Nearbituratni intravenski hipnotiki

Skupina tako imenovanih ne-barbituratnih anestetikov vključuje zdravila, ki so kemijsko heterogena in se razlikujejo po številnih lastnostih (propofol, etomidat, natrijev oksibat, ketamin). Skupna vsem tem zdravilom je sposobnost povzročitve hipnotičnega stanja in možnost intravenske uporabe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mesto v terapiji

Intravenski hipnotiki brez barbituratov se uporabljajo predvsem za indukcijo, vzdrževanje anestezije in sedacijo, nekateri pa tudi za premedikacijo.

V sodobni anesteziologiji so edini konkurenti tej skupini zdravil kot indukciji anestezije barbiturati. Zaradi visoke topnosti v maščobah in majhnih molekul intravenski hipnotiki hitro prodrejo v krvno-možgansko barbico (BBB) in v enem ciklu podlakti-možgani povzročijo spanec. Izjema je natrijev oksibat, katerega učinek se razvija počasi. Indukcijo lahko pospešimo s predpisovanjem premedikacije z benzodiazepini, dodajanjem subnarkotičnih odmerkov barbituratov in glutaminske kisline. V pediatriji se natrijev oksibat lahko predpiše peroralno ali rektalno kot premedikacija. Uporablja se lahko tudi pri carskem rezu.

Vse intravenske hipnotike je mogoče uspešno uporabiti za sočasno anestezijo.

V zadnjih letih so bili opaženi poskusi nadaljnjega zmanjšanja verjetnosti neželenih učinkov intravenskih hipnotikov. Eden od načinov je zamenjava topila za zdravilo. Pomemben korak pri preprečevanju kontaminacije pri uporabi propofola je bil dodatek antiseptika - etilendiamintetraacetata (EDTA) v koncentraciji 0,005 %. Incidenca nevarnih infekcijskih zapletov pri uporabi tega konzervansa se je znatno zmanjšala, kar je služilo kot osnova za ustvarjanje nove farmacevtske oblike propofola (ki v Rusiji še ni registrirana). Bakteriostatični učinek konzervansa je povezan z nastankom kelatov z dvovalentnimi kalcijevimi in magnezijevimi ioni, ki so odgovorni za stabilnost in replikacijo mikrobne celice. Farmakokinetični profil propofola se ne spremeni. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da EDTA veže cinkove, železove in bakrove ione ter poveča njihovo izločanje z urinom, kar omejuje možnost izvajanja mehanizmov prostih radikalov in sistemskega vnetnega odziva.

Uporaba maščobnih emulzij kot topil za diazepam, propofol in etomidat je omogočila zmanjšanje verjetnosti dražilnega učinka zgoraj omenjenih zdravil na stene ven, ne da bi pri tem spremenili farmakokinetiko in farmakodinamiko. To je posledica uporabe v emulziji ne le dolgoverižnih trigliceridov, temveč tudi srednjeverižnih trigliceridov, ki bolje raztopijo aktivno snov in zmanjšajo njen "prosti delež", ki je odgovoren za draženje ven.

Pri uporabi maščobne emulzije za raztapljanje etomidata so manj pogoste tudi vzbujevalne reakcije in verjetnost hemolize s propilen glikolom. Poleg tega se zmanjša verjetnost sprememb v lipidnem spektru krvi zaradi vnosa trigliceridov. Vendar pa je pri uporabi vseh zdravil, ki vsebujejo lipide, potrebno strogo upoštevati aseptična pravila. Poskusi ustvarjanja topil brez maščob za propofol (na primer ciklodekstrini) se nadaljujejo.

Drug način za zmanjšanje pogostosti neželenih učinkov je izolacija aktivnega izomera iz racemne zmesi. Podobno kot barbiturati in etomidat ima tudi molekula ketamina asimetrično kiralno središče, zaradi česar je možen obstoj dveh optičnih izomerov oziroma enantiomerov - S-(+) in R-(-). Po farmakoloških lastnostih se bistveno razlikujeta, kar potrjuje njuno interakcijo s specifičnimi receptorji. Dokazano je, da ima 5-(+)-enantiomer večjo afiniteto za NMDA in opioidne receptorje.

Najpogosteje uporabljena je racemna mešanica obeh izomerov v enakovrednih količinah. V zadnjem času je v številnih državah na voljo čisti S-enantiomer ketamina, ki ga odlikuje dejstvo, da v enakovrednih količinah povzroča izrazitejšo analgezijo, ima hitrejšo presnovo in izločanje ter nekoliko manjšo verjetnost neželenih duševnih reakcij okrevanja. Očistek čistega S-(+) ketamina je višji kot pri racemnem.

