Benzodiazepini

Izraz "benzodiazepini" odraža kemično pripadnost drogam s strukturo 5-aril-1,4-benzodiazepina, ki se je pojavila kot posledica kombinacije benzenskega obroča v sedemčlanskem diazepinskem obroču. V medicini so različne benzodiazepine našli široko uporabo. Dobro preučevani in najbolj razširjeni za potrebe anesteziologije v vseh državah so trije zdravili: midazolam, diazepam in lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepini: prostor v terapiji

V kliničnem anestezijo in intenzivno benzodiazepinov nego se uporabljajo za sedacijo, anestezijo, jo ohranja zaradi sedacije pri izvajanju posegov v okviru regionalne lokalni anesteziji, in pri izvajanju različnih diagnostičnih postopkov (npr, endoskopska, endovaskularno kirurgijo), pomirjevala v intenzivni.

Kot sestavni del premedikacije benzodiazepina so barbiturati in antipsihotiki praktično odstranjeni zaradi manjših neželenih učinkov. V ta namen se zdravilo daje ustno. Midazolam razlikuje možnost, da je njegov namen ali sestanek rektalno (prednost pri otrocih); Poleg tega se lahko vnesejo ne samo njegova tabletna oblika, temveč tudi raztopina za injiciranje. Anksiolitični in sedativni učinki so najbolj izraziti in se zgodijo hitreje z uporabo midazolama. Pri lorazepamu se razvoj učinkov počasi počasi. Treba je upoštevati, da je 10 mg diazepama enako 1 do 2 mg lorazepama ali 3-5 mg midazolama.

Ugotovljeno je bilo, da široko uporabo benzodiazepinov zagotavlja sedacijo z ohranjanjem zavesti med regionalno in lokalno anestezijo. Hkrati so njihove želene lastnosti anksioliza, amnezija in povečanje konvulzivnega praga za lokalne anestetike. Benzodiazepini je treba dajati s titracijo, dokler se ne doseže ustrezna sedacija ali dizartrija. To dosežemo z uvedbo nakladalnega odmerka, ki mu sledijo ponavljajoče se bolusne injekcije ali neprekinjena infuzija. Vedno ni primerjave med stopnjo sedacije in amnezije (vidnost budnosti in pomanjkanja spominov), ki ga povzročajo vsi benzodiazepini. Toda trajanje amnezije z uporabo lorazepama je še posebej nepredvidljivo.

Na splošno, med drugimi sedativnimi hipnotičnimi zdravili, benzodiazepini zagotavljajo najboljšo stopnjo sedacije in amnezijo.

V ICU se benzodiazepini uporabljajo za pridobivanje sedacije z ohranjeno zavestjo in za globoko sedacijo, da sinhronizirajo pacientovo dihanje z respiratorjem v ICU. Poleg tega se benzodiazepini uporabljajo za preprečevanje in aretacijo konvulzivnih in dezirnih stanj.

Hitro razvijanje učinka, odsotnost venskih zapletov pa daje midazolam prednost drugim benzodiazepinom za indukcijo splošne anestezije. Vendar pa je zaradi hitrosti nastopa spanja midazolam slabši od hipnotikov iz drugih skupin, na primer tiopentalnega natrija in propofola. Na hitrost delovanja benzodiazepinov vpliva uporabljeni odmerek, hitrost dajanja, kakovost premedikacije, starost in celoten fizični status ter kombinacija z drugimi zdravili. Običajno se indukcijski odmerek zmanjša za 20% ali več pri bolnikih, starejših od 55 let, in pri bolnikih z velikim tveganjem za zaplete (IIIAA (Ameriško združenje anesteziologov) in zgoraj). Racionalna kombinacija dveh ali več anestetikov (ko-indukcija) doseže zmanjšanje količine vsake droge, ki jo dajemo. V primeru kratkotrajnih posegov uporaba induciranih odmerkov benzodiazepinov ni povsem upravičena. To podaljša čas bujenja.

Benzodiazepini so v številnih primerih sposobni zaščititi možgane pred hipoksijo in se uporabljajo v kritičnih razmerah. Največja učinkovitost v tem primeru kaže midazolam, čeprav je nižja od barbituratov.

Antagonist benzodiazeninskih receptorjev flumazenil se uporablja v praksi anesteziologije za terapevtske namene - za odpravo učinkov agonistov benzodiazepinskih receptorjev po operativnih posegih in diagnostičnih postopkih. Istočasno aktivno odstrani spanje, sedacijo in depresijo dihanja, ne pa amnezijo. Zdravilo je treba dajati iv v metodi titracije, dokler ne dosežete želenega učinka. Pomembno je upoštevati, da so potrebni višji odmerki za močnejše benzodiazepine. Poleg tega se lahko zaradi verjetnosti ponovitve dolgoročnih benzodiazepinov zahtevajo ponavljajoči se odmerki ali dajanje infuzije flumazenila. Uporaba flumazenila za nevtralizacijo učinkov DB ne utemeljuje, da bi bolnikom omogočili vožnjo.

Druga uporaba flumazenila je diagnostična. Uvede se za diferencialno diagnozo možne zastrupitve z benzodiazepinom. V tem primeru, če se zmanjšanje stopnje sedacije ne pojavi, so najverjetnejši drugi vzroki za depresijo centralnega živčnega sistema.

