Nebarbiturni intravenski hipnotiki

Skupina tako imenovanih ne-barbituratnih anestetikov združuje heterogene kemične strukture in zdravila, ki se med seboj razlikujejo (propofol, etomidat, natrijev oksibat, ketamin). Skupno vsem tem zdravilom je njihova sposobnost, da povzročijo hipnozo in možnost intravenske uporabe.

[1], [2], [3], [4], [5]

V terapijo

Non-barbiturni intravenski hipnotiki se večinoma uporabljajo za indukcijo, vzdrževanje anestezije in za sedacijo, nekateri tudi za premedikacijo.

V sodobni anesteziologiji so samo barbiturati konkurenca kot indukcija anestezije v tej skupini zdravil. Zaradi visoke topnosti v maščobah in majhnosti velikosti IV molekul hipnotiki hitro prodrejo v BBB in povzročijo nastanek spanja v enem možganskem ciklu. Izjema je natrijev oksibat, katerega delovanje se počasi razvija. Pospešitev indukcije je lahko imenovanje premedikacije benzodiazepina, dodajanje subnarcotičnih odmerkov barbituratov in glutaminska kislina. V pediatriji je mogoče predpisati natrijev oksibat ali rektalno kot premedikacijo. Prav tako se lahko uporablja za carski rez.

Vse intravenske hipnotike je mogoče uspešno uporabiti za ko-indukcijo anestezije.

V zadnjih letih so zaznamovani poskusi nadaljnjega zmanjševanja verjetnosti škodljivih učinkov v hipnotiki. En način je zamenjava topila z LS. Pomemben korak pri preprečevanju kontaminacije s propofolom je bilo dodajanje antiseptičnih, etilendiaminetetraacetatov (EDTA) v koncentraciji 0,005%. Pogostost pojavljanja nevarnih nalezljivih zapletov z uporabo tega konzervansa se je znatno zmanjšala, kar je služilo kot podlaga za oblikovanje nove dozirne oblike propofola (še ni registrirana v Rusiji). Bakteriostatični učinek konzervansa je povezan s tvorbo kelatov z dvovalentnimi kalcijevimi in magnezijevimi ioni, ki so odgovorni za stabilnost in replikacijo mikrobne celice. Farmakokinetični profil propofol se ne spremeni. Poleg tega se je izkazalo, da EDTA veže cinkove ione, železa in bakra in poveča njihovo izločanje, ki omejuje možnost realizacije prostih radikalov mehanizmov in sistemskega vnetnega odziva.

Uporaba maščobne emulzije kot topilo za diazepama, propofol in etomidate dopušča, da se zmanjša verjetnost draži učinek teh zdravil na stenah žil brez spreminjanja farmakokinetiko in farmakodinamiko. To vključuje uporabo v emulziji ni le dolgoverižni trigliceridi, temveč tudi srednjeverižni trigliceridi, ki je aktivna sestavina raztopljena bolje, zmanjša it "prosto frakcijo", ki je odgovoren za draženje žilah.

Ko uporabljamo maščobno emulzijo za raztapljanje etomidata, se manj pogosto opažata tudi odzivnost reakcij in verjetnost hemolize propilen glikola. Poleg tega se zmanjša verjetnost spremembe lipidnega spektra krvi, ki jo povzroča dajanje trigliceridov. Vendar pa morate pri uporabi vseh zdravil, ki vsebujejo lipide, strogo upoštevati pravila asepsa. Še vedno potekajo poskusi izdelave pustih topil za propofol (npr. Ciklodekstrini).

Drug način za zmanjšanje pogostnosti neželenih reakcij je izolacija aktivnega izomera iz racemne mešanice. Podobno kot barbiturati in etomidat ima molekula ketamina asimetrično kiralno središče, zaradi česar je možen obstoj dveh optičnih izomerov ali enantiomerov - S - (+) in R - (-). Znatno se razlikujejo po njihovih farmakoloških lastnostih, kar potrjuje njihovo interakcijo s specifičnimi receptorji. Prikazana je afiniteta 5 - (+) - enantiomera glede na NMDA in opioidne receptorje.

Rakemična zmes dveh izomerov se najpogosteje uporablja v enakovrednih količinah. V zadnjem času so številne države postale so čisti S-enantiomer ketamina, ki je označen z dejstvom, da je v ekvivalentnih količinah izrazitejše analgezija je hitrejši metabolizem in izločanje ter nekoliko manj možnosti neželenih reakcij duševnih zmanjšanje. Očistek čistega S- (+) ketamina je višji od racemnega očistka.

