Ciklosporin

Ciklosporin je nevtralen, lipofilen, ciklični endekapeptid, ki so ga prvič izolirali leta 1970 iz dveh sevov gliv Tolypocladium inflatum in Cylindrocarpon lucidum med razvojem novih protiglivičnih zdravil.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indikacije Ciklosporin

Priporočljivo za uporabo, kadar so drugi DMARD neučinkoviti.

Slabosti zdravila:

• visoka pogostost neželenih učinkov;
• potreba po pogostem laboratorijskem spremljanju med zdravljenjem;
• visoka incidenca neželenih interakcij z zdravili.

[ 5 ]

Farmakodinamika

Ciklosporin ima zaradi svojih lipofilnih lastnosti sposobnost difundiranja v citoplazmo skozi celično membrano, kjer se veže na specifične 17 kD proteine (peptidil-propil cistransizomeraze), imenovane "ciklofilini". Ta družina encimov (znanih tudi kot rotamaze) igra pomembno vlogo pri izvajanju funkcionalne aktivnosti mnogih celic. Prisotnost ciklofilinov ne le v limfocitih, temveč tudi v različnih celicah, ki nimajo imunske aktivnosti, nam omogoča, da pojasnimo nekatere toksične učinke zdravila, ne pa tudi razlogov za specifični učinek ciklosporina na sintezo citokinov. Poleg tega ciklosporin vpliva na funkcionalno aktivnost več jedrnih proteinov (NF-AT, AP-3, NF-kB), ki sodelujejo pri regulaciji transkripcije genov, citokinov. Ciklosporin se veže na katalitično podenoto serin/treonin fosfataze (kalcinevrin), ki deluje kot kompleks, odvisen od Ca in kalmodulina.

Glavne ciljne celice za ciklosporin so CD4 T (pomožni) limfociti, katerih aktivacija je osnova za razvoj imunskega odziva. Hkrati sta visoka učinkovitost in nizka toksičnost ciklosporina določeni z njegovo sposobnostjo selektivnega blokiranja zgodnjih faz aktivacije od kalcija odvisnih T-celic, ki jo posreduje kompleks TCR, in s tem prekinitve procesa prenosa aktivacijskega signala, ne da bi to vplivalo na poznejše faze diferenciacije celic. Ugotovljeno je bilo, da ciklosporin selektivno zavira izražanje genov (c-myc, srs), ki sodelujejo pri zgodnji aktivaciji T-limfocitov, in transkripcijo mRNA nekaterih citokinov, vključno z IL-2, IL-3, IL-4, IF-γ. Pomembna točka uporabe ciklosporina je delno blokiranje izražanja membranskih receptorjev IL-2 na T-limfocitih. Vse to vodi do upočasnitve proliferacije CD4 T-limfocitov, ki jo posredujejo parakrini in avtokrini učinki teh citokinov. Zaviranje sinteze citokinov z aktiviranimi limfociti CD4 T posledično vodi do zaviranja proliferacije citotoksičnih limfocitov T, odvisnih od citokinov, in posredno vpliva na funkcionalno aktivnost drugih celic imunskega sistema, ki sodelujejo pri izvajanju njegove funkcionalne aktivnosti: limfocitov B, mononuklearnih fagocitnih celic in drugih celic, ki predstavljajo antigen (APC), mastocitov, eozinofilcev, naravnih celic ubijalk. Poleg tega obstajajo dokazi o sposobnosti ciklosporina, da neposredno zavira aktivacijo limfocitov B, zavira kemotaksijo mononuklearnih fagocitov, sintezo TNF-a, v manjši meri IL-1, in zavira izražanje antigenov MHC razreda II na membranah APC. Slednje je verjetno bolj povezano z učinkom ciklosporina na sintezo IFN-γ, IL-4 in FIO kot z neposrednim učinkom zdravila na celične membrane.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetika

Glavni farmakokinetični parametri ciklosporina pri ljudeh.

• Čas, potreben za doseganje največje koncentracije, je 2-4 ure.
• Peroralna biološka uporabnost je 10–57 %.
• Vezava na plazemske beljakovine je več kot 90 %.
• Vezava na eritrocite je približno 80 %.
• Presnova je približno 99 %.
• Razpolovna doba je 10-27 ur.
• Glavna pot izločanja je žolč.

