Antidepresivi

Antidepresivi so skupina psihotropnih zdravil, ki vključujejo sintetična zdravila različnih kemičnih struktur in zdravila naravnega izvora (na primer derivate šentjanževke).

V skoraj pol stoletja klinične uporabe antidepresivov so bili za njihovo sistematizacijo uporabljeni različni metodološki pristopi.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodinamična klasifikacija

Temelji na idejah o učinkih, ki odražajo posledico vpliva antidepresivov na različne nevrotransmiterske sisteme. Glede na glavni mehanizem delovanja so zdravila razdeljena v naslednje skupine:

1. Zaviralci privzema presinaptičnih nevrotransmiterjev.
2. Zaviralci presnovnih poti za uničenje nevroaminov.
3. Aktivatorji ponovnega privzema serotonina.
4. Antidepresivi z receptorskim mehanizmom delovanja.

Ta delitev je precej arbitrarna, saj odraža le primarno farmakološko delovanje antidepresiva. Za praktično delo je pomembna celovita ocena farmakološkega profila zdravila, vključno s primarno točko njegove uporabe in naravo njegovega učinka na druge receptorje.

Spodaj je opis skupin antidepresivov, ki niso registrirani le v Ruski federaciji, temveč tudi tisti, ki se uporabljajo v tujih klinikah. Opis slednjih je narejen z namenom, da se zdravniki v praksi seznanijo s prednostmi in slabostmi določenega zdravila iz sodobnega arzenala antidepresivov.

Mešana klasifikacija antidepresivov

Klasifikacija je nastala sredi prejšnjega stoletja in je omogočala delitev zdravil v dve glavni skupini: ireverzibilne zaviralce MAO in TA. Imela je določen klinični pomen, saj se je na tej stopnji razvoja psihiatrije izkazalo, da se hude endogene depresije bolje zdravijo s tiazidnimi diuretiki, pri nevrotičnih depresijah pa je uporaba zaviralcev MAO učinkovitejša. Tako je hkrati uporabila dve načeli delitve zdravil, in sicer po njihovi kemijski strukturi in naravi terapevtskega učinka. Trenutno ima večji zgodovinski pomen, čeprav je sprva opredelila glavna načela za kasnejšo diferenciacijo antidepresivov.

Razvrstitev antidepresivov po kemijski strukturi

V kliničnem smislu je le malo informacij, saj ne daje nobene predstave o učinkovitosti ali stranskih učinkih antidepresivne terapije. Vendar pa je zelo pomembna za sintezo novih učinkovin, ob upoštevanju njihovih stereokemičnih značilnosti. Primer je izolacija escitaloprama, ki je vključen v molekulo citaloprama skupaj z R-enantiomerom. Po izločitvi R-citaloprama je bil dosežen močnejši učinek novega antidepresiva na ponovni privzem serotonina, kar je vodilo do večje klinične učinkovitosti in boljše prenašanja v primerjavi s predhodnikom. Ustvarjanje tega zdravila je raziskovalcem omogočilo govorjenje o "alosterični modulaciji", ki krepi antidepresivni učinek, z dodelitvijo posebnega razreda antidepresivov - alosteričnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Zaviralci privzema presinaptičnih nevrotransmiterjev

Trenutno so ti antidepresivi v praksi najpogosteje uporabljeni. Prva hipoteza, ki pojasnjuje mehanizem antidepresivnega delovanja imipramina kot ustanovitelja te skupine, je izpostavila njegov učinek na adrenergične sisteme. Nadalje je bila razvita v delu J. Glowinskega in J. Axelroda (1964), ki sta pokazala, da imipramin zavira ponovni privzem noradrenalina v končičih presinaptičnih živčnih vlaken, kar vodi do povečanja količine mediatorja v sinaptični špranji. Kasneje je bilo odkrito, da imipramin zavira ne le ponovni privzem noradrenalina, temveč tudi serotonina.

V istih letih so bili narejeni prvi poskusi odkrivanja povezave med kliničnimi učinki in farmakološkim profilom prvih antidepresivov. Predlagano je bilo, da blokada ponovnega privzema serotonina, ki jo spremlja njegovo kopičenje, vodi do izboljšanja razpoloženja, blokada ponovnega privzema noradrenalina pa je povezana s povečanjem aktivnosti. Vendar pa je bilo na podlagi začetnih hipotez težko razložiti dejstvo, da se farmakološki učinek (povečanje ravni nevrotransmiterjev) antidepresivov pojavi skoraj takoj, terapevtski učinek pa se pokaže šele po 2-3 tednih. Kasneje je bilo ugotovljeno, da terapevtski učinek antidepresivov ni povezan toliko s pojavom zaviranja ponovnega privzema nevrotransmiterjev, temveč s spremembo občutljivosti sinaptičnih receptorjev nanje. To je pomenilo začetek razvoja adaptivnih hipotez o terapevtskem učinku antidepresivov. Študije so pokazale, da kronična uporaba večine antidepresivov povzroča številne spremembe v postsinaptičnih membranah, kot so zmanjšanje gostote serotoninskih 5-HT2 in a2-adrenergičnih receptorjev, povečanje števila GABA-ergičnih receptorjev itd. Eden od novih konceptov kaže, da je depresija posledica motenj v nevronskih mrežah, delo antidepresivov pa je izboljšanje informacijskih procesov v poškodovanih mrežah. Osnova poškodb teh mrež je kršitev procesov nevroplastičnosti. Tako se je izkazalo, da dolgotrajna uporaba antidepresivov poveča razvoj novih nevronov v hipokampusu in drugih delih limbičnega sistema možganov. Ta opažanja so še posebej pomembna za razumevanje vzroka nenavadnega delovanja antidepresivov, ko so predpisani ne glede na vrsto zdravila: celični odziv je časovno zakasnjen, kar pojasnjuje razlog za zakasnjen odziv na zdravljenje z antidepresivi.