Pri dolgotrajni sedaciji z benzodiazepini se flumazenil lahko uporablja za ustvarjanje "diagnostičnega okna".

[6], [7], [8], [9]

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Benzodiazepini imajo veliko lastnosti, ki so za anesteziologe zaželene. Stopnja CNS, imajo različne farmakološke učinke, ki so bistvenega pomena pomirjevalo, anksiolitik (zmanjšanje anksioznosti), hipnotik, antikonvulziva, mišični relaksanti in amnestično (terogradni amnezija).

Vse svojih farmakoloških učinkov benzodiazepinov kažejo z omogočanjem delovanja GABA - glavni inhibitorni nevrotransmiter v osrednjem živčevju, uravnoteženje učinek aktivacije nevrotransmiterjev. Odkritje v 1970 receptorja benzodiazepinov je v veliki meri pojasnili mehanizem delovanja benzodiazepinov na centralni živčni sistem. Eden od dveh GABA receptorja - pentametrichesky kompleksa receptorja GABAA je velika makromolekule in vsebuje proteinsko podenoto (alfa, beta in gama), ki vključujejo različne vezavo liganda mesta za GABA, benzodiazepini, barbiturati, alkohol. Najdeno več različnih podenote istega tipa (šest različna in štiri in tri beta gama) z različnimi sposobnostjo formiranja klorida kanal. Struktura receptorje v različnih področjih CŽS se lahko razlikuje (npr alfa 1, beta in gamma2 ali alfa3, Beta1 in gamma2), ki določa različne farmakološke lastnosti. Za afiniteto do DB mora receptor imeti y2 podenoto. Obstaja definitivna strukturna korespondenca med receptorjem GABAA in nikotinskim acetilholinskim receptorjem.

Z vezavo na specifične območij receptorski kompleks GABA nahaja na membrani efektor nevrona subsynaptic z benzodiazepini izboljšati komunikacijo z GABA receptorja, ki povečuje odpiranje poti za klor ione. Večja penetracija kloridnih ionov v celico vodi v hiperpolarizacijo postsinaptične membrane in stabilnost nevronov do vzbujanja. Za razliko od barbituratov, ki povečujejo trajanje odprtja ionskih kanalov, benzodiazepini povečajo pogostost njihovega odpiranja.

Učinek benzodiazepinov je v veliki meri odvisen od uporabljenega odmerka zdravila. Vrstni red pojavljanja osrednjih učinkov je naslednji: antikonvulzivni učinek, anksiolitik, blago sedacijo, zmanjšana koncentracija pozornosti, intelektualna inhibicija, amnezija, globoka sedacija, sprostitev, spanje. Predpostavlja se, da je benzodiazepinski receptor za 20% zagotavlja anksiolizo, 30-50% zajem receptorja skupaj z sedacije in izguba zavesti za stimulacijo potrebuje> 60% receptorja. Morda je razlika v učinku benzodiazepinov na CNS povezana z učinki na različne podtipe receptorjev in / ali različne količine zasedenih receptorjev.

Možno je tudi, da se preko receptorja GABAA izvajajo anksiolitični, antikonvulzivni in miorelaxni učinki, hipnotično delovanje pa se posreduje s spreminjanjem pretoka kalcijevih ionov preko potencialno odvisnih kanalov. Spanje je blizu fiziološke značilnosti EEG-faz.

Najvišja gostota benzodiazepinski receptor zastopane v korteksu, hipotalamus, male možgane, hipokampus, vohalnih žarnice, substantia nigra in spodnjo tubercle; manjša gostota je bila najdena v striatumu, spodnjem delu možganskega trna in hrbtenjači. Stopnja modulacije receptorja GABA je omejena (tako imenovani "omejevalni učinek" benzodiazepinov za depresijo CNS), ki določa precej visoko varnost aplikacije DB. Prevladujoča lokalizacija receptorjev GABA v osrednjem živčnem sistemu določa minimalne učinke zdravil, ki presegajo njegove meje (minimalni učinki krvnega obtoka).

Na receptorju benzodiazepina deluje 3 vrste ligandov: agonisti, antagonisti in inverzni agonisti. Dejavnost agonistov (npr. Diazepam) je opisana zgoraj. Agonisti in antagonisti se vežejo na iste (ali prekrivajoče) regije receptorja, ki z njimi tvorijo različne reverzibilne vezi. Antagonisti (npr. Flumazenil) zavzemajo receptor, vendar nimajo lastne aktivnosti in zato blokirajo delovanje obeh agonistov in inverznih agonistov. Inverzni agonisti (npr. Beta-karbolini) zmanjšujejo zaviralni učinek GABA, kar povzroča anksioznost in epileptične napade. Obstajajo tudi endogeni agonisti z benzodiazepinom podobnimi lastnostmi.

Benzodiazepini se razlikujejo po učinkovitosti za vsak farmakološki učinek, odvisno od afinitete, stereospecifičnosti in vezne intenzitete na receptor. Moč liganda opredeljujejo svoje afinitete do benzodiazepinski receptor in trajanja učinka - stopnja odstranitve zdravila iz receptorja zaradi svojega hipnotičen benzodiazepinov v tem vrstnem redu, lorazepama> midazolam> flunitrazepam> diazepama.

