Benzodiazepini

Izraz "benzodiazepini" odraža kemijsko pripadnost zdravilom s 5-aril-1,4-benzodiazepinsko strukturo, ki je nastala kot posledica združitve benzenskega obroča v sedemčlenski diazepin. Različni benzodiazepini so našli široko uporabo v medicini. Tri zdravila so bila dobro raziskana in se najpogosteje uporabljajo za potrebe anesteziologije v vseh državah: midazolam, diazepam in lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepini: mesto v terapiji

V klinični anesteziologiji in intenzivni negi se benzodiazepini uporabljajo za premedikacijo, indukcijo anestezije, njeno vzdrževanje, za sedacijo med posegi v regionalni in lokalni anesteziji, med različnimi diagnostičnimi postopki (na primer endoskopijo, endovaskularno kirurgijo) in sedacijo na oddelkih za intenzivno nego.

Kot sestavina premedikacije so benzodiazepini zaradi manjšega števila neželenih učinkov praktično nadomestili barbiturate in nevroleptike. V ta namen se zdravilo predpisuje peroralno ali intramuskularno. Midazolam odlikuje možnost rektalne uporabe (prednost pri otrocih); poleg tega se lahko peroralno daje ne le v obliki tablet, temveč tudi v obliki raztopine za injiciranje. Anksiolitični in sedativni učinki so najbolj izraziti in se pojavijo hitreje pri uporabi midazolama. Pri lorazepamu se učinki razvijejo počasneje. Upoštevati je treba, da je 10 mg diazepama enakovredno 1-2 mg lorazepama ali 3-5 mg midazolama.

Benzodiazepini se pogosto uporabljajo za zagotavljanje sedacije pri zavesti med regionalno in lokalno anestezijo. Med posebej zaželene lastnosti spadajo anksioliza, amnezija in zvišanje praga epileptičnih napadov pri lokalnih anestetikih. Benzodiazepine je treba titrirati, da se doseže ustrezna sedacija ali dizartrija. To se doseže z dajanjem udarnega odmerka, ki mu sledijo ponavljajoče se bolusne injekcije ali neprekinjena infuzija. Med stopnjo sedacije in amnezijo (pojavom budnosti in pomanjkanjem spomina nanjo), ki jo povzročajo vsi benzodiazepini, ni vedno ujemanja. Vendar pa je trajanje amnezije še posebej nepredvidljivo pri lorazepamu.

Na splošno benzodiazepini med drugimi sedativno-hipnotičnimi zdravili zagotavljajo najboljšo stopnjo sedacije in amnezije.

Na oddelku za intenzivno nego se benzodiazepini uporabljajo za doseganje zavestne sedacije in globoke sedacije za sinhronizacijo bolnikovega dihanja z ventilatorjem na oddelku za intenzivno nego. Benzodiazepini se uporabljajo tudi za preprečevanje in zdravljenje epileptičnih napadov in delirija.

Zaradi hitrega nastopa učinka in odsotnosti venskih zapletov je midazolam za indukcijo splošne anestezije bolj primeren kot drugi benzodiazepini. Vendar pa je midazolam glede hitrosti nastopa spanja slabši od hipnotikov iz drugih skupin, kot sta natrijev tiopental in propofol. Na hitrost delovanja benzodiazepinov vplivajo uporabljeni odmerek, hitrost dajanja, kakovost premedikacije, starost in splošno telesno stanje ter kombinacija z drugimi zdravili. Običajno se indukcijski odmerek zmanjša za 20 % ali več pri bolnikih, starejših od 55 let, in pri bolnikih z visokim tveganjem za zaplete (razred III in višji po lestvici ASA (Ameriško združenje anesteziologov). Racionalna kombinacija dveh ali več anestetikov (soindukcija) zmanjša količino vsakega uporabljenega zdravila. Pri kratkotrajnih posegih dajanje indukcijskih odmerkov benzodiazepinov ni povsem upravičeno, saj to podaljša čas prebujanja.

Benzodiazepini so v nekaterih primerih sposobni zaščititi možgane pred hipoksijo in se uporabljajo v kritičnih stanjih. Midazolam v tem primeru kaže največjo učinkovitost, čeprav je slabši od barbituratov.

Antagonist benzodiazepinskih receptorjev flumazenil se v anesteziologiji uporablja v terapevtske namene - za odpravo učinkov agonistov benzodiazepinskih receptorjev po kirurških posegih in diagnostičnih postopkih. V tem primeru aktivneje odpravlja spanje, sedacijo in respiratorno depresijo kot amnezijo. Zdravilo je treba dajati intravensko s titracijo, dokler ni dosežen želeni učinek. Pomembno je upoštevati, da bodo močnejši benzodiazepini zahtevali večje odmerke. Poleg tega lahko zaradi verjetnosti ponovne sedacije dolgotrajno delujoči benzodiazepini zahtevajo ponavljajoče se odmerke ali infuzijo flumazenila. Uporaba flumazenila za nevtralizacijo učinkov BD ne daje podlage za dovoljenje bolnikom za vožnjo vozila.

Druga uporaba flumazenila je diagnostična. Uporablja se za diferencialno diagnozo morebitne zastrupitve z benzodiazepini. V tem primeru, če se stopnja sedacije ne zmanjša, so najverjetnejši drugi vzroki depresije osrednjega živčevja.

