al. (1995), začetne manifestacije serotoninskega sindroma vplivajo predvsem na gastrointestinalni in živčni sistem telesa. Sprva so vrtenjem, krči v trebuhu, napihnjenost, drisko, slabost, včasih tudi bruhanje in druge driski pojav. Nevrološki simptomi vključujejo ekstrapiramidne simptome (tresenje, disartrija, nemir, mišična hypertonicity), hiperrefleksijo in mioklonicheskpe trzanje, ki se običajno začne z nogami in razširila po vsem telesu. Morda so motnje gibanja v obliki ataksije (zaznavajte z uporabo vzorcev). Čeprav serotoninergična antidepresivi praktično nobenega učinka na kardiovaskularni sistem in celo lahko upočasni srčni utrip, je razvoj serotoninskega sindroma pogosto opazili tahikardijo povišan krvni tlak.

Ko tehtanje splošno stanje z veliko bolnikov razvije maniakonopodobnoe stanje (ne smemo zamenjevati z morebitno obračanjem vpliva) z letom idej, pospešeno nerazločen govor, motnje spanja, hiperaktivnost, in včasih z zmedenost in dezorientiranost simptomov. V končni fazi za serotoninski sindrom je zelo podobna slika NSA: močno povečano telesno temperaturo, je obilno znojenje, maska, kot obraz, njegov mastenje. Smrt nastane zaradi akutnih kardiovaskularnih motenj. Taka maligne Seveda je zelo redko (opisani posebni primeri, kombinacija SSRI in MAO), vendar tipično gastrointestinalnih in nevrološke motnje pogosto pojavljale pri kombinirana terapija serotoninergičnih zdravilih, in v kombinaciji z inhibitorji MAO, po nekaterih virih, - skoraj polovica bolnikov.

Ko se pojavi serotoninski sindrom, je treba zdravilo takoj prekiniti, bolnike pa morajo predpisati antiserotoninska zdravila: beta-adrenoblocker (propranolol), benzodiazepini itd.

Selektivni zaviralci ponovnega privzema noradrenalina in serotonina imenujemo zdravila z dvojnim delovanjem. To so sredstva, katerih mehanizem delovanja, kot je klasična TA, je povezan z zmožnostjo zaviranja ponovnega prevzema dveh nevrotransmiterjev, vendar so v profilu prenašanja bližje SSRI-jem. V kliničnih preskušanjih so se izkazali kot antidepresivi z izrazito timoanaleptično aktivnostjo.

Venlafaksin nima afinitete za M-cholino, a-adreno ali H1-receptorje. Ima širok terapevtski razpon. Blokada ponovnega privzema serotonina in norepinephrina je odvisna od odmerka. Pri uporabi velikih odmerkov zdravila je tveganje za zvišanje krvnega tlaka. Kadar se odpovedi venlafaksina pogosto pojavijo sindrom odtegnitve.

Duloksetin, tako kot venlafaksin, je brez pomembne afinitete za M-cholino, a-adreno ali β-receptorje. O učinku na prenos noradrenalina precej presega druge droge te skupine. Močan učinek na presnovo norepinefrina je določen z manj ugodnim profilom prenašanja venlafaksina v primerjavi z SSRI-jem zaradi tveganja za razvoj tahikardijskih napadov in zvišanja krvnega tlaka.

Milnacipran ima močnejši učinek na prenos noradrenalina kot na serotonin. Najmanjši odmerek (50 mg / dan) milnacipran deluje kot selektivni inhibitor ponovnega privzema norepinefrina, vendar pri višjih odmerkih pridruži serotoninergične učinke. Kot drugi selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina in noradrenalina, milnacipran nima afinitete za M-holino-, a-adrenergični ali H1 receptorjev in drugimi. Z je profilom stranski učinek SSRI milnaciprana blizu, vendar bolj pogosto zabeležena omotica, znojenje in zadrževanje uriniranje.