Po odkritju imipramina je sinteza novih zdravil sledila poti ustvarjanja zdravil s podobno kemijsko strukturo, ki jih tradicionalno še danes imenujemo triciklični antidepresivi.

V angleško- in rusko govoreči literaturi obstajajo razlike v terminologiji. Tako se v ruski literaturi izraz "triciklični antidepresivi" (TA) nanaša na antidepresive samo triciklične strukture, medtem ko v angleško govoreči literaturi skupina TA vključuje zdravila tako triciklične kot tetraciklične strukture. Ta pristop je do neke mere umeten, saj se zdravila s tri- in tetraciklično strukturo razlikujejo ne le po kemijski strukturi, temveč tudi po mehanizmu delovanja. Na primer, tetraciklični antidepresiv mianserin ima edinstven mehanizem delovanja, po katerem poveča sproščanje noradrenalina z blokiranjem presinaptičnih a2-adrenoreceptorjev.

Kasneje, s kopičenjem izkušenj v klinični uporabi, je razvoj zdravil potekal ob upoštevanju njihove selektivnosti, torej sposobnosti selektivnega vplivanja na določene receptorje. Neselektivni zaviralci ponovnega privzema nevrotransmiterjev.

Klasični triciklični antidepresivi se glede na število metilnih skupin na dušikovem delu – stranski verigi, delijo na sekundarne in terciarne amine. Med terciarne amine spadajo amitriptilin, imipramin in klomipramin; med sekundarne amine pa nortriptilin in desipramin. Za terciarne amine velja, da imajo večjo afiniteto do serotoninskih receptorjev, medtem ko imajo sekundarni amini večjo afiniteto do noradrenergičnih receptorjev. Klomipramin ima iz skupine klasičnih tricikličnih antidepresivov največji učinek na ponovni privzem serotonina. Vsa zdravila, sorodna terciarnim aminom, imajo približno enak učinek na ponovni privzem noradrenitisa. Nekateri avtorji menijo, da je smotrno izolirati triciklične antidepresive s prevladujočim serotonergičnim (S-TA) in noradrenergičnim (N-TA) delovanjem. Po SN Po Mosolovi (1995) je klinični pomen takšne delitve vprašljiv, kar ni posledica le dejstva, da sta noradrenergični in serotonergični sistem tesno povezana, temveč tudi dejstva, da večina TA ni selektivnih in skoraj enako blokirajo presinaptični privzem noradrenalina in serotonina. To potrjuje dejstvo, da se terciarni amini v telesu presnavljajo v sekundarne amine. Aktivni presnovki teh zdravil - desipramin, nortriptilin in desmetilklomipramin, ki vplivajo na prenos noradrenalina - sodelujejo pri celostnem antidepresivnem učinku zdravila. Tako je večina tradicionalnih TA zdravil, ki vplivajo tako na ponovni privzem serotonina kot noradrenalina. Vsi predstavniki te skupine antidepresivov imajo zelo majhen vpliv na ponovni privzem dopamina. Hkrati so spojine s širokim nevrokemičnim profilom in so sposobne povzročiti številne sekundarne farmakodinamične učinke. Vplivajo lahko ne le na privzem monoaminov, temveč tudi na centralne in periferne muskarinske holinergične receptorje, a2-adrenoreceptorje in histaminske receptorje, kar je povezano z večino stranskih učinkov terapije.

Neželeni učinki klasičnih tricikličnih antidepresivov so različni.

S perifernim antiholinergičnim delovanjem TA so povezani suha usta, midriaza, zvišan intraokularni tlak, motnje akomodacije, tahikardija, zaprtje (do paralitičnega ileusa) in zastajanje urina.

V zvezi s tem so zdravila kontraindicirana pri glavkomu, hiperplaziji prostate. Periferni antiholinergični učinki so odvisni od odmerka in izginejo po zmanjšanju odmerka zdravila.

Osrednji antiholinergični učinek teh antidepresivov je povezan z morebitnim razvojem delirija in epileptičnih napadov med njihovim jemanjem. Tudi ti neželeni učinki so odvisni od odmerka. Tveganje za razvoj delirija se poveča, ko koncentracija amitriptilina v krvi preseže 300 ng/ml, in se bistveno pogosteje pojavi, ko koncentracija doseže 450 ng/ml med jemanjem amitriptilina. Antiholinergični učinki lahko prav tako prispevajo k razvoju tahikardije.

Sedativni učinek je povezan z blokado histaminskih receptorjev H1 s strani teh antidepresivov. Uporablja se lahko za zdravljenje motenj spanja, povezanih z depresijo, vendar dnevna zaspanost pogosto otežuje terapijo in povzroča negativen odnos bolnikov do jemanja zdravil. Zdravila s sedativnim učinkom je primerno predpisati bolnikom s hudo anksioznostjo v zgodnjih fazah terapije, v poznejših fazah pa prekomerna sedacija otežuje ustrezno oceno bolnikovega stanja.