Pri izvajanju podaljšane sedacije z benzodiazepini se lahko flumazenil uporabi za ustvarjanje "diagnostičnega okna".

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Benzodiazepini imajo številne lastnosti, ki so zaželene za anesteziologe. Na ravni osrednjega živčnega sistema imajo različne farmakološke učinke, med katerimi so najpomembnejši sedativni, anksiolitični (zmanjšujejo tesnobo), hipnotični, antikonvulzivni, mišični relaksantni in amnestični (anterogradna amnezija).

Benzodiazepini izvajajo vse svoje farmakološke učinke tako, da olajšajo delovanje GABA, glavnega inhibitornega nevrotransmiterja v CNS, kar uravnoteži učinek aktiviranja nevrotransmiterjev. Odkritje benzodiazepinskega receptorja v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja je v veliki meri pojasnilo mehanizem delovanja benzodiazepinov na CNS. Eden od dveh receptorjev GABA, pentametrični kompleks receptorjev GABA, je velika makromolekula in vsebuje beljakovinske podenote (alfa, beta in gama), ki vključujejo različna vezavna mesta ligandov za GABA, benzodiazepine, barbiturate in alkohol. Odkritih je bilo več različnih podenot iste vrste (šest različnih a, štiri beta in tri gama) z različnimi sposobnostmi tvorbe kloridnega kanala. Struktura receptorjev v različnih delih CNS je lahko različna (npr. alfa1, beta in gama2 ali alfa3, beta1 in gama2), kar določa različne farmakološke lastnosti. Za afiniteto do BD mora imeti receptor podenoto γ2. Med receptorjem GABAA in nikotinskim acetilholinskim receptorjem obstaja določena strukturna korespondenca.

Z vezavo na specifična mesta receptorskega kompleksa GABAA, ki se nahajajo na subsinaptični membrani efektorskega nevrona, benzodiazepini okrepijo povezavo receptorja z GABA, kar poveča odpiranje kanalov za kloridne ione. Povečana penetracija kloridnih ionov v celico vodi do hiperpolarizacije postsinaptične membrane in odpornosti nevronov na vzbujanje. Za razliko od barbituratov, ki povečajo trajanje odpiranja ionskih kanalov, benzodiazepini povečajo pogostost njihovega odpiranja.

Učinek benzodiazepinov je v veliki meri odvisen od odmerka uporabljenega zdravila. Vrstni red pojavljanja centralnih učinkov je naslednji: antikonvulzivni učinek, anksiolitični učinek, blaga sedacija, zmanjšana koncentracija, intelektualna inhibicija, amnezija, globoka sedacija, sprostitev, spanec. Domneva se, da vezava 20 % benzodiazepinskega receptorja zagotavlja anksiolizo, zajem 30–50 % receptorja spremlja sedacija, za izklop zavesti pa je potrebna stimulacija > 60 % receptorja. Možno je, da je razlika v učinkih benzodiazepinov na osrednje živčevje povezana z učinkom na različne podtipe receptorjev in/ali na različno število zasedenih receptorjev.

Možno je tudi, da se anksiolitični, antikonvulzivni in mišični relaksantni učinki uresničujejo preko receptorja GABAA, hipnotični učinek pa je posredovan s spremembo pretoka kalcijevih ionov skozi potencialno odvisne kanale. Spanje je s svojimi značilnimi EEG fazami blizu fiziološkemu.

Največja gostota benzodiazepinskih receptorjev je v možganski skorji, hipotalamusu, malem mozgu, hipokampusu, vohalnem čebulici, črni substanci in spodnjem kolikulusu; nižja gostota je v striatumu, spodnjem delu možganskega debla in hrbtenjači. Stopnja modulacije GABA receptorjev je omejena (tako imenovani "mejni učinek" benzodiazepinov v povezavi z depresijo CNS), kar določa dokaj visoko varnost uporabe BD. Pretežna lokalizacija GABA receptorjev v CNS določa minimalne učinke zdravil zunaj njega (minimalni učinki na krvni obtok).

Na benzodiazepinski receptor delujejo tri vrste ligandov: agonisti, antagonisti in inverzni agonisti. Delovanje agonistov (npr. diazepama) je opisano zgoraj. Agonisti in antagonisti se vežejo na ista (ali prekrivajoča se) mesta na receptorju in z njim tvorijo različne reverzibilne vezi. Antagonisti (npr. flumazenil) zasedejo receptor, vendar nimajo lastne aktivnosti in zato blokirajo delovanje tako agonistov kot inverznih agonistov. Inverzni agonisti (npr. beta-karbolini) zmanjšajo zaviralni učinek GABA, kar vodi v tesnobo in epileptične napade. Obstajajo tudi endogeni agonisti z lastnostmi, podobnimi benzodiazepinom.

Benzodiazepini se pri vsakem farmakološkem delovanju razlikujejo po jakosti, odvisno od afinitete, stereospecifičnosti in intenzivnosti vezave na receptor. Moč liganda je določena z njegovo afiniteto za benzodiazepinski receptor, trajanje učinka pa s hitrostjo odstranjevanja zdravila iz receptorja. Vrstni red jakosti hipnotičnega delovanja benzodiazepinov je lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

Večina benzodiazepinov ima, za razliko od vseh drugih sedativov in hipnotikov, specifičnega antagonista receptorjev - flumazenil. Spada v skupino imidobenzodiazepinov. Zaradi strukturne podobnosti z glavnimi benzodiazepini je fenilna skupina v flumazenilu nadomeščena s karbonilno skupino.