Kljub polovično nižjemu odmerku (ekvinestetična moč) ima S-(+) izomer podobne stranske učinke na krvni obtok. Njegova visoka cena je glavna ovira za njegovo široko uporabo.

Propofol, ki je na voljo v obliki 2-odstotne raztopine, je zelo primeren za sedacijo. Njegovo uporabo spremlja manjša presnovna (zaradi manjše količine lipidov) in vodna obremenitev kot tradicionalno 1-odstotno raztopino.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Natančen mehanizem delovanja intravenskih hipnotikov ni povsem jasen. Vendar večina podatkov kaže, da delujejo na različne dele osrednjega živčevja. Glavne hipoteze so povezane bodisi z aktivacijo inhibitornih (receptorji GABAA) bodisi z blokado aktivacijskih (kationsko-selektivni n-metil-b-aspartatni (NMDA) podtip glutamatnih receptorjev) faktorjev osrednjega živčevja.

Vsi anestetiki (inhalacijski in neinhalacijski) se običajno ocenjujejo tudi glede na njihovo sposobnost zaščite možganov pred hipoksijo. V primeru akutne ishemične kapi ima propofol cerebroprotektivni učinek, primerljiv z učinkom halotana ali natrijevega tiopentala. Morda so nevroni zaščiteni zaradi stabilizacije koncentracije ATP in elektrolitov. Vendar pa vsi raziskovalci ne potrjujejo dobrih nevroprotektivnih lastnosti propofola in etomidata. Obstajajo podatki o njuni šibki antiishemični zaščiti struktur možganskega debla. Edino neizpodbitno dejstvo je, da propofol in etomidat, tako kot barbiturati, znižujeta MC in PMO2. Vendar nevroprotektivne lastnosti antagonista teh receptorjev, ketamina, v klinični praksi niso bile dokazane. Poleg tega lahko (tako kot drugi antagonisti receptorjev NMDA) kaže nevrotoksični učinek.

Farmakokinetika

Glavna značilnost farmakokinetike intravenskih hipnotikov je odsotnost odvisnosti med velikostjo danega odmerka zdravila, njegovo koncentracijo v krvi in resnostjo terapevtskega učinka. V praksi se to kaže v znatni variabilnosti (do 2-5-krat) individualne potrebe po zdravilih in v šibki predvidljivosti učinka, kar povzroča težave pri izbiri odmerkov.

Na farmakokinetiko intravenskih hipnotikov vpliva več dejavnikov.