Klasična TA ima izrazito kardiotoksičnost, ki se kaže kot motnje prevodnosti v atrioventrikularnem vozlu in ventriklih srca (kininu podoben učinek), aritmije in zmanjšana kontraktilnost miokarda.

Pri dolgotrajni uporabi klasične TA je možno povečanje apetita in posledično povečanje telesne teže, kar poveča že tako visoko tveganje za razvoj metabolnega sindroma pri depresiji.

Resen razlog, zakaj je potrebna velika previdnost pri predpisovanju klasične TA, je pogostost samomorov, povezanih s prevelikim odmerjanjem drog. V literaturi je bila ugotovljena neposredna povezava med uporabo teh drog in smrtnim izidom poskusov samomora.

Pri predpisovanju klasične TA je potrebna previdnost zaradi stranskih učinkov terapije. V skladu s sodobnimi standardi zdravljenja depresije, ki so jih razvili strokovnjaki SZO, ta zdravila niso zdravila prve izbire in je njihova uporaba priporočljiva le v bolnišničnih okoljih iz dveh razlogov. Prvič, zaradi velikega števila različnih stranskih učinkov. Drugič, pri predpisovanju klasične TA je potrebna titracija odmerka. Pred predpisovanjem teh zdravil morajo bolniki opraviti pregled, da se izključijo klinično pomembne somatske motnje. Glede na izrazit kardiotoksični učinek je pred predpisovanjem zdravil te skupine potreben EKG. Bolniki z intervalom QT, večjim od 450 ms, predstavljajo skupino tveganja za razvoj zapletov s strani srčno-žilnega sistema, zato je uporaba teh zdravil nezaželena; prisotnost glavkoma ali adenoma prostate je prav tako kontraindikacija za predpisovanje klasične TA.

SSRI so skupina zdravil, ki so po kemijski strukturi heterogena (mono-, di- in multiciklične spojine), vendar imajo skupen mehanizem delovanja. Antidepresivno delovanje SSRI je bilo dokazano v velikem številu kontroliranih študij. SSRI so našli široko uporabo ne le pri zdravljenju depresije, temveč tudi pri zdravljenju motenj depresivnega spektra (obsesivno-kompulzivne motnje, anksiozne in fobične motnje, socialna fobija itd.). SSRI so v sodobni svetovni klinični praksi zdravila prve izbire pri zdravljenju depresije. V to skupino spada 6 antidepresivov: fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, paroksetin, citalopram, escitalopram.

Fluoksetin ima najmočnejši zaviralni učinek na receptorje 5-HT2c od vseh SSRI. Zaviranje teh receptorjev vpliva na aktivnost noradrenalinskega in dopaminskega sistema. Ta učinek določa aktivacijske lastnosti zdravila, ki so izražene v večji meri kot pri drugih SSRI. S kliničnega vidika lahko ta učinek označimo kot negotov. Po eni strani lahko učinek zdravila na receptorje 5-HT2c povzroči nespečnost, povečano anksioznost in razvoj vznemirjenosti. Po drugi strani pa je ta farmakološki učinek zaželen pri bolnikih s hipersomnijo, inhibicijo in apatoanergičnimi depresijami.

Sertralin ima za razliko od drugih antidepresivov te skupine sposobnost blokiranja ponovnega privzema dopamina, vendar šibkejše zaviranje ponovnega privzema serotonina. Učinek na ponovni privzem dopamina se pojavi pri uporabi zdravila v visokih odmerkih. Posledica afinitete za dopaminske receptorje je njegova sposobnost povzročanja ekstrapiramidne simptome. Sertralin je učinkovit pri zdravljenju melanholične, dolgotrajne depresije in psihotične depresije.

Fluvoksamin ima edinstven klinični učinek, ki ga je mogoče pojasniti z njegovimi sekundarnimi farmakodinamičnimi lastnostmi, in sicer učinkom na receptorje D1, ki so povezani s spodbujanjem kognitivne aktivnosti. Zato lahko fluvoksamin velja za zdravilo izbire pri zdravljenju depresije pri starejših bolnikih, ki jo spremlja huda kognitivna okvara. Poleg tega je zaradi pozitivnega učinka na kognitivne procese in spomin priporočljiva njegova uporaba pri bolnikih, ki se ukvarjajo z duševnim delom.

Paroksetin je najmočnejši zaviralec ponovnega privzema serotonina in močneje kot drugi SSRI zavira ponovni privzem noradrenalina. Ta učinek pri paroksetinu ni tako izrazit kot pri TA (amitriptilinu). Zdravilo ima v primerjavi z drugimi SSRI tudi največjo afiniteto za muskarinske receptorje. Zato se pri uporabi paroksetina pogosteje pojavljajo zaprtje, zastajanje urina in nagnjenost k povečanju telesne teže. Poleg tega ima močnejši sedativni učinek kot drugi, kar se lahko uporablja pri zdravljenju bolnikov s hudo anksioznostjo.

Citalopram ima v primerjavi z drugimi SSRI največjo afiniteto za histaminske receptorje H1. Afiniteta zdravila za receptorje H1 je na primer več kot 100-krat večja kot pri fluvoksaminu. To je povezano s sposobnostjo citaloprama, da poveča hrepenenje po ogljikovih hidratih in tako prispeva k razvoju debelosti.