Kot kompetitivni antagonist flumazenil ne izpodrine agonista z receptorja, temveč receptor zasede v trenutku ločitve agonista od njega. Ker obdobje vezave ligand-receptor traja do nekaj sekund, pride do dinamične obnove vezave receptorja z agonistom ali antagonistom. Receptor zasede ligand, ki ima večjo afiniteto do receptorja in katerega koncentracija je višja. Afiniteta flumazenila do benzodiazepinskega receptorja je izjemno visoka in presega afiniteto agonistov, zlasti diazepama. Koncentracijo zdravila v receptorskem območju določata uporabljeni odmerek in hitrost njegovega izločanja.

Vpliv na možganski pretok krvi

Stopnja znižanja MC, presnovnega PMOa in znižanja intrakranialnega tlaka je odvisna od odmerka benzodiazepina in je slabša od barbituratov. Kljub rahlem povečanju PaCO2 benzodiazepini v indukcijskih odmerkih povzročijo znižanje MC, vendar se razmerje med MC in PMO2 ne spremeni.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Elektroencefalografska slika

Za elektroencefalografski vzorec med anestezijo z benzodiazepini je značilen pojav ritmične beta aktivnosti. Tolerance na učinke benzodiazepinov na EEG ni opaziti. Za razliko od barbituratov in propofola midazolam ne povzroča izoelektričnega EEG-ja.

Pri dajanju BD se amplituda kortikalnih SSEP zmanjša, latenca zgodnjega potenciala se skrajša in latenca vrhov se podaljša. Midazolam prav tako zmanjša amplitudo vrhov SEP-ov srednje latence v možganih. Druga merila za globino benzodiazepinske anestezije so lahko registracija BIS in indeks AAI™ ARX (izboljšana različica obdelave SEP).

Benzodiazepini redko povzročajo slabost in bruhanje. Antiemetični učinek, ki jim ga pripisujejo nekateri avtorji, je majhen in je bolj verjetno posledica sedativnega učinka.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Vpliv na srčno-žilni sistem

Benzodiazepini imajo pri samostojni uporabi zmeren učinek na srčno-žilni sistem. Tako pri zdravih osebah kot pri bolnikih s srčnimi boleznimi je prevladujoča hemodinamska sprememba rahlo znižanje krvnega tlaka zaradi zmanjšanja celotnega perifernega žilnega upora. Srčni utrip, srčni iztis in tlak polnjenja prekatov se spremenijo v manjši meri.

Poleg tega, ko zdravilo doseže ravnovesje v plazmi, ni nadaljnjega znižanja krvnega tlaka. Domneva se, da je tak relativno blag učinek na hemodinamiko povezan z ohranitvijo zaščitnih refleksnih mehanizmov, čeprav se barorefleks spremeni. Učinek na krvni tlak je odvisen od odmerka zdravila in je najbolj izrazit pri midazolamu. Vendar pa tudi pri visokih odmerkih in pri bolnikih po operaciji srca hipotenzija ni pretirana. Z zmanjšanjem pred- in poobremenitve pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem lahko benzodiazepini celo povečajo srčni izpust.

Situacija se spremeni, ko se benzodiazepini kombinirajo z opioidi. V tem primeru je znižanje krvnega tlaka zaradi izrazitega aditivnega učinka večje kot pri vsakem posameznem zdravilu. Možno je, da je takšen sinergizem posledica zmanjšanja tonusa simpatičnega živčnega sistema. Pri bolnikih s hipovolemijo opazimo izrazitejšo hemodinamsko depresijo.

Benzodiazepini imajo blage analgetične lastnosti in ne preprečujejo reakcij na travmatične manipulacije, zlasti na intubacijo sapnika. Dodatna uporaba opioidov je v takih fazah najbolj upravičena.

Vpliv na dihala

Benzodiazepini imajo osrednji učinek na dihanje in tako kot večina intravenskih anestetikov zvišajo prag ogljikovega dioksida za stimulacijo dihalnega centra. Posledica je zmanjšanje dihalnega volumna (TV) in minutnega dihalnega volumna (MV). Hitrost razvoja respiratorne depresije in stopnja njene resnosti sta pri midazolamu višji. Poleg tega hitrejše dajanje zdravila vodi do hitrejšega razvoja respiratorne depresije. Respiratorna depresija je pri bolnikih s KOPB bolj izrazita in traja dlje. Lorazepam zavira dihanje v manjši meri kot midazolam in diazepam, vendar imajo v kombinaciji z opioidi vsi benzodiazepini sinergistični depresivni učinek na dihala. Benzodiazepini zavirajo refleks požiranja in refleksno aktivnost zgornjih dihal. Tako kot drugi hipnotiki lahko tudi benzodiazepini povzročijo zastoj dihanja. Verjetnost apneje je odvisna od uporabljenega odmerka benzodiazepina in kombinacije z drugimi zdravili (opioidi). Poleg tega se pogostost in resnost respiratorne depresije povečata pri izčrpavajočih boleznih in pri starejših bolnikih. Obstajajo dokazi o rahlem sinergističnem učinku midazolama in lokalnih anestetikov, apliciranih subarahnoidno, na dihanje.