Blokirniki poti metabolizma nevroaminov (zaviralcev monoaminooksidaze)

MAO - poseben encim, ki katalizira oksidativno deaminacijo monoaminov, igra ključno vlogo pri presnovi in inaktivacijo serotonina, noradrenalina in dopamina v delu. Mehanizem delovanja inhibitorjev monoaminoksidaze sestoji iz blokade tega encima, kar vodi k počasnejši metabolno degradacijo nevrotransmiterjev, monoaminov s poveča znotrajcelične in presinaptične sprostitev. Učinek zaviranja se kaže z eno samo uporabo zdravil. Zaviralci MAO povzročajo tudi deaminacijo beta-feniletilamina, dopamina, tiramina, ki vstopajo v telo s hrano. Kršitev deaminacija za tiramina neselektivnih ireverzibilnih inhibitorjev MAO vodi do tako imenovane sira (ali tiraminom) sindroma kaže razvoj hipertenzivno krizo pri uživanju hrane, bogate s tiramin (sir, smetano, prekajene, fižol, pivo, kava, rdeče vino, kvas, čokolada, goveje in piščančje jeter itd.). Pri uporabi neselektivnih ireverzibilnih zaviralcev MAO je treba ta živila izključiti iz prehrane.

Zaviralci MAO so razdeljeni v dve skupini:

• neselektivni ireverzibilni zaviralci MAO (nialamid);
• selektivni reverzibilni zaviralci MAO (pirolidol, moklobemid, befol, tetridinol).

Klinične izkušnje potrdili resnost in potencialno nevarne stranske učinke trajnih zaviralcev MAO (hepatotoksičnost, potenciranja tiramin presornih učinkov), povezanih z dolgotrajno, kot ojačitev ali prejemajo nepovratno inhibicijo encimske aktivnosti, zahteval zavrnitev širokih pomočjo uporabe te serije. Trenutno se štejejo le kot druga zdravila.

Selektivni reverzibilni zaviralci MAO imajo visoko antidepresivno delovanje, dobro prenašanje in manjšo toksičnost. Štejejo za tako učinkovite kot TA in SSRI, vendar nekoliko manj učinkoviti kot nepovratni zaviralci MAO. Med stranskimi učinki teh zdravil je treba opozoriti na nejasna suha usta, tahikardijo, dispeptične pojave; V redkih primerih se lahko pojavijo omotica, glavobol, tesnoba, nemir in kožne alergijske reakcije. Tveganje za razvoj serotoninskega sindroma s kombinacijo zaviralcev MAO z drugimi antidepresivi, ki povečujejo ravni serotonina, kot so SSRI, TA in specifični serotonergični antidepresivi, je veliko. Da bi preprečili nastanek hudih neželenih dogodkov, je treba upoštevati interval imenovanja serotonergičnih zdravil, ki je odvisen od razpolovne dobe uporabljenih zdravil, vendar vsaj 2 tedna pred in po uvedbi ireverzibilnih zaviralcev MAO. Pri uporabi zaviralcev MAO po fluoksetinu se interval brez zdravil poveča na 4 tedne. Z imenovanjem serotonergičnih zdravil po reverzibilnem zaviralcu MAO moklobemida se lahko skrajša na 3 dni. Omejitve v prehrani izdelkov, ki vsebujejo tiramin, pri uporabi reverzibilnih zaviralcev MAO niso tako stroge, vendar so odvisne od odmerka zdravila. Torej, kadar se moklobemid uporablja v odmerkih nad 900 mg / dan, je tveganje za interakcije s tiraminom postalo klinično pomembno.

Pirlindol (pirazidol) je domači antidepresiv, ki so ga pred več kot 30 leti skupaj razvili farmakologi in psihiatri Raziskovalnega inštituta za psihiatrijo Ministrstva za zdravje Ruske federacije. Za skoraj 20 let se zdravilo uspešno uporablja za zdravljenje depresije do trenutka, ko je zaradi gospodarskih razmer njegova proizvodnja prekinjena. Po desetletnem prekinitvi se je proizvodnja nadaljevala leta 2002.

Ta droga je eden prvih predstavnikov selektivnih reverzibilnih zaviralcev MAO. Glede na svojo kemično strukturo spada v skupino štirih ciklov antidepresivov. Pirlindol zazna originalno mehanizem delovanja, medtem ko imajo zmožnost inhibiranja MAO aktivnosti in blokira pot presnovnih monoaminov uničevanje selektivno dezaminiruya serotonina in adrenalina. Na ta način deluje na znane nevrokemične mehanizme nastanka depresije, zdravilo pa uresničuje svoje antidepresivne lastnosti.