Večina benzodiazepinov, za razliko od vseh drugih sedativno-hipnotičnih zdravil, ima specifičen antagonist receptorja, flumazenil. Spada v skupino imidobenzodiazepinov. S strukturno podobnostjo osnovnih benzodiazepinov se fenilna skupina flumazenila nadomesti s karbonilno skupino.

Kot konkurenčni antagonist flumazenil ne premesti agonista iz receptorja, ampak zavzame receptor, ko je agonist ločen od njega. Ker vezava liganda na receptor traja nekaj sekund, se receptor dinamično veže na agonista ali antagonist. Receptor zavzema ta ligand, ki ima večjo afiniteto za receptor in katere koncentracija je višja. Afiniteto flumazenila na benzodiazepinski receptor je izredno visoka in presega tisto število agonistov, zlasti diazepama. Koncentracijo zdravila v receptorski coni določi uporabljeni odmerek in hitrost, po kateri se izloča.

Vplivi na cerebralni pretok krvi

Stopnja zmanjšanja MC, presnovne PMOa in zmanjšanje intrakranialnega tlaka je odvisna od odmerka benzodiazepina in nižja kot pri barbituratih. Kljub rahlim zvišanjem PaCO2 benzodiazepini v odmerkih indukcije povzročijo zmanjšanje MC, vendar se razmerje MC in PMO2 ne spremeni.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Elektroencefalografska slika

Za elektroencefalografsko sliko benzodiazepinske anestezije je značilna pojava ritmične beta aktivnosti. Toleranca na učinke benzodiazepinov na EEG ni opažena. Za razliko od barbituratov in propofola, midazolam ne povzroča izoelektričnega EEG.

Ko se DB uvede, se amplituda kortikalnega SSVP zmanjša, zakasnitev zgodnjega potenciala se skrajša in podaljša latenca. Midazolam zmanjša tudi najvišjo amplitudo srednjih latentnih SVP v možganih. Druga merila za globino benzodiazepinske anestezije vključujejo registracijo BIS in indeksa AAI ™ ARX (izboljšana različica zdravljenja SVP).

V redkih primerih benzodiazepini povzročajo slabost in bruhanje. Nekateri avtorji, ki jim jih je pripisal, je antiemetični učinek majhen in je verjetnejši zaradi sedacije.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Vpliv na kardiovaskularni sistem

Z izolirano uporabo benzodiazepinov zmerno vpliva na kardiovaskularni sistem. Pri zdravih osebah in pri bolnikih s srčnimi boleznimi so prevladujoče spremembe v hemodinamiki rahlo zmanjšanje BP zaradi zmanjšanja OPSS. V manjšem obsegu se srčni utrip, srčni utrip in ventrikularni polnilni tlak razlikujejo.

Poleg tega se po doseganju ravnovesne koncentracije zdravila v plazmi še ne zmanjša krvni tlak. Predpostavlja se, da je tak relativno blag vpliv na hemodinamiko povezan z ohranjanjem zaščitnih refleksnih mehanizmov, čeprav se baroreflex spreminja. Učinek na krvni tlak je odvisen od odmerka zdravila in je najbolj izrazit pri midazolamu. Toda tudi pri velikih odmerkih in v kardiururških bolnikih hipotenzija ni pretirana. Zmanjšanje pred- in naknadne obremenitve pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem benzodiazepin lahko celo poveča CB.

Stanje se spreminja s kombinacijo benzodiazepinov z opioidi. V tem primeru je zmanjšanje krvnega tlaka večje kot pri vsakem zdravilu zaradi izrazitega dodatnega učinka. Ni izključeno, da je takšna sinergija posledica zmanjšanja tona simpatičnega živčnega sistema. Pri bolnikih s hipovolemijo so opazili pomembnejše zatiranje hemodinamike.

Benzodiazepini imajo manjše analgetske lastnosti in ne preprečujejo reakcij na travmatične manipulacije, zlasti intubacijo sapnika. Najbolj primerna v teh fazah je dodatna uporaba opioidov.

Vpliv na dihala

Benzodiazepini imajo osrednji učinek na dihanje in, tako kot večina intravenskih anestetikov, povečajo prag raven ogljikovega dioksida za stimulacijo dihalnega centra. Rezultat je zmanjšanje prostornine dihal (DO) in minutnega volumenskega dihanja (MOD). Stopnja razvoja depresije dihanja in stopnja njenega izražanja sta večji pri midazolamu. Poleg tega hitrejše dajanje zdravila povzroči hitrejši razvoj depresije dihanja. Depresija dihanja je bolj izrazita in traja dlje pri bolnikih s KOPB. Lorazepam v manjši meri kot midazolam in diazepam zmanjša dihanje, vendar v kombinaciji z opioidi vse benzodiazepine izvajajo sinergijski zaviralni učinek na dihalni sistem. Benzodiazepini preprečujejo požiranje refleksa in refleksno aktivnost zgornjih dihalnih poti. Tako kot drugi hipnotiki lahko benzodiazepini povzročijo dihalni zastoj. Verjetnost apneje je odvisna od odmerka uporabljenega benzodiazepina in kombinacije z drugimi zdravili (opioidi). Poleg tega se pogostost in resnost dihalne depresije povečata z izčrpavajočimi boleznimi in senilnimi bolniki. Obstajajo dokazi o rahlem sinergističnem učinku na dihanje midazolama in lokalnih anestetikov, ki se dajo subarahnoidno.