• pH. Večina intravenskih hipnotikov so bodisi šibke baze bodisi šibke kisline. V krvni plazmi in telesnih tkivih obstajajo v ionizirani in neionizirani obliki v razmerju, ki je odvisno od njihovega pKa in pH okolja. V neionizirani obliki se zdravila lažje vežejo na plazemske beljakovine in prodirajo skozi tkivne pregrade, zlasti v možgane, kar zmanjša njihovo razpoložljivost za nadaljnjo presnovo. Spremembe pH plazme imajo dvoumen vpliv na kinetiko zdravil. Tako acidoza poveča stopnjo ionizacije zdravilnih baz in zmanjša njihovo penetracijo v možgansko tkivo. Nasprotno pa se ionizacija bolj kislih zdravil v zakisljevanju zmanjša, kar olajša njihovo večjo penetracijo v centralni živčni sistem.
• Vezava na beljakovine. Zdravila, ki so šibke baze, se vežejo na albumin, alfa-kisli glikoprotein in lipoproteine, kar omejuje dostop zdravil do receptorskih mest. Primera visoke vezave na plazemske beljakovine sta propofol in pregnanolon (do 98 %). Le polovica ali manj teh zdravil se veže na plazemski albumin, preostanek pa predvsem na alfa-kisli glikoprotein. Pri stanjih, kot so vnetne bolezni, miokardni infarkt, odpoved ledvic, napredovali rak, nedavna operacija, revmatoidni artritis, se lahko pojavi povečanje vsebnosti alfa-kislega glikoproteina in povečanje vezave zdravila. Povečanje vezanega deleža zdravila povzroči zmanjšanje njihovega porazdelitvenega volumna in hkrati zmanjšanje očistka, tako da lahko T1/2P ostane nespremenjen. Nosečnost in peroralni kontraceptivi pa lahko zmanjšajo vsebnost alfa-kislega glikoproteina. Redčenje plazemskih beljakovin poveča prosti delež zdravila.
• Odmerek. Intravenski hipnotiki v klinično sprejemljivih odmerkih se običajno izločajo s kinetiko prvega reda (odvisno od koncentracije zdravila). Vendar pa lahko ponavljajoči se odmerki ali dolgotrajna infuzija bistveno spremenijo farmakokinetiko. T1/2p se najmanj spremeni na ozadju dolgotrajne infuzije etomidata in propofola. Če se po enkratnem dajanju koncentracije zdravila v krvi in možganih zaradi prerazporeditve v tkivih hitro zmanjšajo in je trajanje delovanja določeno s hitrostjo prerazporeditve hipnotika, potem pri uvedbi visokih ali ponavljajočih se odmerkov koncentracije zdravila v plazmi ostanejo na klinično pomembni ravni tudi po prerazporeditvi. V tem primeru je trajanje delovanja določeno s hitrostjo izločanja zdravila iz telesa, kar zahteva daljši čas.
• Starost. S starostjo postane farmakokinetika zdravila dovzetna za vpliv različnih dejavnikov, kot so povečano maščobno tkivo, zmanjšana vezava na beljakovine, zmanjšan pretok krvi v jetrih in aktivnost jetrnih encimov. Pri novorojenčkih se očistek zdravila zmanjša, T1/2beta pa se podaljša zaradi zmanjšanega pretoka krvi v jetrih in nerazvitih jetrnih encimov. Okrepljeni učinki so lahko posledica slabega razvoja krvno-možganske bariere (BBB) in boljšega prehoda zdravila v možgane. Nizke ravni alfa2-kislega glikoproteina pri novorojenčkih in dojenčkih vodijo tudi do povečanih učinkov anestetikov, povečanega volumna porazdelitve in počasnejšega izločanja.
• Pretok krvi v jetrih. Pretok krvi v jetrih je običajno približno 20 ml/kg/min. Zdravila z nizkim očistkom (pod 10 ml/kg/min), kot so natrijev tiopental, diazepam, lorazepam, so manj pod vplivom sprememb pretoka krvi v jetrih. Hipnotiki z očistkom, ki se približuje pretoku krvi v jetrih, kot sta propofol in etomidat, so občutljivi na zmanjšanje pretoka krvi v jetrih. Večji trebušni kirurški posegi lahko zmanjšajo pretok krvi v jetrih in zmanjšajo očistek zdravil, kar podaljša njihov T1/2beta. Večina hipnotikov lahko povzroči od odmerka odvisno hipotenzijo, kar lahko prav tako prispeva k zmanjšanju pretoka krvi v jetrih.
• Bolezni jeter lahko spremenijo farmakokinetiko z več mehanizmi. Bolezni jeter lahko znižajo raven beljakovin v plazmi in povečajo skupno količino vode v telesu. Virusni hepatitis in ciroza vplivata na pericentralno cono jetrnih lobulov in zmanjšata oksidativne procese presnove zdravil. Kronični aktivni hepatitis in primarna biliarna ciroza vplivata na periportalno cono in imata relativno majhen zaviralni učinek na presnovo zdravil. Kinetika nekaterih zdravil, kot je propofol, ki se presnavljajo zunaj jeter, je manj prizadeta zaradi bolezni jeter. Hiperbilirubinemija in hipoalbuminemija lahko povečata občutljivost na številne intravenske anestetike, zlasti na hipnotike, ki se močno vežejo na beljakovine. Bilirubin tekmuje za vezavna mesta na albuminu in vodi do povečanja prostega deleža zdravila. Kronični alkoholiki lahko potrebujejo večje odmerke anestetikov, kar je očitno povezano s stimulativnim učinkom alkohola na mikrosomske oksidativne encime sistema citokroma P450, ki sodelujejo pri presnovi.
• Bolezen ledvic. Ker so intravenski anestetiki običajno topni v lipidih, njihovo izločanje ni neposredno odvisno od delovanja ledvic. Vendar pa so njihovi aktivni presnovki, ki so običajno topni v vodi, lahko zelo občutljivi na poslabšanje delovanja ledvic. Ledvična odpoved ni pomemben problem za večino zdravil, ki se uporabljajo za uvod v intravensko anestezijo, ker so njihovi presnovki običajno neaktivni in netoksični.
• Debelost. Ker so intravenski anestetiki običajno zelo lipofilni, se lahko v povečanih količinah kopičijo v maščobnem tkivu in imajo zato večji volumen porazdelitve, zmanjšan očistek in daljši T1/2 v fazi izločanja. Zato je pravilneje odmerjati zdravilo glede na pusto (korigirano) telesno maso.
• Placentna pregrada. Intenzivnost prehoda zdravil skozi posteljico je odvisna od številnih dejavnikov: celotne površine posteljice in njene debeline, uteroplacentalnega pretoka krvi, gestacijske starosti, tonusa maternice, velikosti molekul zdravil, njihove topnosti v lipidih, vezave na beljakovine, stopnje ionizacije, koncentracijskega gradienta itd. Če so vse ostale stvari enake, intravenski anestetiki zlahka prodrejo skozi posteljico in imajo lahko farmakološki učinek na plod in novorojenčka.