Pirlindol se hitro absorbira, absorpcija se upočasni z vnosom hrane. Biološka uporabnost je 20-30%. Več kot 95% zdravila se veže na beljakovine v krvi v plazmi. Glavna pot metabolizma je ledvična. Farmakokinetika pirolidola ne kaže linearne odvisnosti od odmerka. Čas razpolovnega obdobja se giblje od 1,7 do 3,0 ure.

Rezultati znanstvenih raziskav v prvih dveh desetletjih po nastanku pirolidola so pokazali pomembno originalno naravo zdravila. V teh študijah je prikazana nedvomna učinkovitost pirindola glede depresivnih simptomov, prikazan je hiter začetek terapevtskega učinka in visoka varnost; aplikacija. Ne Pirlindol boljši od antidepresivov sem proizvodnja električne energije timoanalepticheskogo vpliv in še slabše, da jih v to, vendar je pokazala določeno prednost zaradi dejstva, da ni povzročila poslabšanje psihotičnih simptomov, razburkanih in obračanjem vpliva. Za aktivacijski učinek pirolidola je značilen blagost učinka na simptome inhibicije in adinamije, ni povzročil povečane anksioznosti, agitacije in napetosti. Soglasno so prepoznali širok spekter terapevtskega učinka zdravila na manifestacije depresije, v povezavi s katerim se je pirolol imenoval kot zdravilo univerzalnega, uravnoteženega delovanja. Najbolj zanimiva značilnost antidepresivnega delovanja je pirlindola kombinirana aktivacijska in hkrati proti strahu učinek v odsotnosti gipersedatsii, zaspanost in povečano letargije, za katerega je znano, da je značilnost tiazidnih diuretikov. Opazna odsotnost ostre disociacije med aktiviranjem in anksiolitičnim delovanjem pirolidola je povzročila skladen terapevtski učinek na simptome depresije. Na samem začetku klinične študije o zdravilu je bil viden njegov od odmerka odvisen učinek. Uporaba zdravila v majhnih in srednje odmerkih (75-125 mg / dan) jasneje opredeliti njegovo aktivacijo dejanje, s povečanjem odmerkov (do 200 mg / dan ali več) je bil bolj očiten anksiolitik dejanje komponenta.

Nazaj pirlindola v klinično prakso, je potrdila pomen in priložnost, da tekmujejo z novejšimi antidepresivi zaradi precejšnjega pomanjkanja antikolinergičnega stranskih učinkov, relativno visoko učinkovitost in dostopnost. Z vidika zdravnika soočajo z izbiro antidepresiv v določeni klinični situaciji, je pomembno, da ima pirlindol svojo terapevtsko nišo, kjer so meje precej povečala zaradi dejstva, da so postali bolj verjetno, da prepoznajo depresija blage in zmerne resnosti z netipično slike in kršitev razširjenost trevozhnoipohondricheskih v njihovih strukturo. Zdravljenje teh obsežnih motenj opravljajo psihiatri in internisti. Imenovanje pirlindola popolnoma upravičena in prinaša največji učinek v mehkih, jasno oblikovanih ali premalo polimorfne depresivnih sindromov, kot tudi nestabilne države z nihanji v globino in spremenljivosti strukturnih komponent depresije.

V trenutno izvedenih študijah je bila psihofarmakološka aktivnost pirindola ocenjena s stališča koncepta pozitivne in negativne učinkovitosti pri razumevanju AB. Smulevich (2003). Pokazalo se je, da pri zdravljenju depresije nppsihotične ravni pirolindol kaže na pomembno učinkovitost pri depresiji z prevlado pozitivne učinkovitosti (vitalnost, anksioznost in senesto-hipohondriakalni simptomi). Depresija z negativno učinkovitostjo (apatoadadinamična, depersonalizacija) se je znatno odzvala na zdravljenje s pirindolom.