Vpliv na prebavila

Benzodiazepini nimajo neželenih učinkov na prebavila, niti pri peroralnem jemanju niti pri rektalnem dajanju (midazolam). Ne povzročajo indukcije jetrnih encimov.

Obstajajo dokazi o zmanjšanem nočnem izločanju želodčnega soka in počasnejši črevesni motiliteti pri jemanju diazepama in midazolama, vendar so te manifestacije verjetne pri dolgotrajni uporabi zdravila. V redkih primerih se lahko pri peroralnem jemanju benzodiazepinov pojavijo slabost, bruhanje, kolcanje in suha usta.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Vpliv na endokrini odziv

Obstajajo dokazi, da benzodiazepini znižujejo raven kateholaminov (kortizola). Ta lastnost ni enaka za vse benzodiazepine. Domneva se, da povečana sposobnost alprazolama za zaviranje izločanja adrenokortikotropnega hormona (ACTH) in kortizola prispeva k njegovi izraziti učinkovitosti pri zdravljenju depresivnih sindromov.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Vpliv na živčno-mišični prenos

Benzodiazepini nimajo neposrednega vpliva na živčno-mišični prenos. Njihov mišični relaksantni učinek se pojavi na ravni internevronov hrbtenjače, ne na periferiji. Vendar pa resnost mišične relaksacije, ki jo povzročajo benzodiazepini, ni zadostna za izvajanje kirurških posegov. Benzodiazepini ne določajo načina dajanja relaksantov, čeprav lahko do neke mere okrepijo njihov učinek. V poskusih na živalih so visoki odmerki benzodiazepina zavirali prevajanje impulzov vzdolž živčno-mišičnega stika.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Drugi učinki

Benzodiazepini zvišajo primarni prag za nastanek napadov (pomembno pri uporabi lokalnih anestetikov) in so do neke mere sposobni zaščititi možgane pred hipoksijo.

Toleranca

Dolgotrajna uporaba benzodiazepinov povzroči zmanjšanje njihove učinkovitosti. Mehanizem razvoja tolerance ni povsem razumljen, vendar se domneva, da dolgotrajna izpostavljenost benzodiazepinom povzroči zmanjšano vezavo na receptor GABAA. To pojasnjuje potrebo po uporabi večjih odmerkov benzodiazepinov za anestezijo pri bolnikih, ki jih jemljejo že dolgo časa.

Izrazita toleranca na benzodiazepine je značilna za odvisnike od drog. Pričakovati jo je mogoče pri bolnikih z opeklinami, ki se pogosto previjajo pod anestezijo. Na splošno je toleranca na benzodiazepine manj verjetna kot na barbiturate.

Farmakokinetika

Glede na trajanje izločanja iz telesa so benzodiazepini razdeljeni v 3 skupine. Med zdravila z dolgim T1/2 (> 24 ur) spadajo klordiazepoksid, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam, alprazolam. Oksazepam, lorazepam in flunitrazepam imajo povprečno trajanje izločanja (T1/2 (3 od 5 do 24 ur)). Midazolam, triazolam in temazepam imajo najkrajši T1/2 (< 5 ur).

Benzodiazepine lahko dajemo peroralno, rektalno, intramuskularno ali intravensko.

Vsi benzodiazepini so spojine, topne v maščobah. Pri peroralnem jemanju v obliki tablet se dobro in popolnoma absorbirajo, predvsem v dvanajstniku. Njihova biološka uporabnost je 70–90 %. Midazolam v obliki injekcijske raztopine se pri peroralnem jemanju dobro absorbira iz prebavil, kar je pomembno v pediatrični praksi. Midazolam se pri rektalni uporabi hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v 30 minutah. Njegova biološka uporabnost pri tej poti uporabe se približuje 50 %.

Z izjemo lorazepama in midazolama je absorpcija benzodiazepinov iz mišičnega tkiva nepopolna in neenakomerna ter je zaradi potrebe po uporabi topila povezana z razvojem lokalnih reakcij pri intramuskularni uporabi.

V praksi anesteziologije in intenzivne nege je prednostna intravenska pot dajanja benzodiazepinov. Diazepam in lorazepam sta netopna v vodi. Kot topilo se uporablja propilen glikol, ki je odgovoren za lokalne reakcije pri dajanju zdravila. Imidazolni obroč midazolama mu daje stabilnost v raztopini, hitro presnovo, najvišjo topnost v lipidih in topnost v vodi pri nizkem pH. Midazolam je posebej pripravljen v kislem pufru s pH 3,5, saj je odprtje imidazolnega obroča odvisno od pH: pri pH < 4 je obroč odprt in zdravilo je topno v vodi, pri pH > 4 (fiziološke vrednosti) pa se obroč zapre in zdravilo postane topno v lipidih. Topnost midazolama v vodi ne zahteva uporabe organskega topila, ki povzroča bolečino pri intravenski uporabi in preprečuje absorpcijo pri intramuskularni uporabi. V sistemskem krvnem obtoku so benzodiazepini, z izjemo flumazenila, močno vezani na plazemske beljakovine (80–99 %). Molekule benzodiazepinov so relativno majhne in zelo topne v lipidih pri fiziološkem pH. To pojasnjuje njihov relativno visok porazdelitveni volumen in hiter učinek na centralni živčni sistem. Največje koncentracije zdravila (Cmax) v sistemskem krvnem obtoku so dosežene po 1-2 urah. Zaradi večje topnosti v maščobah imata midazolam in diazepam hitrejši začetek delovanja kot lorazepam, če ju dajemo intravensko. Vendar pa je hitrost vzpostavitve ravnotežne koncentracije midazolama v efektorskem območju možganov bistveno slabša od hitrosti natrijevega tiopentala in propofola. Začetek in trajanje delovanja enkratnega bolusnega odmerka benzodiazepina sta odvisna od njihove topnosti v maščobah.