Zaradi variabilnosti absorpcije je priporočljivo spremljati koncentracije ciklosporina v serumu (ali polni krvi) z radioimunološkim testom.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravila ciklosporin se ne sme predpisovati bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic, hudo arterijsko hipertenzijo, nalezljivimi boleznimi in malignimi novotvorbami.

Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti podroben klinični in laboratorijski pregled: določitev aktivnosti jetrnih encimov, koncentracije bilirubina, kalija in magnezija, sečne kisline, lipidnega profila v serumu ter splošno analizo urina.

Zdravljenje začnite z odmerkom zdravila, ki ne presega 3 mg/kg na dan, razdeljenim na dva odmerka.

Odmerek povečujte do optimalnega za 0,5–1,0 mg/kg na dan, odvisno od učinkovitosti (ocenjene po 6–12 tednih) in prenašanja. Največji odmerek ne sme preseči 5 mg/kg na dan.

Krvni tlak in kreatinin v serumu (izhodiščno vrednost določite z vsaj dvema meritvama pred zdravljenjem) merite vsaka 2 tedna v prvih 3 mesecih zdravljenja, nato pa vsake 4 tedne.

Če se raven kreatinina poveča za več kot 30 %, zmanjšajte odmerek zdravila za 0,5–1,0 mg/kg na dan 1 mesec.

Če se raven kreatinina zniža za 30 %, nadaljujte z zdravljenjem s ciklosporinom. Če se raven kreatinina še naprej zvišuje za 30 %, prenehajte z zdravljenjem. Če se raven kreatinina zniža za 10 % v primerjavi z izhodiščem, nadaljujte z zdravljenjem.

Izogibajte se kombinaciji z zdravili, ki vplivajo na koncentracijo ciklosporina v krvi.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Uporaba Ciklosporin med nosečnostjo

Uporaba ciklosporina med nosečnostjo in dojenjem ni priporočljiva.

Kontraindikacije

Ciklosporin je kontraindiciran v primeru preobčutljivosti, raka, nalezljivih bolezni, motenj delovanja organov, kot so ledvice in jetra, hipertenzije, povišanih ravni sečne kisline in kalija v krvi, nosečnosti in dojenja.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Stranski učinki Ciklosporin

V primerjavi z drugimi imunosupresivnimi zdravili ciklosporin na splošno povzroča manj takojšnjih in poznih stranskih učinkov, predvsem v zvezi z razvojem infekcijskih zapletov in malignih neoplazem. Hkrati pa se med zdravljenjem s ciklosporinom opazi razvoj nekaterih specifičnih zapletov, med katerimi je najhujši okvara ledvic.

• Kardiovaskularni sistem: arterijska hipertenzija.
• CNS: glavoboli, omotica, nespečnost, depresija, migrena, tesnoba, oslabljena koncentracija itd.
• Dermatološki: hirzutizem, hipertrihoza, purpura, motnje pigmentacije, angioedem, celulit, dermatitis, suha koža, ekcem, folikulitis, pruritus, urtikarija, uničenje nohtov.
• Endokrini/presnovni: hipertrigliceridemija, menstrualne nepravilnosti, bolečine v dojkah, tirotoksikoza, vročinski oblivi, hiperkaliemija, hiperurikemija, hipoglikemija, povečan/zmanjšan libido.
• Prebavila: slabost, driska, hiperplazija dlesni, bolečine v trebuhu, dispepsija; zaprtje, suha usta, disfagija, ezofagitis, razjeda na želodcu, gastritis, gastroenteritis.
• Ledvična: disfunkcija/nefropatija, zvišanje kreatinina za več kot 50 %.
• Pljučna: okužbe zgornjih dihal, kašelj, dispneja, sinusitis, bronhospazem, hemoptiza.
• Genitourinarni: levkoreja, nokturija, poliurija.
• Hematološki: anemija, levkopenija.
• Nevromuskularni: parestezija, tremor, krči spodnjih okončin, artralgija, zlomi kosti, mialgija, nevropatija, okorelost, šibkost.
• Oko: okvara vida, katarakta, konjunktivitis, bolečine v očeh.
• Okužbe.

[ 22 ], [ 23 ]

Preveliko odmerjanje

Simptomi prevelikega odmerjanja ciklosporina sovpadajo s stranskimi učinki.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]