Poleg z uporabo preparat v General Psychiatry pokazala se da pirlindol lahko s pridom uporabimo za lajšanje afektivnih motenj, povezanih najbolj raznoliko patologije notranjih organov, kot pri zdravljenju vegetativni in somatized depresij. Dobra prenašanja zdravila so dokazali v kombinaciji psihične in somatske patologije ter možnosti kombiniranja z osnovno terapijo. Zdravilo nima kardiotoksičnost, ne vpliva na koncentracijo krvnega tlaka, srčnega utripa, ne povzroča ortostatske hipotenzije in zazna zaščitne lastnosti pri pogojih tkivno hipoksijo zaradi okvarjeno obtok. Opozoriti je treba, da pirolin ne vstopa v klinično pomembno interakcijo z glavnimi kardiotropnimi sredstvi, ki se uporabljajo pri zdravljenju koronarne srčne bolezni.

Pirlindolom Zdravljenje se običajno ne spremlja razvoj klinično pomembnih učinkov ali pa so zelo redki v primerjavi s katerimi se srečujejo pri uporabi tiazidnih diuretikov in ireverzibilni inhibitorji MAO. Običajno se ne opazijo ortostatska hipotenzija in srčne aritmije. Odstopanja na genitalnem področju niso značilna za nekatere antidepresive. Takšni holinolitični učinki, kot sta zaspanost in sedacija, so zelo redki. Hkrati imenovanje pirlingola ponavadi ne vodi do povečanja ali razvoja nespečnosti in agitacije, redko povzroča gastrointestinalne motnje. Pirinindol ni združljiv z drugimi zaviralci MAO, vključno z zdravili s podobno aktivnostjo (furazolidon, prokarbazin, selegilin). V kombinaciji s pirolidonom z adrenomimetiki in izdelki, ki vsebujejo tiramin, je mogoče povečati učinek tiska. Neželeno je, da hkrati vzamete pirindol in ščitnične hormone zaradi tveganja za nastanek hipertenzije. Pirlingol ima možnost izboljšati delovanje analgetikov. Uporaba pirlindola sočasno s tiazidnimi diuretiki in SSRI ni zaželeno, saj lahko to povzroči simptome serotoninergicnega hiperaktivnosti, ampak takoj dovoli njihov namen po odpravi pirlindola. Ugotovljeno je bilo, da piracetam intenzivira delovanje pirindola in drugih antidepresivov, ki so lahko pomembni pri taktiki protiretresivne terapije depresije. Ko je pirolidol v kombinaciji z diazepamom, seatativni učinek diazepama oslabi, ne da bi se zmanjšal njegov anksiolitični učinek, medtem ko so antikonvulzantne lastnosti diazepama še slabše. To interakcijo pirolidola z diazepamom lahko uporabite za zmanjšanje neželenih učinkov zdravljenja z benzodiazepinom.

Zdravilo Pirlindol se predpisuje peroralno v tabletah po 25 ali 50 mg. Začetni dnevni odmerki so 50-100 mg, povečanje odmerka poteka postopoma pod nadzorom kliničnega delovanja in prenašanja do 150-300 mg na dan. Za zdravljenje blagih do zmernih depresij je običajno zadosten dnevni odmerek od 100 do 200 mg, pri hujših depresivnih pogojih pa se lahko odmerek zdravila poveča na 250-300 mg na dan. Največji dnevni odmerek je 400 mg. Presojo o učinkovitosti zdravljenja se lahko izvede po 3-4 tednih zdravljenja. Če se doseže pozitiven rezultat, je treba preventivno terapijo nadaljevati 4-6 mesecev. Odpoved zdravila se opravi po postopnem zmanjšanju odmerka v mesecu pod nadzorom duševnega stanja, da bi se izognili razvoju sindroma odvajanja z avtonomnimi simptomi (navzea, anoreksija, glavobol, omotica).

Toksikološke študije so pokazale, da tudi po dolgotrajni uporabi odmerkov, ki presegajo terapevtske, ni potencialno strupenih toksičnih učinkov pirolidola. Klinično pomembnih mutagenih, rakotvornih in klastogenih (indukcija kromosomskih aberacij) ni bilo.