Escitalopram je aktivni S-enantiomer citaloprama. Escitalopram ima nekoliko drugačen mehanizem delovanja kot drugi serotonergični antidepresivi: ne interagira le s primarnim vezavnim mestom serotonin transportne beljakovine, temveč tudi s sekundarnim (alosteričnim) mestom, kar zaradi modulacijskega učinka alosterične vezave vodi do hitrejše, močnejše in vztrajnejše blokade ponovnega privzema serotonina. Hkrati ima escitalopram v primerjavi s citalopramom manjšo afiniteto za histaminske receptorje H1.

Neželeni učinki SSRI-jev so povezani z učinkom na prenos serotonina. Serotoninski receptorji so široko prisotni v centralnem in perifernem živčnem sistemu, pa tudi v organih in tkivih (gladke mišice bronhijev, prebavil, žilnih sten itd.). Najpogostejši neželeni učinki so prebavne motnje: slabost, redkeje bruhanje, driska (zaradi prekomerne stimulacije 5-HT3 receptorjev serotonina podtipa 3). Te motnje se zelo pogosto (v 25–40 % primerov) pojavijo v zgodnjih fazah zdravljenja in so prehodne. Da bi zmanjšali verjetnost njihovega pojava, je priporočljivo začeti zdravljenje z nizkimi dnevnimi odmerki zdravil, ki jim sledi povečanje do 4.–5. dneva zdravljenja.

Vzbujanje serotoninskih receptorjev lahko spremljajo tremor, hiperrefleksija, motena koordinacija gibov, dizartrija, glavobol. Približno 30 % bolnikov, ki jemljejo SSRI (zlasti paroksetin, sertralin), ima spolno disfunkcijo, ki se kaže v oslabitvi erekcije, zapozneli ejakulaciji, delni ali popolni anorgazmiji, kar pogosto vodi do zavrnitve nadaljevanja zdravljenja. Ti neželeni učinki so odvisni tudi od odmerka in kadar se pojavijo, je priporočljivo zmanjšati odmerek zdravila.

Najnevarnejši zaplet zdravljenja s temi antidepresivi je "serotoninski sindrom". Po podatkih S. N. Mosolova in sodelavcev (1995) začetne manifestacije serotoninskega sindroma prizadenejo predvsem prebavila in živčni sistem telesa. Sprva se pojavijo ropotanje, trebušne kolike, napenjanje, mehko blato, slabost, redkeje bruhanje in drugi dispeptični pojavi. Nevrološki simptomi vključujejo ekstrapiramidne simptome (tremor, dizartrija, nemir, mišična hipertonija), hiperrefleksija in mioklonično trzanje, ki se običajno začnejo v stopalih in se širijo po telesu. Pojavijo se lahko motnje gibanja v obliki ataksije (odkrijejo se s testi). Čeprav serotonergični antidepresivi praktično nimajo vpliva na srčno-žilni sistem in so celo sposobni upočasniti srčni utrip, se z razvojem serotoninskega sindroma pogosto opazi tahikardija in zvišan krvni tlak.

Z poslabšanjem splošnega stanja se pri mnogih bolnikih razvije manično stanje (ne smemo ga zamenjevati z morebitno afektivno inverzijo) z bliskom idej, pospešenim nerazločnim govorom, motnjami spanja, hiperaktivnostjo in včasih z zmedenostjo in simptomi dezorientacije. Končna faza serotoninskega sindroma zelo spominja na sliko NMS: telesna temperatura se močno dvigne, pojavi se obilno potenje, obraz je podoben maski in njegova mastnost. Smrt nastopi zaradi akutnih kardiovaskularnih motenj. Takšen maligni potek je izjemno redek (opisani so bili posamezni primeri s kombinacijo SSRI z zaviralci MAO), vendar so značilne prebavne in nevrološke motnje precej pogoste pri kombiniranem zdravljenju s serotoninergičnimi zdravili, v kombinaciji z zaviralci MAO pa po nekaterih podatkih pri skoraj polovici bolnikov.

Če se pojavi serotoninski sindrom, je treba zdravilo takoj prekiniti in bolniku predpisati antiserotonična zdravila: zaviralce beta (propranolol), benzodiazepine itd.

Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in norepinefrina se imenujejo tudi zdravila z dvojnim delovanjem. To so učinkovine, katerih mehanizem delovanja je, tako kot pri klasični TA, povezan z zmožnostjo zaviranja ponovnega privzema dveh nevrotransmiterjev, vendar so glede na profil prenašanja bližje SSRI. V kliničnih preskušanjih so se izkazali kot antidepresivi z izrazitim timoanaleptičnim delovanjem.

Venlafaksin nima afinitete za M-holinergične, α-adrenoceptorje ali H1 receptorje. Ima širok terapevtski razpon. Blokada ponovnega privzema serotonina in noradrenalina je odvisna od odmerka. Pri uporabi velikih odmerkov zdravila obstaja tveganje za zvišanje krvnega tlaka. Po prekinitvi zdravljenja z venlafaksinom se pogosto pojavi odtegnitveni sindrom.

Duloksetin, tako kot venlafaksin, nima pomembne afinitete za M-holinergične, α-adreno- ali β-receptorje. Glede na svoj učinek na prenos noradrenalina bistveno presega druga zdravila v tej skupini. Močan učinek na presnovo noradrenalina določa manj ugoden profil prenašanja venlafaksina v primerjavi s SSRI zaradi tveganja za razvoj napadov tahikardije in zvišanega krvnega tlaka.