Učinek na prebavnem traktu

Benzodiazepini ne vplivajo negativno na gastrointestinalni trakt, vklj. Kadar se uporablja peroralno in z rektalno aplikacijo (midazolam). Ne inducirajo indukcije jetrnih encimov.

Obstajajo dokazi o zmanjšanju nočnega izločanja želodčnega soka in zmanjšanju motenj v črevesju ob ozadju diazepama in midazolama, vendar so ti znaki verjetno pri podaljšanem zdravljenju. V redkih primerih, ko jemljete benzodiazepin, lahko opazite navzeo, bruhanje, hiccough, suha usta.

[28], [29], [30], [31], [32]

Učinek na odziv na endokrine bolezni

Obstajajo dokazi, da benzodiazepini zmanjšajo raven kateholaminov (kortizola). Ta lastnost ni enaka za vse benzodiazepine. Menimo, da povečana sposobnost alprazolama za zaviranje izločanja adrenokortikotropnega hormona (ACTH) in kortizola prispeva k izraziti učinkovitosti pri zdravljenju depresivnih sindromov.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Učinek na živčno-mišični prenos

Benzodiazepini nimajo neposrednega učinka na nevromuskularni prenos. Njihov miorelaxing učinek se izvaja na ravni interkalijskih nevronov hrbtenjače, in ne na obrobju. Vendar pa resnost benzodiazepin-induced miorelaxation ne zadošča za izvedbo kirurških posegov. Benzodiazepini ne določajo načina dajanja relaksantov, čeprav lahko v določenem obsegu povečajo njihovo delovanje. V poskusih na živalih so visoki odmerki benzodiazepina zavirali impulze v nevromuskularnem križu.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Drugi učinki

Benzodiazepini povečajo primarni krvni prag (pomemben pri uporabi lokalnih anestetikov) in lahko do neke mere zaščitijo možgane pred hipoksijo.

Toleranca

Dolgotrajno dajanje benzodiazepinov povzroča zmanjšanje njihove učinkovitosti. Mehanizem za razvoj tolerance ni v celoti razumljen, vendar se domneva, da je podaljšana izpostavljenost benzodiazepinom vzrok za zmanjšanje vezave na receptor GABAA. To pojasnjuje potrebo po večjih odmerkih benzodiazepinov pri anestezi ranih bolnikih, ki so jih vzeli dolgo časa.

Izražena toleranca na benzodiazepine je značilna za odvisnike od drog. Pri bolnikih z opeklinami se lahko pričakuje, da so pogosto podvrženi anesteziji. Na splošno je odstopanje od benzodiazepinov manj verjetno kot pri barbituratih.

Farmakokinetika

V skladu s trajanjem izločanja iz telesa se benzodiazepini razdelijo v 3 skupine. Za zdravila z dolgim T1 / 2 (> 24 ur) vključujejo klordiazepoksida, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Povprečna doba izločanja (T1 / 2 (3 5 do 24 ur) so oksazepama, lorazepama, flunitrazepam. Najkrajša t1 / 2 (<5 ur) imajo midazolam, triazolam in temazepam.

Benzodiazepini se lahko daje peroralno, rektalno, IM ali IV.

Vsi benzodiazepini so maščobne topne spojine. Kadar se uporablja tableta, so dobro in popolnoma absorbirane, predvsem v dvanajstniku. Njihova biološka uporabnost je 70-90%. Midazolam v obliki injekcije se dobro absorbira iz prebavnega trakta, kadar je zaužit, kar je pomembno pri otrokovih praksah. Midazolam se hitro absorbira in rektalno injicira ter doseže največjo koncentracijo v plazmi v 30 minutah. Njegova biološka uporabnost na tej poti uporabe je 50%.

Razen kot lorazepam, midazolam benzodiazepinski absorpcije mišičnega tkiva in neenakomerno in nepopolno zaradi potrebe po uporabi topilo, povezano z razvojem lokalnih reakcij na / m.

V praksi anesteziologije in intenzivne nege je prednostno intravensko dajanje benzodiazepina. Diazepam in lorazepam v vodi so netopni. Kot topilo se uporablja propilenglikol, ki je pri uporabi zdravila pristojen za lokalne reakcije. Imidazolni obroč midazolama daje stabilnost v raztopini, hitro presnovo, najvišjo maščobno topnost in topnost v vodi pri nizkem pH. Midazolam je posebej pripravljen v kislem pufru s pH 3,5, odpiranje imidazolnega obroča je odvisno od pH: ob pH <4 je obroč odprt in LS vodotopen, pri pH> 4 (fiziološke vrednosti) je obroč zaprt in zdravilo postane maščobo topno. Vodotopnost midazolama ne zahteva uporabe organskega topila, ki povzroča bolečino, ko se injicira IV in preprečuje absorpcijo pri injekciji z IM. V sistemskem obtoku so benzodiazepini, razen flumazenila, močno povezani s plazemskimi proteini (80-99%). Molekule benzodiazepina so sorazmerno majhne in imajo visoko fiziološko pH vrednost. To pojasnjuje precej visok obseg porazdelitve in njihov hiter učinek na centralni živčni sistem. Najvišja koncentracija zdravila (Cmax) dosežene v sistemski obtok po 1-2 urah. Zaradi večje topnosti v maščobah s / v midazolam in diazepam še bolj hiter začetek delovanja kot lorazepam. Vendar pa je stopnja vzpostavitve ravnovesne koncentracije midazolama v efektorski regiji možganov znatno slabša kot pri tiopentalnem natriju in propofolu. Začetek in trajanje enkratnega bolusnega odmerka benzodiazepina sta odvisna od njihove topnosti pri maščobah.