Tako kot začetek delovanja je tudi trajanje učinka povezano z topnostjo v lipidih in koncentracijo zdravila v plazmi. Vezava benzodiazepinov na plazemske beljakovine je vzporedna z njihovo topnostjo v lipidih, tj. visoka topnost v lipidih poveča vezavo na beljakovine. Visoka vezava na beljakovine omejuje učinkovitost hemodialize pri prevelikem odmerjanju diazepama.

Dolg čas izločanja diazepama T1/2 je razložen z njegovim velikim volumnom porazdelitve in počasnim izločanjem v jetrih. Krajši čas izločanja lorazepama T1/2 beta v primerjavi z diazepamom je razložen z njegovo manjšo topnostjo v lipidih in manjšim volumnom porazdelitve. Kljub visoki topnosti v lipidih in velikemu volumnu porazdelitve ima midazolam najkrajši čas izločanja T1/2 beta, ker se iz jeter izloča hitreje kot drugi benzodiazepini.

Pri otrocih (razen dojenčkov) je T1/2 benzodiazepina nekoliko krajši. Pri starejših bolnikih in bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter (vključno s kongestivno jetrno boleznijo) se lahko T1/2 znatno poveča. Povečanje T1/2 je še posebej pomembno (do 6-krat celo pri midazolamu) pri visokih ravnotežnih koncentracijah benzodiazepina, ki nastanejo med neprekinjeno infuzijo za sedacijo. Volumen porazdelitve se poveča pri debelih bolnikih.

Na začetku zdravljenja z irigacijo (IR) se koncentracija benzodiazepina v plazmi zmanjša, po njegovem zaključku pa se poveča. Takšne spremembe so povezane s prerazporeditvijo tekoče sestave iz aparata v tkiva, kar pomeni spremembo deleža učinkovine, ki ni vezana na beljakovine. Posledično se T1/2 benzodiazepina po postopku IR podaljša.

Izločanje benzodiazepinov je v veliki meri odvisno od hitrosti biotransformacije, ki poteka v jetrih. Benzodiazepini se presnavljajo po dveh glavnih poteh: mikrosomski oksidaciji (N-dealkilacija ali alifatska hidroksilacija) ali konjugaciji, ki tvori bolj vodotopne glukuronide. Prevlada ene od poti biotransformacije je klinično pomembna, saj lahko oksidativne procese spremenijo zunanji dejavniki (npr. starost, bolezen jeter, delovanje drugih zdravil), medtem ko je konjugacija manj odvisna od teh dejavnikov.

Zaradi prisotnosti imidazolnega obroča se midazolam oksidira hitreje kot drugi in ima večji jetrni očistek v primerjavi z diazepamom. Starost se zmanjšuje, kajenje pa poveča jetrni očistek diazepama. Za midazolam ti dejavniki niso pomembni, vendar se njegov očistek poveča z zlorabo alkohola. Zaviranje delovanja oksidativnih encimov (na primer cimetidina) zmanjša očistek diazepama, vendar ne vpliva na pretvorbo lorazepama. Jetrni očistek midazolama je 5-krat večji kot pri lorazepama in 10-krat večji kot pri diazepamu. Jetrni očistek midazolama zavira fentanil, saj je njegova presnova povezana tudi z udeležbo izoencimov citokroma P450. Upoštevati je treba, da na aktivnost encimov vpliva veliko dejavnikov, vključno s hipoksijo in vnetnimi mediatorji, zato je izločanje midazolama pri bolnikih na oddelku za intenzivno nego slabo predvidljivo. Obstajajo tudi dokazi o genetskih rasnih značilnostih presnove benzodiazepinov, zlasti o zmanjšanju jetrnega očistka diazepama pri Azijcih.

Benzodiazepinski presnovki imajo različno farmakološko aktivnost in lahko pri dolgotrajni uporabi povzročijo dolgotrajen učinek. Lorazepam tvori pet presnovkov, od katerih se le glavni veže na glukuronid, je presnovno neaktiven in se hitro izloči z urinom. Diazepam ima tri aktivne presnovke: desmetildiazepam, oksazepam in temazepam. Desmetildiazepam se presnavlja bistveno dlje kot oksazepam in temazepam ter je po učinkovitosti le nekoliko slabši od diazepama. Njegov T1/2 je 80–100 ur, zaradi česar določa celotno trajanje delovanja diazepama. Pri peroralnem jemanju se do 90 % diazepama izloči skozi ledvice kot glukuronidi, do 10 % z blatom in le približno 2 % se izloči z urinom nespremenjeno. Flunitrazepam se oksidira v tri aktivne presnovke, od katerih je glavni demetilflunitrazepam. Glavni presnovek midazolama, alfa-hidroksimetilmidazolam (alfa-hidroksimidazolam), ima 20–30 % aktivnosti svojega predhodnika. Hitro se konjugira in 60–80 % se izloči z urinom v 24 urah. Druga dva presnovka se nahajata v manjših količinah. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in jeter je pomen presnovkov midazolama majhen.