Milnacipran ima močnejši učinek na prenos noradrenalina kot na serotonin. V minimalnih odmerkih (50 mg/dan) milnacipran deluje kot selektivni zaviralec ponovnega privzema noradrenalina, vendar se z naraščajočimi odmerki doda serotonergični učinek. Tako kot drugi selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina tudi milnacipran nima afinitete za M-holinergične, α-adreno- ali H1-receptorje itd. Glede na profil neželenih učinkov je milnacipran podoben SSRI, vendar se pogosteje pojavljajo omotica, povečano potenje in zastajanje urina.

Zaviralci presnovnih poti nevroaminov (zaviralci monoaminooksidaze)

MAO je specifičen encim, ki katalizira oksidativno deaminacijo monoaminov, igra ključno vlogo pri presnovi in inaktivaciji serotonina, norepinefrina in delno dopamina. Mehanizem delovanja zaviralcev MAO je v blokiranju tega encima, kar vodi do upočasnitve presnovne razgradnje monoaminskih nevrotransmiterjev s povečanjem njihove znotrajcelične vsebnosti in presinaptičnim sproščanjem. Inhibicijski učinek je očiten že po enkratni uporabi zdravil. Zaviralci MAO povzročajo tudi deaminacijo beta-feniletilamina, dopamina in tiramina, ki v telo vstopijo s hrano. Motnje deaminacije tiramina z neselektivnimi ireverzibilnimi zaviralci MAO vodijo do tako imenovanega sirovega (ali tiraminskega) sindroma, ki se kaže v razvoju hipertenzivne krize ob uživanju hrane, bogate s tiraminom (sir, smetana, prekajeno meso, stročnice, pivo, kava, rdeča vina, kvas, čokolada, goveja in piščančja jetra itd.). Pri uporabi neselektivnih ireverzibilnih zaviralcev MAO je treba te izdelke izključiti iz prehrane.

Zaviralci MAO so razdeljeni v dve skupini:

• neselektivni ireverzibilni zaviralci MAO (nialamid);
• selektivni reverzibilni zaviralci MAO (pirlindol, moklobemid, befol, tetrindol).

Klinične izkušnje, ki so potrdile resnost in potencialno nevarnost stranskih učinkov ireverzibilnih zaviralcev MAO (hepatotoksičnost, okrepitev presorskih učinkov tiramina), povezanih z dolgotrajno, z vnosom naraščajočo ali ireverzibilno inhibicijo encimske aktivnosti, so zahtevale opustitev široke uporabe zdravil te serije. Trenutno veljajo le za zdravila druge izbire.

Selektivni reverzibilni zaviralci MAO imajo visoko antidepresivno aktivnost, dobro prenašanje in manjšo toksičnost. Veljajo za enako učinkovite kot TA in SSRI, vendar nekoliko manj učinkovite kot ireverzibilni zaviralci MAO. Med stranskimi učinki teh zdravil je treba omeniti blago suha usta, tahikardijo, dispeptične pojave; v redkih primerih se lahko pojavijo omotica, glavobol, tesnoba, nemir in kožne alergijske reakcije. Obstaja veliko tveganje za razvoj serotoninskega sindroma pri kombiniranju zaviralcev MAO z drugimi antidepresivi, ki zvišujejo raven serotonina - SSRI, TA, specifičnimi serotoninergičnimi antidepresivi. Da bi preprečili razvoj hudih neželenih učinkov, je treba pri predpisovanju serotoninergičnih zdravil upoštevati interval, ki je odvisen od razpolovne dobe uporabljenih zdravil, vendar ne manj kot 2 tedna pred in po predpisovanju ireverzibilnih zaviralcev MAO. Pri uporabi zaviralcev MAO po fluoksetinu se interval brez zdravil podaljša na 4 tedne. Pri predpisovanju serotoninergičnih zdravil po reverzibilnem zaviralcu MAO moklobemidu se lahko skrajša na 3 dni. Prehranske omejitve glede zdravil, ki vsebujejo tiramin, pri uporabi reverzibilnih zaviralcev MAO niso tako stroge, temveč so odvisne od odmerka zdravila. Tako pri uporabi moklobemida v odmerkih nad 900 mg/dan postane tveganje za interakcije s tiraminom klinično pomembno.

Pirlindol (Pirazidol) je domači antidepresiv, ki so ga pred več kot 30 leti skupaj razvili farmakologi in psihiatri Raziskovalnega inštituta za psihiatrijo Ministrstva za zdravje Ruske federacije. Zdravilo se je skoraj 20 let uspešno uporabljalo za zdravljenje depresije, dokler zaradi gospodarskih razmer niso ustavili njegove proizvodnje. Po desetletnem premoru so proizvodnjo leta 2002 nadaljevali.

To zdravilo je eden prvih predstavnikov selektivnih reverzibilnih zaviralcev MAO. Glede na svojo kemijsko strukturo spada v skupino tetracikličnih antidepresivov. Pirlindol kaže originalen mehanizem delovanja, saj ima sposobnost hkratnega zaviranja aktivnosti MAO in blokiranja poti presnovne razgradnje monoaminov, selektivno deaminira serotonin in adrenalin. Z delovanjem na trenutno znane nevrokemične mehanizme depresije zdravilo uresničuje svoje antidepresivne lastnosti.

