Atopična in alergijska stanja: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Preobčutljivostne reakcije tipa I vključujejo atopične in številne alergijske motnje. Izraza "atopija" in "alergija" se pogosto uporabljata kot sopomenki, vendar sta v resnici različna pojma. Atopija je pretiran imunski odziv, ki ga posreduje IgE; vse atopične motnje so preobčutljivostne reakcije tipa I. Alergija je vsak pretiran imunski odziv na zunanji antigen, ne glede na mehanizem. Torej vsaka atopija temelji na alergijski reakciji, vendar številne alergijske reakcije (na primer preobčutljivostni pnevmonitis) niso atopične motnje. Alergijske bolezni so najpogostejše bolezni pri ljudeh.

Atopija najpogosteje prizadene nos, oči, kožo in pljuča. Te motnje vključujejo atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, urtikarijo in angioedem (ki se lahko kaže predvsem s kožnimi lezijami ali simptomi sistemske bolezni), alergijo na lateks, alergijske pljučne bolezni (npr. astmo, alergijsko bronhopulmonalno aspergilozo, preobčutljivostni pnevmonitis) in alergijske reakcije na pike žuželk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vzroki atopijskih stanj

Razvoj alergije povzroča kompleks genetskih, okoljskih in lokalnih dejavnikov. Vloga genetskih dejavnikov je prisotnost dedne nagnjenosti k boleznim, povezanim z atopijo in specifičnimi lokusi HLA, ter polimorfizem genov, odgovornih za visoko afiniteto TNF verige receptorja IgE, IL-4nCD14.

Okoljski dejavniki medsebojno delujejo z genetskimi dejavniki, da vzdržujejo imunski odziv Th2, ki aktivira eozinofile in proizvodnjo IgE ter je proalergičen. Običajno začetna izpostavljenost bakterijskim in virusnim okužbam ter endotoksinom (lipopolisaharidom) v zgodnjem otroštvu premakne odziv z naravnega Th2 na TM, ki zavirajo Th2 in povzročajo toleranco na tuje antigene; ta mehanizem lahko posreduje Toll-like receptor-4 in se uresničuje z razvojem populacije regulatornih limfocitov T (CD4+, CD25+), ki zavirajo odziv Th2. Trenutno je v razvitih državah trend majhnih družin z majhnim številom otrok, čistejšega domačega okolja, zgodnje uporabe cepljenja in antibiotične terapije, kar otroke prikrajša za takšno izpostavljenost antigenom in zavira supresijo Th2; takšne vedenjske spremembe lahko pojasnijo široko razširjenost nekaterih alergijskih stanj. Drugi dejavniki, ki prispevajo k širjenju alergijskih stanj, vključujejo kronični stik z alergenom in senzibilizacijo, prehrano in telesno aktivnost.

Lokalni dejavniki vključujejo adhezijske molekule epitelija bronhijev, kože in prebavil, ki usmerjajo Th2 v ciljna tkiva.

Alergen tako sproži imunski odziv, ki ga posredujejo protitelesa IgE in Th2. Alergeni so skoraj vedno nizkomolekularne beljakovine, od katerih jih je veliko prisotnih med delci v zraku. Alergeni, vključno s hišnim prahom, iztrebki pršic, živalskimi iztrebki, cvetnim prahom rastlin (dreves, trav, plevela) in plesnijo, so pogosto odgovorni za razvoj akutnih in kroničnih alergijskih reakcij.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patološka fiziologija atopičnih in alergijskih stanj

Ko se alergen poveže z IgE, se histamin sprosti iz znotrajceličnih granul mastocitov; te celice se nahajajo po vsem telesu, vendar je njihova najvišja koncentracija v koži, pljučih in sluznici prebavil; histamin poveča aktivacijo imunskih celic in je primarni mediator klinične manifestacije atopije. Poškodbe tkiva in različni kemični dejavniki (npr. dražilne snovi, opioidi, površinsko aktivne snovi) lahko povzročijo sproščanje histamina neposredno, brez sodelovanja IgE.