Podobno kot je nastop delovanja, trajanje učinka je povezano tudi s topnostjo maščob in koncentracijo zdravila v plazmi. Vezava benzodiazepina na plazemske proteine vzporedno z njihovo topnostjo pri maščobah, t.j. Visoka maščobna topnost poveča vezavo na beljakovine. Visoka stopnja vezave na beljakovine omejuje učinkovitost hemodialize pri prevelikem odmerjanju diazepama.

Dolgoročni T1 / 2 v fazi izločanja diazepama je zaradi velikega obsega porazdelitve in počasnega izvlečenja v jetrih. Krajši v primerjavi z diazepamom T1 / 2 beta-lorazepamom zaradi njegove nižje maščobne topnosti in manjše količine porazdelitve. Kljub visoki maščobni raztopini in velikem obsegu porazdelitve ima midazolam najkrajšo T1 / 2 beta se jo jeter več kot drugi benzodiazepini.

T1 / 2 benzodiazepin pri otrocih (razen dojenčkov) je nekoliko krajši. Pri starejših bolnikih in pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter (vključno z zastojem) se lahko T1 / 2 znatno poveča. Še posebej pomembno povečanje T1 / 2 (do 6-krat celo za midazolam) pri visokih ravnovesnih koncentracijah benzodiazepina, nastalih z neprekinjeno infundiranjem za sedacijo. Obseg porazdelitve se poveča pri bolnikih z debelostjo.

Na začetku IR se koncentracija benzodiazepina v plazmi zmanjša, po koncu pa se poveča. Takšne spremembe so povezane s prerazporeditvijo sestave tekočine iz aparata v tkivo, s spremembo deleža ne-proteinske vezane frakcije zdravila. Kot rezultat, T1 / 2 benzodiazepin po postopku, se podaljša IR.

Izlocanje benzodiazepinov je v veliki meri odvisno od hitrosti biotransformacije, ki se pojavi v jetrih. Benzodiazepini se presnavljajo dveh glavnih poteh: mikrosomskih oksidacije (N-dealkilacijo, alifatska hidroksilacija, ali) ali vezavo (konjugacije), da se tvori v vodi topen glukuronidov. Prevladuje poti biotransformacije je klinično pomemben, ker lahko oksidacijske procese spreminja zaradi zunanjih dejavnikov (npr starosti, bolezni jeter, vpliva drugih zdravil) in konjugacija teh faktorjev je manj odvisen.

Zaradi prisotnosti imidazolnega obroča midazolam oksidira hitreje kot drugi in ima pomembnejši jetrni očistek v primerjavi z diazepamom. Starost se zmanjša in kajenje povečuje jetrni očistek diazepama. Za midazolam ti dejavniki niso pomembni, vendar se povečuje s povečanjem alkohola. Zatiranje funkcije oksidativnih encimov (npr. Cimetidin) zmanjša očistek diazepama, vendar ne vpliva na pretvorbo lorazepama. Jetrni očistek midazolama je 5-krat višji od lorazepama in 10-krat večji od diazepama. Jetrni očistek midazolama zavira fentanil; njegova metabolizma je povezana tudi z udeležbo izoencimov citokroma P450. Treba je upoštevati, da številni dejavniki vplivajo na delovanje encimov, vključno z. Hipoksijo, mediatorji vnetja, zato je eliminacija midazolama pri bolnikih v ICU slabo predvidljiva. Obstajajo tudi podatki o genskih rasnih značilnostih metabolizma benzodiazepina, zlasti zmanjšanju jetrnega očistka diazepama pri azijih.

Metaboliti benzodiazepinov imajo drugačno farmakološko aktivnost in lahko povzročijo dolgoročen učinek s podaljšano uporabo. Lorazepam tvori pet metabolitov, od katerih se le glavnik veže na glukuronid, ni metabolno aktiven in se hitro izloči z urinom. Diazepam ima tri aktivne metabolite: desmetildiazepam, oksazepam in temazepam. Desmetildiazepam se precej presnovi kot oksazepam in temazepam in le nekoliko slabše od moči diazepama. Njegov T1 / 2 je 80-100 ur, zato določa skupno trajanje diazepama. Pri dajanju 90% diazepama izloči preko ledvic kot glukuronid do 10% - v blatu in je le okoli 2% izloči v urinu. Flunitrazepam se oksidira v tri aktivne presnovke, od katerih je glavni demetilflunitrazepam. Glavni presnovek midazolam-alfa-hidroksimetil-imidazolama (alfa-hidroksimidazolama) ima 20-30-odstotno aktivnost prekurzorja. Hitro je konjugiran in 60-80% se izloči v urinu v 24 urah. Dva druga metabolita najdemo v majhnih količinah. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in jeter je pomembnost metabolitov midazolama majhna.