Pirlindol se hitro absorbira, absorpcijo upočasni vnos hrane. Biološka uporabnost je 20–30 %. Več kot 95 % zdravila se veže na plazemske beljakovine. Glavna presnovna pot je preko ledvic. Farmakokinetika pirlindola ne kaže linearne odvisnosti od odmerka. Razpolovni čas se giblje od 1,7 do 3,0 ure.

Rezultati znanstvenih raziskav v prvih dveh desetletjih po nastanku pirlindola so pokazali pomembno edinstvenost zdravila. Te študije so pokazale nedvomno učinkovitost pirlindola v zvezi z depresivnimi simptomi, dokaj hiter začetek terapevtskega učinka in visoko varnost uporabe. Pirlindol ni presegel antidepresivov prve generacije v moči timoanaleptičnega učinka in jim je bil v tem celo slabši, vendar je pokazal določene prednosti zaradi dejstva, da ni povzročil poslabšanja psihotičnih simptomov, vznemirjenosti in afektivne inverzije. Aktivacijski učinek pirlindola je bil značilen po blagem učinku na simptome inhibicije in adinamije, ni povzročil povečane tesnobe, vznemirjenosti in napetosti. Soglasno je bil priznan širok spekter terapevtskih učinkov zdravila na manifestacije depresije, v povezavi s čimer so pirlindol poimenovali zdravilo univerzalnega, uravnoteženega delovanja. Najbolj zanimiva značilnost antidepresivnega delovanja pirlindola je bila kombinacija aktivacijskega in hkrati antianksioznega učinka ob odsotnosti hipersedacije, zaspanosti in povečane inhibicije, ki so znane kot značilne za tiazidne diuretike. Opažena odsotnost ostre disociacije med aktivacijskim in anksiolitičnim delovanjem pirlindola je določila skladen terapevtski učinek na simptome depresije. Že na samem začetku klinične študije zdravila je bil opažen njegov od odmerka odvisen učinek. Uporaba zdravila v majhnih in srednjih odmerkih (75–125 mg/dan) je jasneje pokazala njegov aktivacijski učinek, s povečanjem odmerka (do 200 mg/dan in več) pa je bila anksiolitična komponenta delovanja bolj očitna.

Vrnitev pirlindola v klinično prakso je potrdila njegovo povpraševanje in sposobnost konkuriranja novim antidepresivom zaradi praktične odsotnosti antiholinergičnih stranskih učinkov, relativno visoke učinkovitosti in dostopnosti. Z vidika zdravnika, ki se sooča z izbiro antidepresiva v določeni klinični situaciji, je pomembno, da ima pirlindol svojo terapevtsko nišo, katere meje so se znatno razširile zaradi dejstva, da so blage in zmerne depresije z atipično sliko in prevlado anksiozno-hipohondričnih motenj v njihovi strukturi postale pogostejše. Z zdravljenjem teh razširjenih motenj se ukvarjajo tako psihiatri kot internisti. Predpisovanje pirlindola je povsem upravičeno in prinaša največji učinek pri nejasnih, premalo jasno opredeljenih ali polimorfnih depresivnih sindromih, pa tudi v nestabilnih stanjih z nihanji globine in variabilnosti strukturnih komponent depresije.

V dosedanjih študijah je bila psihofarmakološka aktivnost pirlindola ocenjena z vidika koncepta pozitivne in negativne učinkovitosti, kot ga razume AB Smulevich (2003). Pokazalo se je, da pirlindol pri zdravljenju nepsihotičnih depresij kaže zanesljivo učinkovitost pri depresijah s prevlado pozitivne učinkovitosti (vitalni, anksiozni in senesto-hipohondrični simptomi). Depresije z negativno učinkovitostjo (apatoadinamična, depersonalizacija) so se na zdravljenje s pirlindolom odzvale bistveno slabše.

Poleg uporabe zdravila v splošni psihiatriji je bilo dokazano, da se pirlindol lahko uspešno uporablja za lajšanje afektivnih motenj, povezanih s široko paleto patologij notranjih organov, na primer pri zdravljenju vegetativnih in somatiziranih depresij. Dokazana je dobra prenašanost zdravila v kombinaciji z duševno in somatsko patologijo ter možnost kombiniranja z osnovno terapijo. Zdravilo nima kardiotoksičnosti, ne vpliva na krvni tlak, srčni utrip, ne povzroča ortostatske hipotenzije in kaže zaščitne lastnosti v pogojih tkivne hipoksije zaradi motenj krvnega obtoka. Ugotovljeno je, da pirlindol ne vstopa v klinično pomembne interakcije z glavnimi kardiotropnimi sredstvi, ki se uporabljajo pri zdravljenju koronarne srčne bolezni.