Histamin povzroča lokalno vazodilatacijo (eritem), ki poveča prepustnost kapilar in povzroči edem (urtike); vazodilatacijo okoliških arteriol posreduje nevronski refleksni mehanizem (hiperemija) in stimulacija senzoričnih končičev (srbenje). Histamin povzroča krčenje gladkih mišičnih celic dihalnih poti (bronhokonstrikcija) in prebavil (povečana motiliteta prebavil), povečuje izločanje žlez slinavk in bronhijev. Ko se histamin sprošča sistemsko, postane učinkovit arteriolarni dilatator in lahko povzroči razširjeno periferno krvno stazo in hipotenzijo; možganska vazodilatacija je lahko dejavnik pri razvoju glavobola vaskularne geneze. Histamin poveča prepustnost kapilar; posledična izguba plazme in plazemskih beljakovin iz žilnega dna lahko povzroči cirkulatorni šok. To povzroči kompenzacijsko povečanje ravni kateholaminov, katerih vir so kromafinske celice.

Simptomi atopijskih in alergijskih stanj

Najpogostejši simptomi vključujejo rinorejo, kihanje, zamašen nos (prizadetost zgornjih dihal), dispnejo in dispnejo (prizadetost spodnjih dihal) ter srbenje (oči, koža). Simptomi vključujejo otekanje nosnih školjk, bolečino v pomožnih sinusih pri palpaciji, dispnejo, hiperemijo in edem veznice ter lihenifikacijo kože. Stridor, dispneja in včasih hipotenzija so življenjsko nevarni znaki anafilaksije. Pri nekaterih otrocih se kronične alergijske lezije kažejo z ozkim in močno obokanim nebom, ozko brado, podolgovato zgornjo čeljustjo z globokim ugrizom (alergični obraz).

Diagnoza atopijskih in alergijskih stanj

Temeljita anamneza je običajno zanesljivejša od testiranja in presejalnih pregledov. Anamneza vključuje pogostost in trajanje napadov, spremembe skozi čas, sprožilce, če so znani, povezavo z letnimi časi ali določeno situacijo (npr. predvidljiv začetek med sezono cvetnega prahu; po izpostavljenosti živalim, senu, prahu; med vadbo; na določenih lokacijah), družinsko anamnezo podobnih simptomov ali atopičnih motenj; odziv na zdravljenje. Starost ob nastopu bolezni je lahko pomembna pri diagnosticiranju astme, saj je otroška astma atonična, medtem ko astma, ki se začne po 30. letu starosti, ni.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Nespecifični testi

Določeni testi lahko potrdijo ali ovržejo, da so simptomi alergijske narave.

Popolna krvna slika se opravi za odkrivanje eozinofilije pri vseh bolnikih, razen pri tistih, ki prejemajo glukokortikoide; ta zdravila znižujejo raven eozinofilov. Število belih krvničk 5–15 % eozinofilov kaže na atopijo, vendar ne določa njene specifičnosti; 16–40 % eozinofilov lahko odraža tako atopijo kot druga stanja (npr. preobčutljivost na zdravila, rak, avtoimunske bolezni, parazitske okužbe); 50–90 % eozinofilov ni znak atopičnih motenj, temveč hipereozinofilnega sindroma ali prisotnosti migracijskih ličink helmintov v notranjih organih. Skupno število belih krvničk je običajno normalno.

Konjunktivalni, nosni izločki ali slina se lahko pregledajo na levkocite; odkrivanje katerega koli števila eozinofilcev kaže na alergijsko vnetje, ki ga povzroča Th2.

Serumske ravni IgE so pri atopičnih stanjih povišane, vendar to ni resen diagnostični znak, saj so lahko povišane pri parazitskih okužbah, infekcijski mononukleozi, avtoimunskih stanjih, alergijah na zdravila, stanjih imunske pomanjkljivosti (sindrom hiper-IgE, Wiskott-Aldrichov sindrom) in nekaterih oblikah multiplega mieloma. Določanje ravni IgE je koristno za usmerjanje nadaljnjega zdravljenja v primeru alergijske bronhopulmonalne aspergiloze.