Kljub dvakrat nižjemu odmerku (enakovredna sila) ima izomer S- (+) podobne neželene učinke na obtok. Njegovo široko uporabo v veliki meri ovirajo visoki stroški.

Za namene sedacije je propofol, ki je na voljo kot 2% raztopina, zelo primeren. Njegovo uporabo spremlja manj metabolizem (zaradi manjše količine lipidov) in obremenitev z vodo kot tradicionalna 1-odstotna raztopina.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Natančen mehanizem delovanja hipnotikov IV ni popolnoma jasen. Večina podatkov pa kaže, da vplivajo na različne dele centralnega živčnega sistema. Osnovna predpostavka, povezanega z aktivacijo ali inhibitornih (GABAA receptorje) ali blokada aktiviranje (kationsko selektivne N-metil-b-aspartat (NMDA) podtipa glutamatnih receptorjev) dejavnikov CNS.

Vse anestetike (vdihavanje in ne-inhaliranje) ocenjujejo tudi sposobnost zaščite možganov pred hipoksijo. V ozadju akutne ishemične možganske kapi propofol dokazuje cerebroprotektivni učinek, primerljiv s tistim halotana ali tiopentalnega natrija. Morda je zaščita nevronov posledica stabilizacije koncentracij ATP in elektrolitov. Vendar pa vsi preiskovalci ne potrdijo dobrih nevroprotektivnih lastnosti propofola in etomidata. Obstajajo dokazi o njihovi šibki protisheemični zaščitni strukturi možganskih stebel. Nesporno je, da propofol in etomidat, kot barbiturati, zmanjšata MC in PMO2. Toda nevroprotektivne lastnosti antagonista teh ketaminskih receptorjev v kliniki niso dokazane. Poleg tega lahko (kot tudi drugi antagonisti receptorjev NMDA) kažejo nevrotoksične učinke.

Farmakokinetika

Glavna značilnost farmakokinetika vnutrivennnyh hipnotiki ni odvisnost med velikostjo zdravila odmerka dajemo, njegovo koncentracijo v krvi in stopnjo terapevtskega učinka. V praksi se to kaže v precejšnji variabilnosti (do 2-5 krat) individualne potrebe po zdravilih in v šibki predvidljivosti učinka, kar povzroča težave pri izbiri odmerkov.

Na farmakokinetiko intravenskih hipnotikov vplivajo številni dejavniki.

