Ciklosporin

Ciklosporin - nevtralni, lipofilni, cikličen endecapeptide prvič izolirali leta 1970 iz dveh sevov glive Tolypocladium inflatum in Cylindrocarpon lucidum pri razvoju novih antimikotik.

[1], [2], [3], [4]

Indikacije Ciklosporin

Priporočljivo za uporabo z neučinkovitostjo drugih BPA.

Pomanjkljivosti zdravila:

• visoka pogostnost neželenih učinkov;
• potrebo po pogostem laboratorijskem spremljanju med zdravljenjem;
• visoka pogostnost neželenih interakcij zdravil.

[5]

Farmakodinamika

Ciklosporin, zaradi svojih lipofilnih lastnosti, je sposobna difuzije v citoplazmo skozi celično membrano, kjer se veže na specifično 17kD proteina (peptidil-propil tsistransizomerazy), ki se imenuje "ciklofilini." Ta družina encimov (ki so znani tudi kot rotamaze) ima pomembno vlogo pri izvajanju funkcionalno delovanje mnogih celic. Ciklofilini prisotnost ne le v limfocitih temveč tudi v različnih celicah, ki niso imunsko aktivnost, omogoča pojasniti nekatere strupene vpliva zdravila, vendar noben poseben razlog za učinek sinteze ciklosporin citokinov. Poleg tega je ciklosporin vplivajo na funkcionalno delovanje več jedrnimi proteini (NF-AT, AP-3, NF-kV), ki sodelujejo pri transkripcijske regulacije genov citokinov. Ciklosporin se veže na katalitične podenote serin / treonin fosfataze (kalcinevrina), ki deluje kot Ca in kalmodullinzavisimy kompleksa.

Glavne ciljne celice za ciklosporina - T CD4 (pomožni) limfociti, katerih aktivacija je podlaga razvoju imunskega odziva. V tem visoko učinkovitost in nizke toksičnosti ciklosporina določa njegovo sposobnost za selektivno blokiranje zgodnje stopnje kalcija odvisno aktivaciji T celic, posredovane z TCR-kompleks in s tem prekine aktiviranje procesa pretvorniškim signala, ne da bi to vplivalo na nadaljnjih stopnjah celično diferenciacijo. Ciklosporin selektivno inhibira ekspresijo genov (c-myc, SRS), ki sodeluje pri zgodnji aktivaciji limfocitov T in transkripcijo mRNA nekaterih citokinov, vključno z IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Pomembne točke uporabi ciklosporina - delno blokiranje ekspresije membranskih IL-2 receptorjev v aktiviranih T limfocitih. Vse to vodi k počasnejši proliferacijo CD4 T-limfocitov, posredovane parakrin in avtokrin učinki teh citokinov. Inhibicija sinteze citokinov, ki jih aktivirajo C04 T-limfocitov, po drugi strani vodi do zatiranje tsitokinzavisimoy proliferacijo citotoksičnih T limfocitov in deluje posredno vplivajo na funkcionalno delovanje drugih celic imunskega sistema gostitelja za izvajanje svoje funkcionalno aktivnost: B-limfocitov, monocitov, fagocitov in drugo antigen-predstavitvene celice (APC), mastociti, eozinofili. Naravne morilske celice. Poleg tega obstaja dokaz o sposobnosti ciklosporina neposredno inhibirajo aktivacijo limfocitov B, da inhibira kemotakso mononuklearnih fagocitov, TNF-a sintezo, v manjši meri IL-1, in inhibira ekspresijo MHC razreda II na antigenov APC membranskih. Slednje je verjetno predvsem zaradi učinka ciklosporina na sintezo IFN-y, IL-4 in ime od neposrednega delovanja zdravila na celično membrano.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokinetika

Glavni farmakokinetični parametri ciklosporina pri ljudeh.

• Čas, potreben za doseganje največje koncentracije, je 2-4 ure.
• Peroralna biološka uporabnost - 10-57%.
• Vezava na beljakovine v plazmi - več kot 90%.
• Vezava na eritrocite - okoli 80%.
• Stopnja presnove je okoli 99%.
• Razpolovni čas izločanja je 10 do 27 ur.
• Glavna pot izločanja je žolč.