Ker sprememba koncentracije benzodiazepina v krvi ne ustreza kinetiki prvega reda, je treba infuzijsko metodo njihovega dajanja voditi s kontekstno občutljivim T1 / 2. Iz slike je razvidno, da je kumulacija diazepama takšna, da se po kratki infuziji T1 / 2 pomnoži. Čas prenehanja učinka je mogoče približno predvideti samo z infuzijo midazolama.

V zadnjem času smo se preučuje možnost klinično uporabo dveh benzodiazepini receptorjev agonisti - RO 48-6791 in RO 48-8684, ki imajo velik volumen porazdelitve in očistek v primerjavi z midazolam. Zato je okrevanje po anesteziji hitrejše (približno 2-krat). Pojav takih zdravil bo benzodiazepine bliže propofolu s stopnjo razvoja in prenehanjem delovanja. V bolj oddaljeni prihodnosti - ustvarjanje benzodiazepinov, ki se hitro presnavljajo z esterazami krvi.

Specifični antagonist benzodiazepinskih receptorjev flumazenil se lahko raztopi v maščobah in vodi, kar omogoča, da se sprosti kot vodna raztopina. Morda relativno nizka povezava s plazemskimi proteini spodbuja hiter začetek flumazenila. Flumazenil ima najkrajši T1 / 2 in najvišji očistek. Ta funkcija pojasnjuje farmakokinetiko možnost resedatsii se pri relativno visoki dozi agonista dajemo z le T1 / 2-t1 / 2 za več spremenljivk pri otrocih, starejših od 1 leta (20 do 75 min), vendar na splošno krajša kot pri odraslih.

Flumazenil se skoraj skoraj presnovi v jetrih. Podrobnosti metabolizma niso bile dovolj raziskane. Menijo, da metaboliti flumazenil (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya kisline in kislina), da se tvori ustrezna glukuronidov ki se izloči z urinom. Obstajajo tudi podatki o končni metabolizmu flumazenila na farmakološko nevtralno ogljikovo kislino. Celovit očistek flumazenila se približuje hitrosti jetrnega krvnega pretoka. Njegovo presnovo in izločanje sta pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter upočasnjena. Agonisti in antagonisti benzodiazepinskih receptorjev ne vplivajo drug na drugega na farmakokinetiko.

Odvisnost od benzodiazepinov in odtegnitvenega sindroma

Benzodiazepini, tudi v terapevtskih odmerkih, lahko povzročijo odvisnost, kar je razvidno iz pojav fizičnih in psiholoških simptomov po zmanjšanju odmerka ali odvzema zdravila. Simptomi odvisnosti se lahko oblikujejo po 6 mesecih ali več običajno predpisanih šibkih benzodiazepinov. Resnost odvisnosti in odtegnitvenih simptomov je bistveno slabša kot pri drugih psihotropnih zdravilih (npr. Opioidi in barbiturati).

Simptomi umika običajno kažejo razdražljivost, nespečnost, tresenje, izguba apetita, znojenje, zmedenost. Trajanje odtegnitvenega sindroma ustreza trajanju zdravila T1 / 2 zdravila. Običajno se odtegnitveni simptomi pojavijo v 1-2 dneh za kratkotrajno delovanje in 2-5 dni (včasih do nekaj tednov) za zdravila z dolgotrajnim delovanjem. Pri bolnikih z epilepsijo lahko nenadni odmerek benzodiazepina povzroči epileptične napade.

[56], [57], [58], [59]

Farmakološki učinki flumazenila

Flumazenil ima šibke farmakološke učinke na osrednji živčni sistem. Ne vpliva na EEG in metabolizem v možganih. Postopek za odpravo učinkov benzodiazepina spremeni vrstni red njihovega nastanka. Hipnotični in sedativni učinek benzodiazepina po intravenskem dajanju se hitro odpravi (v 1-2 minutah).

Flumazenil ne povzroča depresije dihanja, ne vpliva na krvni obtok, tudi v velikih odmerkih in pri bolnikih z ishemično boleznijo srca. Izredno pomembno je, da ne povzroča hiper dinamike (na primer naloksona) in ne poveča ravni kateholaminov. Njen vpliv na benzodiazepinskih receptorjev selektivno, tako da ne odpravi analgezijo in dihalno depresijo, ki jih opioidi povzročene, ne spremeni MAC hlapnih anestetikov ne vpliva učinkov barbiturati in etanola.

Kontraindikacije za uporabo benzodiazepinov

Kontraindikacije za uporabo benzodiazepinov so posamezna nestrpnost ali preobčutljivost za sestavine dozirne oblike, zlasti za propilenglikol. Pri anesteziologiji je večina kontraindikacij relativna. So miastenija gravis, huda jetrna odpoved ledvic, I trimesečje nosečnosti, dojenje, glavkom z zaprtim kotom.