• pH. Večina intravenskih hipnotikov so bodisi šibke baze ali šibke kisline. V krvni plazmi in telesnih tkivih obstajajo v ioniziranih in neioniziranih oblikah v razmerju, ki je odvisno od njihove pKa in pH medija. Pri ne-ionizirane oblike zdravila je lažje veže na proteine plazme in prodrejo ovire tkiva, zlasti v možganih, kar zmanjšuje njihovo razpoložljivost za nadaljnje presnove. Sprememba pH plazme ima dvomljiv učinek na kinetiko zdravila. Tako acidoza poveča stopnjo ionizacije LS baz in zmanjša njihovo prodiranje v možgansko tkivo. Ionizacija zdravila v kislih pogojih nakisanju medija, nasprotno, zmanjšuje, kar prispeva k večji prodor v centralnem živčnem sistemu.
• Vezava na beljakovine. Zdravila, ki so šibke baze, se vežejo na albumin, alfa-kisline glikoprotein in lipoproteine, kar omejuje dostop do receptorskih mest. Primeri visoko vezavnih beljakovin v plazmi kažejo propofol in pregnanolon (do 98%). Le polovica ali manj teh zdravil se veže na albumin v plazmi, preostanek pa je pretežno z glikoproteinom alfa-kisline. Pri pogojih, kot so vnetne bolezni, miokardnega infarkta, ledvične odpovedi, skupno rak, nedavne operacije, revmatoidni artritis, povečana vsebnost alfa-kisli glikoprotein vezavnih zdravil lahko pride do povečanja. Povečanje vezane frakcije zdravila povzroči zmanjšanje volumna njihove porazdelitve in hkrati zmanjšanje očistka, tako da T1 / 2P ostane nespremenjen. Nosečnost in jemanje peroralnih kontraceptivov, nasprotno, lahko zmanjša vsebnost glikoproteina a1-kisline. Razširjenost beljakovin v plazmi povečuje prosti delež zdravila.
• Odmerek. Intravensko hipnotiki klinično sprejemljive odmerki običajno odstrani s kinetike prvega reda (odvisno od koncentracije zdravila). Vendar pa lahko ponavljajoči se odmerki ali podaljšana infuzija znatno spremenijo farmakokinetiko. T1 / 2p najmanj vpliva neprekinjena infuzija etomidata in propofola. Če enkraten odmerek koncentracije zdravila v krvi in možganih hitro zmanjša zaradi prerazporeditve v tkivih in trajanjem delovanja je določen s hitrostjo prerazporeditve hipnotični, da so plazemske koncentracije zdravila so pri jemanju velikih ali večkratnih odmerkih pri klinično pomembnih nivojih tudi po prerazporeditvi. V tem primeru trajanje delovanja določi stopnja izločanja zdravila iz telesa, ki zahteva daljši čas.
• Starost. S starostjo farmakokinetika zdravila postanejo dovzetni za vpliv različnih dejavnikov, kot je povečano količino maščobnega tkiva, zmanjšano vezivno protein, zmanjšan pretok krvi skozi jetra in jetrnih encimov. Pri novorojenčkih se očistek zdravila zmanjša in T1 / 2beta je podolgovat zaradi zmanjšanega jetrnega krvnega pretoka in nerazvitosti jetrnih encimov. Okrepljeni učinki so lahko posledica slabega razvoja BBB in boljšega prehoda zdravila v možgane. Nizke vrednosti a2-kislega glikoproteina pri novorojenčkih in dojenčkih prav tako povzročijo povečanje učinkov anestetikov, povečanje količine porazdelitve in upočasnitev izločanja.
• Jetrni krvni pretok. Jetrni pretok krvi je običajno približno 20 ml / kg / min. Zasvojenosti z majhnim očistkom (pod 10 ml / kg / min), kot tiopentalom natrij, diazepama, lorazepama, so nagnjeni k manjši odvisnosti jetrnih sprememb pretoka krvi. Hipnotiki z očiščenjem, ki se približujejo jetrnemu krvnemu toku, kot sta propofol in etomidat, so občutljivi na zmanjšanje jetrnega krvnega pretoka. Velike dejavnosti v trebuhu lahko privedejo do zmanjšanja pretoka krvi v jetrih in zmanjšanja očistka zdravila, ki podaljša njihovo T1 / 2beta. Večina hipnotikov lahko povzroči od odmerka odvisno hipotenzijo, ki lahko tudi pomaga zmanjšati pretok krvi v jetrih.
• Bolezni jeter lahko farmakokinetiko spremenijo z več mehanizmi. Z boleznijo jeter se plazemske beljakovine lahko znižajo in celotna telesna voda lahko poveča. Virusni hepatitis in cirozo jeter vpliva lobules pericentral pas in zmanjšati oksidativne presnove drog procesov. Kronični aktivni hepatitis in primarne biliarne ciroze vpliva na periportalno cono in imajo relativno majhen inhibitorni učinek na presnovo zdravil. Kinetika nekaterih zdravil, na primer propofol, za katero je zunajhepatično metabolizem značilna, je manj odvisna od bolezni jeter. Hiperbilirubinemija in hypoalbuminemia lahko poveča občutljivost do številnih I / anestetiki, hipnotiki zlasti z vezavo veliko beljakovin. Bilirubin tekmuje za vezavo mest na albumin in vodi k povečanju prostega deleža zdravila. Kronični alkoholiki lahko potrebujejo večje odmerke anestetikov, da očitno, povezanih z stimulativen učinek alkohola na mikrosomskih oksidacijskega sistema encimov citokroma P450, ki sodelujejo pri metabolizmu.
• Bolezni ledvic. Ker so anestetiki I / O običajno v maščobi, njihovo izločanje ni neposredno odvisno od delovanja ledvic. Vendar pa so njihovi aktivni metaboliti, ki so navadno topni v vodi, lahko zelo občutljivi na poslabšanje ledvične funkcije. Ledvična odpoved ni pomemben problem za večino zdravil, ki se uporabljajo za IV indukcijo anestezije, saj so njihovi metaboliti ponavadi neaktivni in nestrupeni.
• Debelost. Ker I / anestetiki običajno zelo lipofilen, se lahko kopičijo v velikih količinah v maščobnem tkivu in imajo zato večji volumen porazdelitve, zmanjšana pred in daljšo t1 / 2 v fazi izločanja. Zato je odmerek zdravila pravilneje izdelati pri izračunu pustega (korigiranega) telesne mase.
• Plastenčno oviro. Zdravila intenzivnosti prehod skozi posteljico opredeljujejo mnogih dejavnikov: skupna površina placente membrane in njegovo debelino, uteroplacental pretoka krvi, nosečnosti, tona maternice, molekule velikosti droge, njihova topnost lipidov, vezavni protein stopnjo ionizacija, koncentracijski gradient, itd. Druga enaka stanja v / v anestetiki zlahka prodrejo v placentno pregrado in imajo lahko farmakološki učinek na plod in novorojenček.