Specifični testi

Kožni testi uporabljajo standardizirano koncentracijo antigena, ki se vbrizga neposredno v kožo; posebni testi se izvajajo, kadar natančna anamneza in splošni pregled nista razkrila vzroka simptomov. Kožni testi so bolj informativni pri diagnosticiranju rinosinusitisa in konjunktivitisa kot pri diagnosticiranju alergijske astme ali alergij na hrano; negativni odziv na alergije na hrano je zelo visok. Najpogosteje uporabljeni antigeni so cvetni prah (drevesni, travni, plevelni), plesen, hišna pršica, živalski gnoj in serum, strup žuželk, hrana in β-laktamski antibiotiki. Izbira antigena, ki ga je treba dati, temelji na anamnezi in geografski lokaciji. Uporabiti je mogoče dve tehnologiji: subkutano (injekcija) in intradermalno. Prva metoda omogoča odkrivanje večjega števila alergenov. Intradermalni test je bolj občutljiv, vendar manj specifičen; lahko se uporabi za oceno občutljivosti na alergen, kadar so rezultati subkutanega testa negativni ali vprašljivi.

Pri subkutanem testu se na kožo nanese kapljica antigenskega ekstrakta, ki se nato raztegne in prebode ali prebode skozi kapljico ekstrakta s konico igle kalibra 27 pod kotom 20° ali z odobreno napravo. Pri intradermalni tehniki se ekstrakt injicira intradermalno z brizgo premera 0,5 ali 1 mm in iglo kalibra 27 s kratkim poševnim robom, da se ustvari 1 ali 2 mm velika izboklina (običajno približno 0,02 ml). Tako subkutani kot intradermalni testi morajo vključevati injiciranje druge raztopine kot negativne kontrole in histamina (10 mg/ml za subkutani test, 0,01 ml v raztopini 1:1000 za intradermalni test) kot pozitivne kontrole. Pri bolnikih z redko generalizirano reakcijo (manj kot enkrat na leto) na testirani antigen se študija začne s standardnim reagentom, razredčenim 100-krat, nato 10-krat in na koncu s standardno koncentracijo. Test se šteje za pozitivnega, če se pojavita mehur in hiperemija, pri čemer je premer mehurja po 15–20 minutah za 3–5 mm večji kot pri negativni kontroli. Lažno pozitiven odziv se pojavi pri dermografizmu (mehurji in hiperemija se izzovejo z božanjem ali skarifikacijo kože). Lažno negativen odziv se pojavi pri nepravilnem shranjevanju ali kršitvi roka uporabnosti ekstrakta alergena ali pri uporabi nekaterih zdravil (npr. antihistaminikov), ki zavirajo reaktivnost.

Radioalergosorbentno testiranje (RAST) zazna prisotnost alergen-specifičnega serumskega IgE in se uporablja, kadar je kožno testiranje kontraindicirano, na primer pri generaliziranem dermatitisu, dermografizmu, anamnezi anafilaktične reakcije na alergen ali potrebi po jemanju antihistaminikov. Znani alergen v obliki netopnega polimer-alergenskega konjugata se zmeša s serumom in zazna z uporabo protiteles anti-1gE, označenih z ^125I. Vsak alergen-specifičen IgE v serumu se veže na konjugat in se zazna z merjenjem količine protiteles, označenih z 125I ^.

Provokacijski testi vključujejo neposreden stik sluznic z alergenom in se uporabljajo pri bolnikih, pri katerih je treba dokumentirati reakcijo (npr. za ugotavljanje poklicne izpostavljenosti ali invalidnosti) in včasih za diagnosticiranje alergije na hrano. Oftalmološko testiranje nima prednosti pred kožnim testiranjem in se redko izvaja. Nazalna ali bronhialna aplikacija provokativnega sredstva je prav tako možna testna metoda, vendar se bronhialna provokacija uporablja le, če klinični pomen pozitivnega kožnega testa ni jasen ali če niso na voljo antigenski ekstrakti (npr. poklicna astma).

Zdravljenje atopičnih in alergijskih stanj

Nadzor okolja

Odprava ali preprečevanje stika z alergenom je osnova zdravljenja alergij.