Kontraindikacije za destinacijo benzadiazeninovyh antagonista je flumazenil preobčutljivosti. Čeprav ni prepričljivih dokazov pojava odtegnitvenih reakcij, ko dajemo, flumazenil ne sme uporabljati v primerih, ko so benzodiazepini, ki se uporabljajo v potencialno življenjsko nevarni (npr epilepsijo, intrakranialno hipertenzijo, travmatska poškodba možganov). Potrebna je previdnost v primeru prevelikega mešani drog med benzodiazepini "pokrov" toksični učinki drugih dejavnikov (npr ciklični antidepresivi).

Faktor, ki znatno omejuje uporabo flumazenila, je njegov visok strošek. Razpoložljivost zdravila lahko poveča pogostost uporabe benzodiazepinov, čeprav ne vpliva na njihovo varnost.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Toleranca in neželeni učinki

Na splošno so benzodiazepini relativno varna zdravila, na primer v primerjavi z barbiturati. Midazolam se najbolje prenaša.

Spekter in resnost neželenih učinkov benzodiazepinov je odvisna od namena, trajanja uporabe in načinov uporabe. Z nenehnim sprejemom so značilni zaspanost in utrujenost. Pri uporabi benzodiazepinov za sedacijo, indukcijo ali vzdrževanje anestezije lahko povzročijo dihalno depresijo, izrazito in dolgotrajno pooperativno amnezijo, sedacijo. Te preostale učinke lahko odpravi s flumazenilom. Depresija dihanja se izloči z dihalno podporo in / ali dajanjem flumazenila. Za depresijo cirkulacije so redki potrebni posebni ukrepi.

Pomembni neželeni učinki diazepama in lorazepama so vensko draženje in zapoznel tromboflebitis, kar je povezano s slabo vodotopnostjo zdravila in uporabo topil. Iz istega razloga benzodiazepini, netopne v vodi, ne bi smeli uvajati v arterijo. Resnost lokalnega dražilnega učinka benzodiazepinov je urejena po naslednjem vrstnem redu:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Za zmanjšanje resnosti tega neželenega učinka lahko pride z zadostno razredčitvijo zdravila, uvedbo zdravila v velike žile ali zmanjšanjem stopnje uporabe zdravila. Uvedba diazepama kot maščobne emulzije v formulaciji zmanjšuje tudi njen dražilni učinek. Nenamerno intraarterialno dajanje (zlasti flunitrazepam) lahko privede do nekroze.

Pomembna prednost uporabe benzodiazepinov (zlasti midazolama) je majhna verjetnost za alergijske reakcije.

V redkih primerih so lahko z uporabo benzodiazepinov možne paradoksne reakcije (vzburjenje, prekomerna aktivnost, agresivnost, konvulzivna budnost, halucinacije, nespečnost).

Benzodiazepini ne izvajajo embriotoksičnih, teratogenih ali mutagenih učinkov. Vsi drugi toksični učinki so povezani s prevelikim odmerjanjem.

Varnost flumazenila presega vrednost agonistov drog. Vse starostne skupine pacientov dobro prenašajo, nima lokalnega razdražljivega učinka. Pri dozah, ki so 10-krat višje od priporočenih za klinično uporabo, ne povzroča agonističnega učinka. Flumazenil ne povzroča toksičnih reakcij pri živalih, čeprav učinek na človeški plod ni ugotovljen.

Interakcija

Benzodiazepini komunicirajo z različnimi skupinami zdravil, ki se uporabljajo tako za delovanje kot tudi za zdravljenje osnovnih in povezanih bolezni.

Ugodne kombinacije

Skupna uporaba benzodiazepinov in drugih zdravil za anestezijo je koristna v mnogih pogledih, njihova sinergija vam omogoča, da zmanjšate količino vsake posamezne droge in tako zmanjšate njihove neželene učinke. Poleg tega so možni prihranki dragih zdravil brez poslabšanja kakovosti anestezije.

Pogosto uporaba diazepama za premedikacijo ne daje želenega učinka. Zato je priporočljivo kombinirati z drugimi zdravili. Kakovost premedikacije na številne načine določa število injiciranih indukcijskih sredstev in s tem verjetnost razvoja neželenih učinkov.

Benzodiazepini zmanjšajo potrebo po opioidih, barbituratih, propofolu. Nevtralizirajo škodljive učinke ketamina (psihomimetične), gama-hidroksimaslene kisline (GHB) in etomidata (mioklonije). Vse to služi kot osnova za uporabo racionalnih kombinacij teh zdravil za prevodnost. Na stopnji vzdrževanja anestezije takšne kombinacije zagotavljajo večjo stabilnost anestezije in tudi zmanjšajo čas bujenja. Midazolam zmanjša hlapne anestetike MAK (zlasti halotane za 30%).

[60], [61]

Kombinacije, ki zahtevajo posebno pozornost

Pomirjevalo-hipnotična učinek benzodiazepinov se poveča s kombinirano uporabo zdravil, ki povzročajo depresijo osrednjega živčnega sistema (drugih hipnotikov, sedativov, antikonvulzivi zdravila, antipsihotiki, antidepresivi). Narkotični analgetiki in alkohol poleg tega povečujejo dihalno depresijo in krvni obtok (izrazitejše znižanje OPSS in krvnega tlaka).

