Antifosfolipidni sindrom - Vzroki in patogeneza

Vzroki za antifosfolipidni sindrom niso znani. Najpogosteje se antifosfolipidni sindrom razvije pri revmatičnih in avtoimunskih boleznih, predvsem pri sistemskem eritematoznem lupusu. Povišane ravni protiteles proti fosfolipidom opazimo tudi pri bakterijskih in virusnih okužbah (streptokoki in stafilokoki, mikobakterija tuberkuloze, HIV, citomegalovirus, virusi Epstein-Barr, hepatitis C in B ter drugi mikroorganizmi, čeprav se tromboza pri takih bolnikih redko razvije), malignih novotvorbah in uporabi nekaterih zdravil (hidralazin, izoniazid, peroralni kontraceptivi, interferoni).

Protitelesa proti fosfolipidom so heterogena populacija protiteles proti antigenskim determinantam negativno nabitih (anionskih) fosfolipidov in/ali proti plazemskim beljakovinam, ki vežejo fosfolipide (kofaktorji). Družina protiteles proti fosfolipidom vključuje protitelesa, ki povzročajo lažno pozitivno Wassermanovo reakcijo; lupusni antikoagulant (protitelesa, ki podaljšajo čas strjevanja krvi in vitro v testih koagulacije, odvisnih od fosfolipidov); protitelesa, ki reagirajo s kardiolipinom aPL in drugimi fosfolipidi.

Interakcija protiteles s fosfolipidi je kompleksen proces, v katerem imajo osrednjo vlogo kofaktorski proteini. Med plazemskimi kofaktorskimi proteini, ki vežejo fosfolipide, je najbolj znan beta _2- glikoprotein 1 (beta ₂ GP-I), ki ima antikoagulantne lastnosti. Med interakcijo beta ₂ GP-I s fosfolipidi endotelijskih celičnih membran in trombocitov nastajajo "neoantigeni", s katerimi reagirajo protitelesa v krvnem obtoku proti fosfolipidom, kar povzroči aktivacijo trombocitov, poškodbo žilnega endotelija z izgubo njegovih antitrombogenih lastnosti, motnje v procesih fibrinolize in zaviranje aktivnosti proteinov naravnega antikoagulacijskega sistema (proteinov C in S). Tako pri bolnikih z antifosfolipidnim sindromom opazimo vztrajno aktivacijo hemostatskega sistema, ki se razvije zaradi povečane aktivnosti protrombotičnih in depresije antitrombotičnih mehanizmov ter vodi do ponavljajoče se tromboze.

Za razlago vzroka razvoja tromboze pri bolnikih z antifosfolipidnim sindromom je bila predlagana hipoteza "dvojnega udarca". V skladu z njo krožeča protitelesa proti fosfolipidom ("prvi udarec") spodbujajo hiperkoagulacijo, kar ustvarja predpogoje za razvoj tromboze, nastanek trombov pa povzročajo dodatni dejavniki ("drugi udarec"), ki veljajo za lokalne trombotične mehanizme.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologija antifosfolipidnega sindroma

Morfološko sliko nefropatije, povezane z antifosfolipidnim sindromom, zaznamuje kombinacija akutnih in kroničnih vazookluzivnih sprememb.

• Akutne spremembe predstavlja trombotična mikroangiopatija s fibrinskimi trombi v glomerularnih kapilarah in preglomerularnih žilah, ki jo opazimo le pri 30 % biopsij ledvic bolnikov z nefropatijo, povezano z antifosfolipidnim sindromom.
• V skoraj vseh biopsijah so prisotni nekateri znaki kroničnih sprememb. Mednje spadajo arterioskleroza in arterioloskleroza intrarenalnih žil, fibrozna hiperplazija intime interlobularnih arterij in njihovih vej zaradi proliferacije miofibroblastov, ki dobijo videz "čebulne lupine", organizirajoči se trombi z znaki rekanalizacije ali brez njih (glejte "Trombotična mikroangiopatija"). Kombinacija akutnih in kroničnih sprememb v ledvični biopsiji odraža ponovitev nastanka trombov v žilnem tkivu ledvic in kaže na možnost razvoja akutne trombotične mikroangiopatije pri bolnikih s kronično vazookluzivno patologijo.

Glavne morfološke spremembe pri nefropatiji, povezani z antifosfolipidnim sindromom

Lokalizacija	Ostre spremembe	Kronične spremembe
Kroglice kroglic	Širitev mezangija Mezangioliza Zlom kapilarnih zank Gubanje bazalnih membran Dvozančne membrane Subendotelijske usedline Intrakapilarna tromboza Srčni napad	Zgostitev bazalne membrane Retrakcija kapilarnega snopa Razširitev prostora Bowmanove kapsule Ishemija kapilarne zanke Segmentna ali globalna glomeruloskleroza
Arterije, arteriole	Sveži okluzivni trombi Edem in endotelijska degeneracija Mukoidno otekanje subendotelija Nekroza	Organizirajoči se trombi Rekanalizacija trombov Mikroanevrizme Subendotelijska fibroza Koncentrična hiperplazija intime in mišične plasti Proliferacija miofibroblastov Difuzna fibroza

Zaradi napredovanja trombotične mikroangiopatije se razvije fibrozna okluzija prizadetih žil, v najhujših primerih pa se v porečju teh žil pojavijo žarišča ishemične atrofije skorje. V žariščih kortikalne ishemije se razkrije celoten kompleks sprememb v vseh elementih ledvičnega parenhima: masivna intersticijska fibroza, tubularna atrofija, žilna okluzija zaradi fibrozne hiperplazije intime in/ali organizirajočih se trombov (redkeje svežih trombov). Glomeruli so zmanjšani, sklerotični, zbrani v skupinah ali, nasprotno, cistično povečani, brez kapilarnih zank ali imajo izrazito retrakcijo kapilarnega snopa. Značilnost morfološke slike nefropatije, povezane z antifosfolipidnim sindromom, je prisotnost sklerotičnih in "psevdocističnih" glomerulov v eni biopsiji.

Kombinacija arterioskleroze, fibrozne hiperplazije žilne intime in fokalne atrofije skorje ter intersticijske fibroze s tubularno atrofijo, ne glede na prisotnost ali odsotnost trombotične mikroangiopatije, omogoča, da z veliko verjetnostjo domnevamo diagnozo nefropatije, povezane z antifosfolipidnim sindromom. Tako je trombotična mikroangiopatija le morfološki ekvivalent akutnega poteka trombotičnega procesa v intrarenalnih žilah. Koncept "nefropatije, povezane z antifosfolipidnim sindromom", vključuje trombotično mikroangiopatijo, vendar ni omejen nanjo.

Skupaj z vazookluzivnimi spremembami v vzorcih ledvične biopsije z antifosfolipidnim sindromom pogosto opazimo dvojno konturiranje bazalne membrane glomerulnih kapilar, včasih - sliko fokalne glomeruloskleroze. Imunohistokemični pregled razkriva fibrinske usedline v stenah žil in glomerulih, v nekaterih primerih v kombinaciji z usedlinami komponente komplementa C3 in IgM v intimi arterij.