Zdravljenja s pirlindolom običajno ne spremlja razvoj klinično pomembnih neželenih učinkov ali pa so ti zelo redki v primerjavi s tistimi, ki jih opazimo pri uporabi tiazidnih diuretikov in ireverzibilnih zaviralcev MAO. Ortostatska hipotenzija in srčna aritmija običajno nista opaženi. Spolna odstopanja, značilna za nekatere antidepresive, niso opažena. Antiholinergični učinki, kot sta zaspanost in sedacija, so zelo redki. Hkrati jemanje pirlindola običajno ne povzroči povečanja ali razvoja nespečnosti in vznemirjenosti ter redko povzroča prebavne motnje. Pirlindol ni združljiv z drugimi zaviralci MAO, vključno z zdravili s podobnim delovanjem (furazolidon, prokarbazin, selegilin). Pri sočasni uporabi pirlindola z adrenomimetiki in izdelki, ki vsebujejo tiramin, je možno povečanje presornega učinka. Sočasno jemanje pirlindola in ščitničnih hormonov ni priporočljivo zaradi tveganja za razvoj arterijske hipertenzije. Pirlindol ima sposobnost okrepiti učinek analgetikov. Sočasna uporaba pirlindola s tiazidnimi diuretiki in SSRI je nezaželena, saj se lahko pojavijo simptomi serotonergične hiperaktivnosti, vendar je njihova uporaba dovoljena takoj po prekinitvi jemanja pirlindola. Ugotovljeno je bilo, da piracetam okrepi učinek pirlindola, pa tudi drugih antidepresivov, kar je lahko pomembno pri taktiki zdravljenja antirezistentne depresije. Pri kombinaciji pirlindola z diazepamom se sedativni učinek diazepama oslabi, ne da bi se zmanjšal njegov anksiolitični učinek, medtem ko se antikonvulzivne lastnosti diazepama celo povečajo. To interakcijo pirlindola z diazepamom je mogoče uporabiti za zmanjšanje stranskih učinkov zdravljenja z benzodiazepini.

Pirlindol se predpisuje peroralno v tabletah po 25 ali 50 mg. Začetni dnevni odmerki so 50–100 mg, odmerek se postopoma povečuje pod nadzorom kliničnega učinka in prenašanja na 150–300 mg/dan. Za zdravljenje blage in zmerne depresije običajno zadostuje dnevni odmerek 100–200 mg, pri hujših depresivnih stanjih pa se odmerek zdravila lahko poveča na 250–300 mg/dan. Največji dnevni odmerek je 400 mg. O učinkovitosti zdravljenja je mogoče presoditi po 3–4 tednih jemanja. Če se doseže pozitiven rezultat, je treba preventivno zdravljenje nadaljevati 4–6 mesecev. Zdravilo se prekine po postopnem zmanjševanju odmerka v enem mesecu pod nadzorom duševnega stanja, da se prepreči razvoj odtegnitvenega sindroma z vegetativnimi simptomi (slabost, anoreksija, glavobol, omotica).

Toksikološke študije so pokazale odsotnost potencialno nevarnih toksičnih učinkov pirlindola tudi pri dolgotrajni uporabi odmerkov, ki presegajo terapevtske. Klinično pomembnih mutagenih, kancerogenih ali klastogenih (indukcija kromosomskih aberacij) lastnosti niso odkrili.

Tako uspešne pretekle izkušnje z uporabo pirlindola, reproducirane v sodobnih študijah, potrjujejo potrebo po njegovi uporabi pri zdravljenju širokega spektra depresij v splošni psihiatriji in somatski medicini.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Aktivatorji ponovnega privzema serotonina

V to skupino spada tianeptin (koaksil), ki je po kemijski strukturi TA, vendar ima poseben mehanizem delovanja. Kot je znano, vsi klinično učinkoviti antidepresivi povzročijo povečanje koncentracije nevrotransmiterjev, predvsem serotonina, v sinaptičnem prostoru z zaviranjem njihovega ponovnega privzema, torej imajo serotonin-pozitivno aktivnost. Tianeptin spodbuja privzem serotonina in ima zato serotonin-negativno aktivnost. Poleg tega se je relativno nedavno pojavil nov pogled na mehanizem delovanja tianeptina. Domneva se, da ima nevroprotektivne učinke, ki krepijo antidepresivno aktivnost tega zdravila. Tako lahko spremembe v nevrogenezi in nevroplastičnosti, na primer v hipokampusu, igrajo pomembno vlogo pri učinkovitosti tega antidepresiva. Glede na eksperimentalne podatke tianeptin kaže farmakološke lastnosti, značilne za antidepresive. Klinične študije, vključno z rezultati primerjalnih multicentričnih preskušanj, kažejo na učinkovitost tianeptina pri zdravljenju nevrotičnih in hipopsihotičnih depresij. Znano je tudi, da ima zdravilo anksiolitično aktivnost. Prednosti tianeptina vključujejo njegovo visoko varnost. Ne povzroča stranskih kognitivnih, psihomotoričnih kardiovaskularnih motenj, motenj spanja, spolne disfunkcije in ne vpliva na telesno težo.

Aktivatorji ponovnega privzema serotonina

Mehanizem delovanja	Priprava
Antagonist α2-adrenergičnih receptorjev	Mianserin
Noradrenergični in specifični serotoninergični antidepresivi	Mirtazapin
Antagonisti receptorjev 5-HT3 in agonisti receptorjev melatonina-1	Agomelatin

Mianserin (tetraciklični antidepresiv) ima edinstven mehanizem delovanja, ki ga predstavlja povečano sproščanje noradrenalina zaradi blokade presinaptičnih a2-adrenoreceptorjev. Ti receptorji, ki jih stimulira intrasinaptični noradrenalin, v normalnem stanju zmanjšajo sproščanje kalcijevih ionov in s tem zmanjšajo kalcijevo odvisno sproščanje noradrenalina. Mianserin z blokiranjem presinaptičnih a2-adrenoreceptorjev poveča intranevronsko koncentracijo kalcija, kar poveča sproščanje noradrenalina. Mianserin ima antidepresivni učinek, ki ga spremljajo anksiozni in sedativni učinki. Značilni stranski učinki mianserina, kot sta ortostatska hipotenzija in sedativni učinek, so povezani z učinkom zdravila na a1-adreno- in H1-histaminske receptorje v možganih.

