Azatioprin

Obstajata dva glavna purinska analoga - 6-merkaptopurin in azatioprin, vendar se v klinični praksi trenutno uporablja le slednji.

6-merkaptopurin je analog hipoksantina, v katerem je 6-OH radikal nadomeščen s tiolno skupino. Azatioprin je molekula, ki se od 6-merkaptopurina razlikuje po vključitvi imidazolnega obroča v položaj S. V primerjavi s 6-merkaptopurinom se azatioprin bolje absorbira, če ga jemljemo peroralno, in ima daljše trajanje delovanja. V telesu se azatioprin presnavlja v eritrocitih in jetrih v biološko aktivne molekule (6-tiogvanin in 6-tioinozinska kislina) in se izloča skozi ledvice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Taktike zdravljenja

Da bi izključili akutno preobčutljivostno reakcijo na azatioprin, je treba zdravljenje začeti s testnim odmerkom 25–50 mg na dan v prvem tednu.

Nato se odmerek poveča za 0,5 mg/kg na dan vsake 4 tedne. Optimalni odmerek je 1–3 mg/kg na dan. Na začetku zdravljenja je treba redno (vsak 1 teden) opravljati splošno krvno preiskavo (z določitvijo števila trombocitov), ko pa je dosežen stabilen odmerek, je treba laboratorijsko spremljanje izvajati vsakih 6–8 tednov. Ne smemo pozabiti, da se učinek azatioprina začne kazati šele 5–12 mesecev po začetku zdravljenja. Odmerek azatioprina je treba znatno zmanjšati (za 50–75 %) pri bolnikih, ki prejemajo alopurinol ali imajo ledvično odpoved.

Splošne značilnosti

Glede na mehanizem delovanja azatioprin spada v razred snovi, imenovanih "antimetaboliti". Ima sposobnost, da se vključi kot "lažna baza" v molekulo DNK in tako moti njeno replikacijo. Azatioprin velja za fazno specifično zdravilo, ki vpliva na celice v določeni rastni fazi, predvsem v fazi G1. V višjih odmerkih azatioprin moti sintezo RNA in beljakovin v fazah G1 in G2. Za razliko od alkilirajočih snovi ima azatioprin citostatično in ne citotoksično delovanje.

Mehanizem delovanja azatioprina

Azatioprin povzroča periferno T- in B-limfopenijo, v velikih odmerkih zmanjšuje raven T-pomagalcev, pri dolgotrajni uporabi pa zmanjšuje sintezo protiteles. Ker pa so T-supresorji še posebej občutljivi na delovanje azatioprina, se lahko sinteza protiteles ob jemanju nizkih odmerkov zdravila nekoliko poveča. Za azatioprin je značilno zaviranje aktivnosti NK in K celic, ki sodelujejo pri razvoju naravne oziroma od protiteles odvisne celične citotoksičnosti.

Klinična uporaba

Učinkovitost azatioprina v odmerku 1,25–3 mg/kg/dan pri revmatoidnem artritisu je bila potrjena z vrsto kontroliranih študij. Na splošno je klinična učinkovitost azatioprina pri revmatoidnem artritisu primerljiva z učinkovitostjo ciklofosfamida, parenteralno apliciranih pripravkov zlata, D-penicilamina in antimalaričnih zdravil. Domneva se, da je treba pri revmatoidnem artritisu azatioprin predpisati starejšim bolnikom z začetkom, podobnim revmatični polimialgiji, kadar je potreben varčevalni učinek steroidov.

Pri sistemskem eritematoznem lupusu po kratkoročnih opazovanjih (1-2 leti) niso opazili pomembnih razlik v klinični učinkovitosti med skupinami bolnikov, ki so prejemali samo glukokortikoide ali glukokortikoide v kombinaciji z azatioprinom. Vendar pa je bilo pri ocenjevanju rezultatov zdravljenja po 5-15 letih ugotovljeno, da ima kombinirano zdravljenje določene prednosti, vključno z upočasnitvijo napredovanja okvare ledvic, zmanjšanjem števila poslabšanj in možnostjo uporabe nižjega vzdrževalnega odmerka glukokortikoidov. Vendar pa se pri bolnikih, ki prejemajo azatioprin, znatno poveča pogostost različnih neželenih učinkov, vključno z infekcijskimi zapleti (zlasti herpes zoster), odpovedjo jajčnikov, levkopenijo, okvaro jeter in povečanim tveganjem za tumorje.

Pri idiopatskih vnetnih miopatijah se približno tretjina bolnikov, odpornih na glukokortikoide, odzove na običajno uporabljeni odmerek azatioprina (2–3 mg/kg/dan), učinek varčevanja s steroidi pa je opažen v polovici primerov, kar je nekoliko slabše kot pri zdravljenju z metotreksatom. Največji klinični in laboratorijski učinek zdravljenja z azatioprinom se pojavi šele po 6–9 mesecih. Vzdrževalni odmerek zdravila je 50 mg/dan.

Rezultati majhnih kontroliranih študij kažejo na učinkovitost azatioprina pri psoriatičnem artritisu, Reiterjevem sindromu in Behçetovi bolezni.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]