Zato je treba dati prednost vzglavnikom s sintetičnimi vlakni in gosto prevleko na vzmetnicah; posteljnino je treba pogosto prati v vroči vodi; izključiti mehko oblazinjenje pohištva, mehke igrače, preproge, stik s hišnimi ljubljenčki; boriti se proti ščurkom; priporočljiva je tudi uporaba razvlažilnikov zraka v straniščih, kleteh in drugih slabo prezračevanih, vlažnih prostorih. Drugi ukrepi lahko vključujejo čiščenje bivalnih prostorov s sesalniki in filtri z visoko učinkovitim filtrom za delce (HEPA), odpravo alergenov iz hrane, omejevanje hišnih ljubljenčkov na določene prostore, pogosto mokro čiščenje pohištva in preprog. Dodatne nealergene sprožilce alergijskih reakcij (cigaretni dim, močne vonjave, dražeč dim, onesnaženost zraka, nizke temperature, visoka vlažnost) je treba izključiti ali strogo nadzorovati.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Antihistaminiki

Antihistaminiki ne vplivajo na nastajanje ali presnovo histamina, ampak blokirajo njegove receptorje. Zaviralci H2 so glavna opora zdravljenja alergijskih bolezni. Zaviralci H2 se uporabljajo predvsem za zaviranje izločanja želodčne kisline in imajo omejeno vrednost pri zdravljenju alergij; uporabljajo se lahko pri nekaterih atopičnih motnjah, zlasti kronični urtikariji.

Peroralni zaviralci H2 receptorjev zagotavljajo simptomatsko zdravljenje različnih atopičnih in alergijskih motenj (sezonski seneni nahod, alergijski rinitis, konjunktivitis, urtikarija, druge dermatoze, manjše reakcije na nezdružljive transfuzije krvi in radiokontrastna sredstva); manj učinkoviti so pri alergijski bronhokonstrikciji in vazodilataciji. Začetek delovanja se običajno pojavi v 15–30 minutah, vrhunec pa doseže v 1 uri, trajanje delovanja pa je običajno 3–6 ur.

Peroralni zaviralci H2 so lahko sedativni ali nesedativni (pri čemer so prednostnejši manj sedativni). Sedativni antihistaminiki so na voljo brez recepta. Vsa ta zdravila imajo pomembne sedativne in antiholinergične učinke; vendar imajo tudi omejitve pri uporabi pri starejših, bolnikih z glavkomom, začetno hiperplazijo prostate, zaprtjem ali demenco. Nesedativni (neantiholinergični) antihistaminiki so prednostnejši, razen če je potrebna sedacija (npr. nočno zdravljenje alergij ali kratkotrajno zdravljenje nespečnosti pri odraslih ali slabosti pri mlajših bolnikih). Antiholinergični učinki lahko delno upravičijo tudi uporabo sedativnih antihistaminikov za simptomatsko zdravljenje rinoreje pri akutnih okužbah dihal.

Raztopine antihistaminikov se lahko uporabljajo intranazalno (azelastin za rinitis) ali v obliki kapljic za oči (azelastin, emedastin, ketotifen, levokabastin, olopatadin za konjunktivitis). Difenhidramin je na voljo tudi za lokalno uporabo, vendar njegova uporaba ni priporočljiva; njegova učinkovitost ni dokazana, pri majhnih otrocih, ki sočasno jemljejo peroralne zaviralce H2, lahko povzroči alergijo na zdravila; lahko se razvije antiholinergična zastrupitev.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Stabilizatorji mastocitov

Primeri te skupine zdravil vključujejo kromolin in nedokromil. Ta zdravila blokirajo sproščanje mediatorjev iz mastocitov; uporabljajo se, kadar so druga zdravila (antihistaminiki, lokalni glukokortikoidi) neučinkovita ali jih bolniki slabo prenašajo. Uporabljajo se tudi oftalmološke oblike (npr. lodoksamid, olopatadin, pemirolast).

Protivnetna zdravila.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) so neučinkovita. Glukokortikoide lahko dajemo intranazalno ali peroralno. Peroralni glukokortikoidi se uporabljajo za sistemske hude, a samoomejujoče alergijske motnje (npr. sezonski izbruhi astme, hud razširjen kontaktni dermatitis) in za zdravljenje stanj, ki se ne odzivajo na trenutno zdravljenje.

Antilevkotrienska zdravila se uporabljajo za zdravljenje blage persistentne astme in sezonskega alergijskega rinitisa.