Tako so uspešne pretekle izkušnje z uporabo pirolidola, ki so ponovljene v sodobnih študijah, potrjevala potrebo po njegovi uporabi pri zdravljenju številnih depresij v splošni psihiatriji in somatski medicini.

[9], [10], [11], [12], [13]

Aktivatorji ponovnega privzema serotonina

V to skupino spadajo tianeptin (koaksil), ki je kemijska struktura TA, vendar ima poseben mehanizem delovanja. Kot je znano, vsi klinično učinkoviti antidepresivi povzročijo povečanje koncentracije nevrotransmiterjev, predvsem serotonina, v sinaptičnem prostoru z zaviranjem njihovega ponovnega privzema, t.j. Imajo serotoninazno aktivnost. Tianeptin spodbuja zaseg serotonina in zato ima serotonin-negativno aktivnost. Poleg tega se je nedavno pojavil nov pogled na mehanizem tianeptina. Predlagano je bilo, da ima nevroprotektivne učinke, ki povečujejo antidepresivno aktivnost tega zdravila. Tako lahko pri učinkovitosti tega antidepresiva pomembno vplivajo spremembe v nevrogezi in nevroplastičnosti, na primer v hipokampusu. Po eksperimentalnih podatkih tianeptin kaže farmakološke lastnosti, značilne za antidepresive. Klinične študije, vključno z rezultati primerjalnih multicentričnih preskušanj, kažejo na učinkovitost tianeptina pri zdravljenju nevrotičnih in hipopsihotičnih depresij. Znano je tudi, da ima zdravilo anksiolitično aktivnost. Prednosti tianeptina vključujejo njegovo visoko varnost. Ne povzroča stranskih učinkov kognitivnih, psihomotornih kardiovaskularnih motenj, motenj spanja, spolne disfunkcije in ne vpliva na telesno težo.

Aktivatorji ponovnega privzema serotonina

Mehanizem delovanja	Zdravilo
An? 2-adrenoceptorski antagonist	Mianserina
Noradrenergični in specifični serotonergični antidepresivi	Mirtazapin
5-HT3 receptorski antagonisti in agonist receptorja melatonina-1	Agomelatin

Mianserin (antistepresiv s štirimi ciklusi) ima edinstven mehanizem delovanja, ki ga predstavlja povečanje sproščanja norepinephrina zaradi blokade presinaptičnih a2-adrenergičnih receptorjev. Ti receptorji, ki spodbujajo intrasinaptični norepinephrine, v običajnem stanju zmanjšajo sproščanje kalcijevih ionov in s tem zmanjšajo sproščanje noradrenalina, odvisnega od kalcija. Mianserin z blokiranjem presinaptičnih a2-adrenergičnih receptorjev poveča intra-nevronsko koncentracijo kalcija, kar poveča sproščanje noradrenalina. Zdravilo Mianserin ima antidepresivni učinek, ki ga spremljajo anti-anksioznost in sedacijski učinki. Značilni stranski učinki mianserina, kot sta ortostatična hipotenzija in sedacija, so povezani z učinkom zdravila na receptorje a1-adreno in H1-histamin v možganih.

Mirtazapin (štiri-ciklična spojina) je noradrenergični specifični serotonergični antidepresiv. Mehanizem delovanja zdravila je precej zapleten. Blokiranje a2-adrenoreceptorjev povečuje sproščanje noradrenalina, kar vodi k povečanju noradrenergične nevrotransmisije. Povečanje serotoninovoy prenosa poteka z dvema mehanizmoma. Prvič, učinek zdravila na a1-adrenoreceptorje, ki se nahajajo na telesih celic serotonergičnih nevronov. Stimulacija teh receptorjev vodi v povečanje stopnje sproščanja serotonina. Drugi učinek delovanja mirtazapina je povezan z učinkom na a2-adrenoreceptorje na terminalih serotoninergičnih nevronov. Zdravilo preprečuje inhibitornega učinka noradrenalina v označenih vplivi serotoninergične prenos zmerno afiniteto receptorje za histamin zdravila, pri čemer, če lahko sprejem povzročijo zaspanost in povečanje apetita.