Odprava večine benzodiazepinov in njihovimi aktivnimi metaboliti razširiti nekatere inhibitorje jetrnih encimov (eritromicin, cimetidin, omeprazolom, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Tako cimetidin ne spremeni midazolam metabolizem in druge priprave zgornjih skupin (npr ranitidin, nitrendipin) ciklosporina ali ne inhibirajo aktivnost izoencimov citokroma P450. Valproat natrij premesti midazolam iz povezave s plazemskimi beljakovinami in s tem izboljša njegove učinke. Analgetiki, psihostimulanti in rifampicin lahko zmanjšajo aktivnost diazepama in pospešijo njegovo presnovo. Scopolamin povečuje sedacijo in povzroča halucinacije v kombinaciji z lorazepamom.

[62], [63], [64], [65]

Nezaželene kombinacije

Zdravila Diazepam ne smete mešati v brizgi z drugimi zdravili (tvorite oborino). Iz istega razloga je midazolam nezdružljiv z alkalnimi raztopinami.

Opozorila

Kljub širokemu varnostnem mnenju benzodiazepinov je treba sprejeti nekatere previdnostne ukrepe v zvezi z naslednjimi dejavniki:

• starost. Občutljivost starejših bolnikov za benzodiazepine in večino drugih zdravil je višja kot pri mladih bolnikih. To pojasnjuje večja občutljivost receptorjev CNS, starostne spremembe farmakokinetike benzodiazepinov (sprememba vezave na beljakovine, zmanjšan jetrni pretok krvi, metabolizem in izločanje). Zato je treba odmere benzodiazepinov za premedikacijo in anestezijo znatno zmanjšati. Starostne spremembe imajo manj učinka na glukuronizacijo kot na oksidativno pot presnove benzodiazepina. Zato je pri starejših priporočljivo uporabljati midazolam in lorazepam, izpostavljeni v jetrih, za glukuronizacijo in ne za diazepam, ki se presnavljajo z oksidacijo. Pri imenovanju premedikacije je pomembno upoštevati, da midazolam pri starejših lahko hitro povzroči dihalno depresijo;
• trajanje intervencije. Spreminjanjem trajanje delovanja benzodiazepinov vključuje diferenciran pristop k izbiri v kratkih intervencij (odločijo za midazolam, še posebej, ko je diagnostični postopki), in seveda dolge operacije (vsi benzodiazepini), vključno z: s predlaganim podaljšanim umetnim prezračevanjem (IVL);
• sočasne bolezni dihalnega sistema. Respiratorna depresija pri predpisovanju benzodiazepinov bolnikom s KOPB je izrazitejša v stopnji in trajanju, še posebej v kombinaciji z opioidi. Previdnost je dana imenovanje benzodiazepinov kot del premedikacije pri bolnikih s sindromom nočne apneje;
• sočasna jetrna bolezen. Zaradi dejstva, da so benzodiazepini praktično popolnoma presnavlja v jetrih, izražena encimskih sistemov disfunkcija mikrosomov in zmanjšanje pretoka jetrna krvi (npr ciroza) zavira presnovo drog (oksidaciji, vendar ne glukuronidacije). Poleg tega delež proste frakcije benzodiazepinov v plazmi poveča volumen porazdelitve zdravila. T1 / 2 diazepam se lahko poveča 5-krat. Sedativni učinek benzodiazepinov se poveča in podaljša. Omeniti je treba tudi, da če je en sam bolus uporaba benzodiazepinov ne spremljajo pomembnih sprememb v farmakokinetiki, pri ponavljajočih uprave ali neprekinjeno infuzijo farmakokinetike te spremembe lahko manifestirajo klinično. Pri bolnikih, ki zlorabljajo alkohol in droge, je mogoče razviti toleranco na benzodiazepine in pojav paradoksnih reakcij vzburjenja. Nasprotno, pri osebah, ki so zastrupljene, se najverjetneje poveča učinek zdravila;
• bolezni ledvic, ki jih spremlja hiperproteinurija, povečajo prosti delež benzodiazepinov in tako povečajo učinek. To je osnova za titriranje odmerka zdravila na želeni učinek. Pri odpovedi ledvic dolgotrajna uporaba benzodiazepinov na splošno vodi k kumulaciji zdravila in njihovih aktivnih metabolitov. Zato je treba z zvišanjem trajanja sedacije zmanjšati skupni odmerek in spremeniti režim odmerjanja. Pri T1 / 2 volumen porazdelitve in ledvičnega očistka midazolama ne vpliva na odpoved ledvic;
• anestezija pri porodu, vpliv na plod. Midazolam in flunitrazepam prodrejo v posteljico in v majhnih količinah najdemo v materino mleko. Zato njihova uporaba v prvem trimesečju nosečnosti in uporaba v velikih odmerkih med delovno silo in med dojenjem ni priporočljiva;
• intrakranialna patologija. Dihalna depresija pod vplivom benzodiazepinov z razvojem hiperkapnijo povzroči razširitev možganskih žil in povečanega ICP, kar ni primerno, da se omogoči bolnikov z intrakranialne masnih lezij bolnikov;
• anestezija na ambulantni osnovi.

Pri uporabi benzodiazepinov za anestezijo v kliniki je treba skrbno oceniti merila za varno razrešnico in bolnikom svetovati, naj ne vozijo v vozilu.

[66], [67], [68],