Ker sprememba koncentracije benzodiazepinov v krvi ne ustreza kinetiki prvega reda, je treba pri infuzijskem dajanju kot vodilo uporabiti kontekstualno občutljivi T1/2. Iz slike je razvidno, da je kopičenje diazepama takšno, da se po kratki infuziji T1/2 večkrat poveča. Čas prenehanja učinka je mogoče približno napovedati le z infuzijo midazolama.

Nedavno so preučevali možnosti klinične uporabe dveh agonistov benzodiazepinskih receptorjev - RO 48-6791 in RO 48-8684, ki imata večji porazdelitveni volumen in očistek v primerjavi z midazolamom. Zato okrevanje po anesteziji poteka hitreje (približno 2-krat). Pojav takšnih zdravil bo benzodiazepine približal propofolu v hitrosti razvoja in konca delovanja. V bolj oddaljeni prihodnosti - nastanek benzodiazepinov, ki jih krvne esteraze hitro presnavljajo.

Specifični antagonist benzodiazepinskih receptorjev flumazenil je topen tako v maščobah kot v vodi, kar omogoča sproščanje v obliki vodne raztopine. Morda relativno nizka vezava na plazemske beljakovine prispeva k hitremu začetku delovanja flumazenila. Flumazenil ima najkrajši T1/2 in najvišji očistek. Ta farmakokinetična značilnost pojasnjuje možnost ponovne sedacije z relativno visokim odmerkom uporabljenega agonista z dolgim T1/2 – T1/2 je pri otrocih, starejših od 1 leta, bolj spremenljiv (od 20 do 75 min), vendar je na splošno krajši kot pri odraslih.

Flumazenil se skoraj v celoti presnovi v jetrih. Podrobnosti presnove še niso povsem pojasnjene. Domneva se, da presnovki flumazenila (N-desmetilflumazenil, N-desmetilflumazenilna kislina in flumazenilna kislina) tvorijo ustrezne glukuronide, ki se izločajo z urinom. Obstajajo tudi dokazi o končni presnovi flumazenila v farmakološko nevtralno ogljikovo kislino. Skupni očistek flumazenila se približuje hitrosti pretoka krvi v jetrih. Njegova presnova in izločanje sta pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter počasnejša. Agonisti in antagonisti benzodiazepinskih receptorjev ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega.

Odvisnost od benzodiazepinov in odtegnitveni sindrom

Benzodiazepini lahko, tudi v terapevtskih odmerkih, povzročijo odvisnost, kar se kaže v pojavu fizičnih in psiholoških simptomov po zmanjšanju odmerka ali odtegnitvi zdravila. Simptomi odvisnosti se lahko razvijejo po 6 mesecih ali več uporabe pogosto predpisanih šibkih benzodiazepinov. Resnost manifestacij odvisnosti in odtegnitvenega sindroma je bistveno manjša kot pri drugih psihotropnih zdravilih (na primer opioidih in barbituratih).

Odtegnitveni simptomi običajno vključujejo razdražljivost, nespečnost, tremor, izgubo apetita, potenje in zmedenost. Čas razvoja odtegnitvenega sindroma ustreza trajanju T1/2 zdravila. Odtegnitveni simptomi se običajno pojavijo v 1-2 dneh pri kratkodelujočih zdravilih in v 2-5 dneh (včasih do nekaj tednov) pri dolgodelujočih zdravilih. Pri bolnikih z epilepsijo lahko nenadna ukinitev benzodiazepinov povzroči epileptične napade.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Farmakološki učinki flumazenila

Flumazenil ima šibke farmakološke učinke na centralni živčni sistem. Ne vpliva na EEG in presnovo možganov. Vrstni red izločanja učinkov benzodiazepina je obraten vrstnemu redu njihovega nastopa. Hipnotični in sedativni učinek benzodiazepina po intravenski uporabi se hitro izloči (v 1-2 minutah).

Flumazenil ne povzroča depresije dihanja, ne vpliva na krvni obtok niti v velikih odmerkih in pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo. Izjemno pomembno je, da ne povzroča hiperdinamije (kot nalokson) in ne zviša ravni kateholaminov. Njegov učinek na benzodiazepinske receptorje je selektiven, zato ne odpravlja analgezije in depresije dihanja, ki jo povzročajo opioidi, ne spreminja MAC hlapnih anestetikov, ne vpliva na učinke barbituratov in etanola.

Kontraindikacije za uporabo benzodiazepinov

Kontraindikacije za uporabo benzodiazepinov so individualna intoleranca ali preobčutljivost na sestavine farmacevtske oblike, zlasti na propilen glikol. V anesteziologiji je večina kontraindikacij relativnih. To so miastenija, huda odpoved jeter in ledvic, prvo trimesečje nosečnosti, dojenje in glavkom zaprtega zakotja.