Mirtazapin (tetraciklična spojina) je noradrenergični specifičen serotonergični antidepresiv. Mehanizem delovanja zdravila je precej kompleksen. Z blokiranjem a2-adrenoreceptorjev poveča sproščanje noradreninergika, kar vodi do povečanega noradrenergičnega nevrotransmisije. Povečan prenos serotonina se pojavi preko dveh mehanizmov. Prvič, to je učinek zdravila na a1-adrenoreceptorje, ki se nahajajo na celičnih telesih serotonergičnih nevronov. Stimulacija teh receptorjev vodi do povečanja hitrosti sproščanja serotonina. Drug mehanizem delovanja mirtazapina je povezan z učinkom na a2-adrenoreceptorje, ki se nahajajo na terminalih serotonergičnih nevronov. Zdravilo preprečuje zaviralni učinek noradreninergika na serotonergični prenos vplivov. Opažena je zmerna afiniteta zdravila do histaminskih receptorjev, zaradi česar se lahko med jemanjem pojavita zaspanost in povečan apetit.

Nedavno razviti agomelatin deluje tako kot agonist receptorjev melatonina-1 kot tudi kot antagonist receptorjev 5-HT2c. Predhodne študije kažejo, da ima to zdravilo anksiolitično delovanje in je sposobno sprožiti resinhronizacijo cirkadianega ritma.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klinična klasifikacija antidepresivov

Identifikacija indikacij za diferencirano predpisovanje antidepresivov na podlagi ocene klinične strukture je posledica številnih del domačih psihiatrov.

Razvrstitev antidepresivov z uporabo kliničnih podatkov je sprva temeljila na dveh pomembnih komponentah depresivnega afekta - anksioznosti in inhibiciji. Tako je bil amitriptilin obravnavan kot zdravilo s pretežno sedativnim učinkom, melipramin pa kot zdravilo, ki aktivira bolnika. Ta pristop ni brez primere in se do danes uporablja pri združevanju antidepresivov. Primer je klasifikacija, ki jo je predlagal S. N. Mosolov (1996), v kateri so zdravila razdeljena v tri skupine: tista s sedativnim, aktivirajočim in uravnoteženim učinkom. Primernost tega pristopa je v prepoznavanju kliničnih "tarč" za predpisovanje določenega zdravila. Vendar pa je po mnenju A. S. Avedisove (2005) takšna delitev precej kontroverzna, saj omogoča, da se isti antidepresivni učinek obravnava kot terapevtski ali kot stranski učinek, odvisno od situacije. Tako lahko pomirjujoč in sedativni učinek (zmanjšanje tesnobe, izboljšanje spanca) pri nekaterih bolnikih obravnavamo kot terapevtski, pri drugih pa kot stranski učinek (zaspanost, letargija, zmanjšana koncentracija), aktivacijski učinek pa lahko obravnavamo kot terapevtski (povečana aktivnost, zmanjšane astenične manifestacije) ali kot stranski učinek (razdražljivost, notranja napetost, tesnoba). Poleg tega ta sistematizacija ne razlikuje med sedativnim in anksiolitičnim učinkom antidepresivov. Medtem so številni antidepresivi nove generacije - SSRI, selektivni stimulansi ponovnega privzema serotonina - praktično brez sedativnih lastnosti, imajo pa izrazit anksiolitični učinek.

Nedvomno je razvoj in sistematizacija antidepresivov z uporabo kliničnih podatkov pomembna smer v klinični psihiatriji. Vendar pa pozornost pritegne dejstvo, da učinkovitost skoraj vseh uporabljenih antidepresivov (prve in naslednjih generacij) ne presega 70 %, kar je bilo do danes večkrat potrjeno. To je verjetno posledica dejstva, da je depresija patogenetično heterogeno stanje.

V zadnjih letih je bilo opravljeno delo, namenjeno opredelitvi diferenciranih indikacij za predpisovanje antidepresivov, pri čemer je treba upoštevati patogenetske značilnosti različnih komponent depresivnega stanja. Zato je priporočljivo začeti zdravljenje nemelanholične depresije s SSRI. Pri registraciji melanholične depresije je treba uporabljati zdravila z dvojnim mehanizmom delovanja ali TA.

Pri psihotični depresiji je treba razširiti učinek receptorjev in predpisati sredstva, ki vplivajo na prenos dopamina, torej je treba kombinirati antidepresive z antipsihotiki ali uporabiti antidepresive, ki vplivajo na prenos dopamina. Ta pristop seveda zahteva posebne klinične študije za potrditev njegove učinkovitosti, vendar se zdi obetaven za oblikovanje klinične ali celo patogenetske klasifikacije.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Odtegnitev antidepresivov

Nenadna prekinitev zdravljenja lahko povzroči odtegnitvene simptome, ki so bili opisani za vse vrste antidepresivov, vendar so še posebej značilni za SSRI in MAOI. Ti simptomi – vznemirjenost, motnje spanja, povečano potenje, prebavne motnje in glavobol – lahko trajajo do 2 tedna. Takšni simptomi povečajo tveganje za zgodnji recidiv in lahko negativno vplivajo na terapevtsko zavezništvo. Nenadna prekinitev zdravljenja s TA lahko pri občutljivih bolnikih, zlasti pri starejših in bolnikih z nevrološkimi simptomi, povzroči pojav holinergičnega sindroma.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]