Protitelesa proti 1gE (omalizumab) se uporabljajo za zdravljenje zmerne do perzistentne ali hude astme, ki je odporna na standardno zdravljenje; to zdravilo se lahko uporablja za zdravljenje refraktornega alergijskega rinitisa.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Imunoterapija

Stik z alergenom v postopno naraščajočih odmerkih (hipo- ali desenzibilizacija) z injekcijo ali v velikih odmerkih sublingualno lahko povzroči toleranco in se uporablja, kadar se stiku z alergenom ni mogoče izogniti in zdravljenje z zdravili ne daje želenih rezultatov. Mehanizem ni znan, vendar je lahko povezan z indukcijo IgG, ki tekmuje z IgE za alergen in blokira vezavo IgE na njihove receptorje na mastocitih; ali pa je lahko povezan z indukcijo interferona γ, IL-12 in citokinov, ki jih izločajo limfociti TM, ali z indukcijo regulatornih limfocitov T.

Za dosego polnega učinka je treba injekcije dajati mesečno. Običajni začetni odmerek je od 0,1 do 1,0 biološko aktivnih enot (BAU), odvisno od začetne občutljivosti, nato pa se odmerek poveča tedensko ali vsak drugi teden za 2-krat na injekcijo, dokler ni dosežena največja tolerirana koncentracija. Bolnike je treba med vsakim povečanjem odmerka opazovati 30 minut zaradi tveganja za anafilaksijo po injiciranju. Največji odmerek je treba dajati vsake 4 do 6 tednov skozi vse leto; takšno zdravljenje je boljše od predsezonskega ali sezonskega zdravljenja tudi pri sezonskih alergijah. Alergeni, ki se uporabljajo pri tem zdravljenju, so tisti, s katerimi se stiku običajno ni mogoče izogniti: cvetni prah, hišne pršice, plesen in strup pikajočih žuželk. Strup žuželk je standardiziran po teži, običajni začetni odmerek je 0,01 mcg, običajni vzdrževalni odmerek pa od 100 do 200 mcg. Desenzibilizacija na živalski prhljaj se pogosto uporablja pri bolnikih, ki se ne morejo izogniti izpostavljenosti alergenu (veterinarji, laboratorijski delavci), vendar ni dovolj dokazov, ki bi podpirali njeno korist. Desenzibilizacija na hrano ni indicirana.

Inhalacijski nosni glukokortikoidi in stabilizatorji membrane mastocitov

Priprava	Odmerek na injekcijo	Začetni odmerek	Število odmerkov v pločevinki (na nosnico)
Inhalacijski nosni glukokortikoidi
Beklometazon dipropionat	42 mcg	> 12 let: 1 vpih 2- do 4-krat na dan. 6-12 let: 1 razpršek 2-krat na dan	200
Budezonid	32 mcg	6 let: 2 razprška 2 ali 4-krat na dan
Flunisolid	50 mcg	6–14 let: 1 vpih v vsako nosnico 3-krat na dan ali 2 vpiha v vsako nosnico 2 ali 3-krat na dan	125
Flutikazon	50 mcg	4–12 let: 1 vpih v vsako nosnico enkrat na dan. > 12 let: 2 vpiha v vsako nosnico enkrat na dan.	120
Triamcinolon acetonid	55 mcg	> 6 let: 2 razprška 1-krat na dan	100
Sistemski glukokortikoidi
Deksametazon	84 mcg	6-12 let: 1-2 razprška 2-krat na dan. > 12 let: 2 vpiha 2 ali 4-krat na dan	170
Stabilizatorji mastocitov
Cromolyn	5,2 mg	6 let: 1 vpih 3 ali 4-krat na dan
Nedokromil	1,3 mg	6 let: 1 vpih v vsako nosnico 2-krat na dan

Izvede se lahko desenzibilizacija na penicilin in tuji (ksenogeni) serum.

Neželeni učinki so običajno povezani s prevelikim odmerkom, včasih z neprevidnim dajanjem zdravila intramuskularno ali intravensko, in se kažejo z različnimi simptomi, od blagega kašlja ali kihanja do generalizirane urtikarije, hude astme, anafilaktičnega šoka in včasih smrti. Preprečimo jih lahko z zelo rahlim povečanjem odmerka, ponovitvijo ali zmanjšanjem odmerka v primeru, da je bila lokalna reakcija na prejšnjo injekcijo prekomerna (2,5 cm v premeru), zmanjšanjem odmerka pri uporabi svežih izvlečkov. Priporočljivo je zmanjšati odmerek pripravkov cvetnega prahu v času cvetenja.