V povezavi s spremenljivostjo absorpcije je priporočljivo spremljati koncentracijo ciklosporina v serumu (ali celi kri) z metodo radioaktivnega preizkusa.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Odmerjanje in dajanje

Zdravila ciklosporina se ne sme predpisovati bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic, hudo arterijsko hipertenzijo, nalezljivimi boleznimi in malignimi novotvorbami.

Pred zdravljenjem, da opravi podroben klinični in laboratorijski pregled: določitev aktivnosti jetrnih encimov, bilirubina, kalij in magnezij, sečna kislina, maščobna profilov v serumu urina.

Začetek zdravljenja z odmerkom zdravila ne več kot 3 mg / kg na dan, v dveh korakih.

Povečajte odmerek na optimalno 0,5-1,0 mg / kg na dan, odvisno od učinkovitosti (ocenjeno po 6-12 tednih) in prenašanju. Največji odmerek ne sme presegati 5 mg / kg na dan.

Ocenite krvni tlak in raven kreatinina v serumu (določite izhodiščno vrednost vsaj dveh določitev pred zdravljenjem) vsake 2 tedne v prvih 3 mesecih zdravljenja, nato pa vsake 4 tedne.

S povečanjem stopnje kreatinina za več kot 30% zmanjšajte odmerek zdravila za 0,5-1,0 mg / kg na dan v enem mesecu.

Z znižanjem koncentracije kreatina za 30% nadaljujemo z zdravljenjem s ciklosporinom. Če se ohrani 30-odstotno povečanje koncentracije kreatinina, prekinite zdravljenje. Če se vsebnost kreatinina zmanjša za 10% glede na bazalno raven, nadaljujte z zdravljenjem.

Izogibajte se kombinaciji z zdravili, ki vplivajo na koncentracijo ciklosporina v krvi.

[25], [26], [27], [28], [29]

Uporaba Ciklosporin med nosečnostjo

Ciklosporina ni priporočljiva za uporabo med nosečnostjo in med dojenjem.

Kontraindikacije

Ciklosporin je kontraindicirano v prisotnosti preobčutljivosti, raka, infekcijskih bolezni, motnje delovanja organov kot ledvic in jeter, hipertenzija, povišane ravni sečne kisline in kalija v krvi med nosečnostjo in laktacije.

[18], [19], [20], [21], [22]

Stranski učinki Ciklosporin

V primerjavi z drugimi imunosupresivnimi zdravili ciklosporin na splošno povzroči manj neposrednih in oddaljenih stranskih učinkov, predvsem v povezavi z razvojem nalezljivih zapletov in malignih novotvorb. Ob istem času, v ozadju zdravljenja s ciklosporinom, opazimo razvoj nekaterih specifičnih zapletov, od katerih je najbolj resna poškodba ledvic.

• Kardiovaskularni: arterijska hipertenzija.
• CNS: glavoboli, vrtoglavica, nespečnost, depresija, migrena, tesnoba, prizadeta sposobnost koncentracije itd.
• Dermatološka: hirsutizem, hipertrihoza, purpura, motnje pigmentacije, angionevrotični edem, celulitis, dermatitis, suha koža, ekcem, folikulitis, srbenje, koprivnica, uničenje nohtov.
• Endokrinega / Metabolic: hipertrigliceridemija, nepravilne menstruacije, bolečine v dojkah, hipertiroidizem, zardevanje, hiperkaliemija, hiperurikemija, hipoglikemija, povečan / zmanjšan libido.
• Gastrointestinalni trakt: navzea, driska, gingivalna hiperplazija, bolečine v trebuhu, prebavne motnje; zaprtje, suha usta, disfagija, esophagitis, razjede želodca, gastritis, gastroenteritis.
• Renal: disfunkcija / nefropatija, povečanje kreatinina več kot 50%.
• Pljučni: okužbe zgornjih dihalnih poti, kašelj, težko dihanje, sinusitis, bronhospazem, hemoptizo.
• Genitourinarski: levkoreja, nokturija, poliurija.
• Hematološki: anemija, levkopenija.
• Nevromuskularni: parestezija, tremor, krči spodnjih okončin, artralgija, zlom kosti, mialgija, nevropatija, togost, šibkost.
• Ophthalmic: vidna okvara, katarakta, konjunktivitis, bolečine v očeh.
• Okužbe.

[23], [24],

Preveliko odmerjanje

Simptomi prevelikega odmerjanja ciklosporina sovpadajo s stranskimi učinki.

[30], [31], [32], [33]