Ne tako dolgo nazaj razvita agomelatina deluje hkrati kot agonist receptorja melatonin-1 in kot antagonist receptorjev 5-HT2c. Rezultati predhodnih študij dajejo razlog za domnevo, da ima to zdravilo anksiolitično aktivnost in da lahko pospeši reinhronizacijo cirkadianega ritma.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Klinična klasifikacija antidepresivov

Izolacija indikacij za diferencirano receptacijo antidepresivov na podlagi ocene klinične strukture je posledica številnih del domačih psihiatrov.

Anksioznost in zmedo - temelji na ločevanju antidepresivov uporabo kliničnih podatkov sta pomembni komponenti depresivno motijo so bili prvotno določeni. Tako amitriptilin šteti kot zdravilo s pretežno sedacije in imipramin nanaša na sredstvo, ki aktivira bolnika. Ta pristop ni brezpredmeten in je bil doslej uporabljen v skupini antidepresivov. Primer je razvrstitev, ki jo predlaga S.N. Mosolov (1996), v katerem so droge razdeljene v tri skupine: tiste, ki imajo sedative, energijsko in uravnoteženo delovanje. Smiselnost tega pristopa je, da se loči klinične "cilje" za posameznega zdravila. Vendar pa glede na AC Avedisovoy (2005), ta ločitev je dovolj sporno, saj omogoča eno in isto antidepresivni učinek je videti kot terapevtski ali kot strani, odvisno od situacije. Tako lahko, pomirjajoč in sedativni učinek (zmanjšanje anksioznosti, izboljšanje spanja), se štejejo kot terapevtski pri nekaterih bolnikih, in kot stran (zaspanost, letargija, izguba koncentracije) - drugi, in učinek aktivacijskim - kot terapevtsko (povečanje aktivnosti, zmanjšanje astenična manifestacije) ali kot neželeni učinek (razdražljivost, notranja napetost, tesnoba). Poleg tega ta sistematizacija ne razlikuje med pomirjevala in anksiolitike učinke antidepresivov. Medtem, veliko nove generacije antidepresivi - SSRI, privzema serotonina stimulansi - praktično brez pomirjevala, vendar ga izgovarja anksiolitskega učinek.

Nedvomno je razvoj in sistematizacija antidepresiv z vključevanjem kliničnih podatkov pomembno področje v klinični psihiatriji. Vendar dejstvo učinkovitosti skoraj vseh uporabljenih antidepresivov (prve in naslednje generacije), ki ne presega 70%, je večkrat potrjeno do danes. To je verjetno posledica dejstva, da je depresija patogenetsko heterogeno stanje.

V zadnjih letih se opravlja delo, ki se osredotoča na razporeditev diferenciranih indikacij za imenovanje antidepresivov ob upoštevanju patogenetskih značilnosti različnih komponent depresivne države. Zato je priporočljivo zdravljenje nemelanholične depresije začeti z SSRI. Pri registraciji melanholične depresije je treba uporabljati zdravila z dvojnim mehanizmom delovanja ali TA.

Pri psihični depresiji je potrebno razširiti učinek receptorja in predpisati sredstva, ki vplivajo na prenos dopamina, npr. Potrebno je kombinirati antidepresive z antipsihotiki ali uporabljati antidepresive, ki vplivajo na prenos dopamina. Ta pristop, seveda za preizkušanje njene učinkovitosti, zahteva posebne klinične študije, vendar se zdi obetavno za oblikovanje klinične ali celo patogenetske razvrstitve.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Odprava antidepresivov

Nenadna ukinitev lahko povzroči odtegnitvene simptome, ki so opisani za vse vrste antidepresivov, vendar so še posebej pogosti pri SSRI in zaviralcih MAO. Ti simptomi - vznemirjenost, motnje spanja, prekomerno znojenje, neprijetne občutke v prebavilih in glavobol - lahko trajajo do 2 tedna. Takšni simptomi povečujejo tveganje za zgodnji relaps in lahko negativno vplivajo na terapevtsko povezavo. Nenaden prekinitev zdravljenja s TA lahko povzroči holinergični sindrom pri občutljivih bolnikih, zlasti pri starejših in pri bolnikih z nevrološkimi simptomi.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],