Kontraindikacija za uporabo antagonistov benzodiazepinskih receptorjev je preobčutljivost za flumazenil. Čeprav ni prepričljivih dokazov o odtegnitvenih reakcijah pri njegovi uporabi, flumazenil ni priporočljiv v primerih, ko se benzodiazepini uporabljajo v potencialno smrtno nevarnih stanjih (npr. epilepsija, intrakranialna hipertenzija, travmatska poškodba možganov). Previdno ga je treba uporabljati v primerih prevelikega odmerjanja mešanih zdravil, ko benzodiazepini "prikrivajo" toksične učinke drugih zdravil (npr. cikličnih antidepresivov).

Dejstvo, ki znatno omejuje uporabo flumazenila, so njegovi visoki stroški. Razpoložljivost zdravila lahko poveča pogostost uporabe benzodiazepinov, čeprav to ne vpliva na njihovo varnost.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Prenašanje in neželeni učinki

Na splošno so benzodiazepini relativno varna zdravila, na primer v primerjavi z barbiturati. Midazolam se najbolje prenaša.

Spekter in resnost neželenih učinkov benzodiazepinov sta odvisna od namena, trajanja uporabe in načina dajanja. Pri neprekinjeni uporabi sta značilni zaspanost in utrujenost. Kadar se benzodiazepini uporabljajo za sedacijo, indukcijo ali vzdrževanje anestezije, lahko povzročijo depresijo dihanja, hudo in dolgotrajno pooperativno amnezijo, sedacijo. Te preostale učinke je mogoče odpraviti s flumazenilom. Depresijo dihanja odpravimo z respiratorno podporo in/ali dajanjem flumazenila. Depresija krvnega obtoka redko zahteva posebne ukrepe.

Pomembni stranski učinki diazepama in lorazepama vključujejo vensko draženje in zapozneli tromboflebitis, ki je posledica slabe topnosti zdravila v vodi in uporabe topil. Iz istega razloga se benzodiazepinov, netopnih v vodi, ne sme injicirati v arterijo. Glede na resnost lokalnega dražilnega učinka so benzodiazepini razvrščeni v naslednjem vrstnem redu:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Ta neželeni učinek je mogoče zmanjšati z zadostnim redčenjem zdravila, dajanjem zdravila v velike vene ali zmanjšanjem hitrosti dajanja zdravila. Vključitev diazepama v farmacevtsko obliko kot topila za maščobno emulzijo prav tako zmanjša njegov dražilni učinek. Nenamerno intraarterijsko injiciranje (zlasti flunitrazepama) lahko povzroči nekrozo.

Pomembna prednost uporabe benzodiazepinov (zlasti midazolama) je nizko tveganje za alergijske reakcije.

V redkih primerih so pri uporabi benzodiazepinov možne paradoksalne reakcije (vzburjenje, prekomerna aktivnost, agresivnost, konvulzivna pripravljenost, halucinacije, nespečnost).

Benzodiazepini nimajo embriotoksičnih, teratogenih ali mutagenih učinkov. Vsi drugi toksični učinki so povezani s prevelikim odmerjanjem.

Varnost flumazenila presega varnost agonistov LS. Dobro ga prenašajo vse starostne skupine bolnikov in nima lokalnega dražilnega učinka. V odmerkih, ki so 10-krat višji od priporočenih za klinično uporabo, ne povzroča agonističnega učinka. Flumazenil pri živalih ne povzroča toksičnih reakcij, čeprav učinek na človeški plod ni bil ugotovljen.

Interakcija

Benzodiazepini medsebojno delujejo z različnimi skupinami zdravil, ki se uporabljajo tako za kirurški poseg kot za zdravljenje osnovnih in sočasnih bolezni.

Ugodne kombinacije

Kombinirana uporaba benzodiazepinov in drugih anestetikov je v veliki meri koristna, saj njihov sinergizem omogoča zmanjšanje količine vsakega zdravila posebej in s tem zmanjšanje njihovih stranskih učinkov. Poleg tega so možni znatni prihranki pri dragih zdravilih, ne da bi se pri tem poslabšala kakovost anestezije.

Pogosto uporaba diazepama za premedikacijo ne zagotavlja želenega učinka. Zato ga je priporočljivo kombinirati z drugimi zdravili. Kakovost premedikacije v veliki meri določa število uporabljenih indukcijskih zdravil in s tem verjetnost neželenih učinkov.

Benzodiazepini zmanjšujejo potrebo po opioidih, barbituratih in propofolu. Nevtralizirajo neželene učinke ketamina (psihomimetik), gama-hidroksimaslene kisline (GHB) in etomidata (mioklonus). Vse to služi kot osnova za uporabo racionalnih kombinacij teh zdravil za prevajanje. V fazi vzdrževanja anestezije takšne kombinacije zagotavljajo večjo stabilnost anestezije in skrajšajo čas prebujanja. Midazolam zmanjša MAC hlapnih anestetikov (zlasti halotana) za 30 %).

[ 60 ], [ 61 ]

Kombinacije, ki zahtevajo posebno pozornost

Sedativno-hipnotični učinek benzodiazepinov se okrepi s sočasno uporabo zdravil, ki povzročajo depresijo centralnega živčnega sistema (druga uspavala, pomirjevala, antikonvulzivi, nevroleptiki, antidepresivi). Narkotični analgetiki in alkohol poleg tega povečajo depresijo dihanja in krvnega obtoka (izrazitejše znižanje OPSS in krvnega tlaka).

Izločanje večine benzodiazepinov in njihovih aktivnih presnovkov se podaljša zaradi nekaterih zaviralcev jetrnih encimov (eritromicin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Cimetidin ne spremeni presnove midazolama, druga zdravila iz navedenih skupin (npr. ranitidin, nitrendipin) ali ciklosporin pa ne zavirajo aktivnosti izoencimov citokroma P450. Natrijev valproat izpodrine midazolam iz vezave na plazemske beljakovine in s tem lahko okrepi njegove učinke. Analeptiki, psihostimulanti in rifampicin lahko zmanjšajo aktivnost diazepama s pospešitvijo njegove presnove. Skopolamin v kombinaciji z lorazepamom okrepi sedacijo in izzove halucinacije.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Nezaželene kombinacije

Diazepama se ne sme mešati v brizgi z drugimi zdravili (tvori oborino). Iz istega razloga je midazolam nezdružljiv z alkalnimi raztopinami.

Previdnostni ukrepi

Kljub širokim varnostnim mejam benzodiazepinov je treba upoštevati nekatere previdnostne ukrepe glede naslednjih dejavnikov:

• Starost. Občutljivost starejših bolnikov na benzodiazepine je, tako kot na večino drugih zdravil, večja kot pri mladih bolnikih. To je mogoče pojasniti z večjo občutljivostjo receptorjev centralnega živčnega sistema in s starostjo povezanimi spremembami farmakokinetike benzodiazepinov (spremembe v vezavi na beljakovine, zmanjšan pretok krvi v jetrih, presnova in izločanje). Zato je treba odmerke benzodiazepinov za premedikacijo in anestezijo znatno zmanjšati. S starostjo povezane spremembe manj vplivajo na glukuronidacijo kot na oksidativno pot presnove benzodiazepinov. Zato je pri starejših bolje uporabiti midazolam in lorazepam, ki se glukuronirata v jetrih, kot pa diazepam, ki se presnavlja z oksidacijo. Pri predpisovanju premedikacije je pomembno upoštevati, da lahko midazolam pri starejših hitro povzroči depresijo dihanja;
• trajanje posega. Različno trajanje delovanja benzodiazepinov kaže na diferenciran pristop k njihovi izbiri za kratkotrajne posege (izbira v korist midazolama, zlasti za diagnostične postopke) in očitno dolgotrajne operacije (kateri koli benzodiazepini), vključno s pričakovanim podaljšanim umetnim prezračevanjem pljuč (ALV);
• sočasne bolezni dihal. Depresija dihanja je pri predpisovanju benzodiazepinov bolnikom s KOPB bolj izrazita po stopnji in trajanju, zlasti pri uporabi v kombinaciji z opioidi. Pri predpisovanju benzodiazepinov kot dela premedikacije bolnikom s sindromom spalne apneje je potrebna previdnost;
• sočasne bolezni jeter. Ker se benzodiazepini skoraj v celoti biotransformirajo v jetrih, huda okvara mikrosomskih encimskih sistemov in zmanjšan pretok krvi v jetrih (npr. pri cirozi) upočasni presnovo zdravila (oksidacija, ne pa glukuronidacija). Poleg tega se povečata delež proste frakcije benzodiazepinov v plazmi in volumen porazdelitve zdravila. T1/2 diazepama se lahko poveča za 5-krat. Sedativni učinek benzodiazepinov je predvsem okrepljen in podaljšan. Upoštevati je treba tudi, da če enkratnega bolusnega dajanja benzodiazepinov ne spremljajo pomembne spremembe farmakokinetike, se lahko te farmakokinetične spremembe pri ponavljajočih se dajanjih ali dolgotrajni infuziji klinično pokažejo. Pri bolnikih, ki zlorabljajo alkohol in droge, se lahko razvije toleranca na benzodiazepine in paradoksalne reakcije vzbujanja. Nasprotno pa se pri ljudeh, ki so v stanju alkoholizma, učinek zdravila najverjetneje okrepi;
• Bolezni ledvic, ki jih spremlja hiperproteinurija, povečajo prosti delež benzodiazepinov in tako lahko okrepijo njihov učinek. To je osnova za titriranje odmerka zdravila do želenega učinka. Pri ledvični odpovedi dolgotrajna uporaba benzodiazepinov običajno povzroči kopičenje zdravila in njegovih aktivnih presnovkov. Zato je treba s podaljšanjem trajanja sedacije zmanjšati skupni uporabljeni odmerek in spremeniti režim odmerjanja. Ledvična odpoved ne vpliva na T1/2, volumen porazdelitve in ledvični očistek midazolama;
• lajšanje bolečin med porodom, učinki na plod. Midazolam in flunitrazepam prehajata skozi placento in se v majhnih količinah nahajata tudi v materinem mleku. Zato njuna uporaba v prvem trimesečju nosečnosti in uporaba velikih odmerkov med porodom in dojenjem ni priporočljiva;
• intrakranialna patologija. Depresija dihanja pod vplivom benzodiazepinov z razvojem hiperkapnije vodi do razširitve možganskih žil in povečanja intrakranialnega tlaka, kar ni priporočljivo za bolnike z lezijami, ki zasedajo intrakranialni prostor;
• ambulantna anestezija.

Pri uporabi benzodiazepinov za anestezijo v ambulantnem okolju je treba skrbno oceniti merila za varen odpust in bolnikom svetovati, naj se vzdržijo vožnje.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]