Desmoid

V klinični praksi se poleg izraza "desmoid" enakovredno uporablja tudi izraz "agresivna fibromatoza". Manj pogosto se uporabljajo naslednji sinonimi: desmoidni tumor, juvenilna fibromatoza, globoka fibromatoza, desmoidni fibrom, invazivni fibrom, mišično-aponevrotična fibromatoza.

Dezmoid (agresivna fibromatoza) je tumor vezivnega tkiva, ki se razvije iz tetiv in fascialno-aponeurotičnih struktur.

Formalno se desmoid ne šteje za maligni tumor. Kot je znano, so klinični kriteriji za malignost tumorja infiltrativna rast in metastaze. Dezmoid ne metastazira, vendar ima sposobnost lokalne agresivne infiltrativne rasti z uničenjem bazalnih membran in fascialnih ovojnic – to je njegova skupna lastnost z malignimi tumorji. Hkrati potencial za invazivno rast desmoida znatno presega potencial mnogih resnično malignih tumorjev. Prav izrazita sposobnost invazije okoliških tkiv vnaprej določa visoko pogostost lokalnih recidivov tega tumorja po radikalnih operacijah. Takšen kompleks bioloških lastnosti določa položaj desmoida na meji benignosti in malignosti ter uvaja ta tumor v sfero interesov pediatričnega onkologa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Zaradi redkosti pogostost desmoida ni določena. Ta neoplazma se pojavlja pri bolnikih od neonatalnega obdobja do starosti. Med bolniki prevladujejo moški.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Histološka struktura in etiopatogeneza

Vir rasti tumorja pri desmoidnem tumorju je fibrocit. Pri njegovi tumorski transformaciji v desmoidno celico ima ključno vlogo prekomerna tvorba proteina B-katenina. Njegovo povečano vsebnost opazimo pri vseh bolnikih. Ta protein je regulator proliferativne aktivnosti fibrocitov. Povečanje količine B-katenina ima lahko dva nepovezana vzroka.

• Ena od njih je somatska mutacija gena APC (gen adenomatozne polipoze coli). Ena od funkcij tega gena je regulacija vsebnosti znotrajceličnega B-katenina. Klinično se somatska mutacija gena APC kaže kot Gardnerjev sindrom - družinska polipoza debelega črevesa, ki ima frekvenco 1:7000. Penetracija gena APC je 90 %. Gardnerjev sindrom je obvezen predrak debelega črevesa. Pri 15 % odraslih z diagnozo agresivne fibromatoze odkrijejo somatsko mutacijo gena APC, lokalizirano na 5q22-q23. Poleg tega so za bolnike z Gardnerjevim sindromom značilni več osteomov obraznih kosti (frontalni, etmoidni, zigomatični, zgornji in spodnji čeljusti), pa tudi epidermoidne ciste in fibromi kože.
• Sprožilna točka alternativnega mehanizma transformacije tumorskih fibrocitov je povečana ekspresija gena c-sic in z njo povezana hiperprodukcija PDGF (rastnega faktorja, pridobljenega iz trombocitov). Ugotovljeno je bilo, da povečane ravni PDGF vodijo do povečanja ravni B-katenina. Ugotovljeno zmanjšanje ekspresije RM antionkogena v tumorskih celicah je prav tako pomembno za razumevanje biologije desmoida. Zelo zanimiva je indikacija prisotnosti estrogenskih receptorjev v celicah agresivne fibromatoze. Opisani so primeri manifestacije desmoida med nosečnostjo in njegove regresije v ozadju menopavze, pa tudi razvoj neoplazem v poskusih na miših na mestih injiciranja estrogena z njegovim poznejšim obratnim razvojem po prenehanju injiciranja.

Pri nekaterih bolnikih se desmoid razvije na mestih intramuskularnih injekcij, poškodb in kirurških posegov.

Simptomi desmoida

Dezmoid se lahko razvije na vseh delih telesa, kjer je prisotno vezivno tkivo. Ko so lokalizirani v okončinah, se neoplazme pojavijo izključno na fleksorskih površinah (sprednje površine rame in podlakti, zadnje površine goleni, stegna, glutealne regije). Vir rasti tumorja je vedno tkivo, ki se nahaja globoko glede na površinsko fascijo. Ta pomembna značilnost desmoida služi tudi kot diferencialno-diagnostični znak, ki omogoča razlikovanje te neoplazme od drugih bolezni, kot je palmarna fibromatoza (Dupuytrenova kontraktura). Stopnja rasti tumorja je običajno počasna, medtem ko recidiv desmoida običajno doseže velikost odstranjene neoplazme ali jo preseže v nekaj mesecih. Opazili so primere multifokalne rasti tumorja. V tem primeru se izolirana tumorska žarišča običajno odkrijejo znotraj iste okončine ali anatomske regije. Pogostost multifokalnih neoplazmov doseže 10 %. Dezmoid glutealne regije in stegna lahko spremlja podoben tumor v medenični votlini.

Klinično se desmoid kaže kot gost, nezamenljiv ali rahlo premakljiv tumor, ki se nahaja v debelini mišic ali je tesno povezan z mišično maso. V klinični sliki so odločilni dejavniki prisotnost neoplazme, bolečina in simptomi, povezani z lokalizacijo tumorja. Glede na sposobnost agresivne fibromatoze za lokalno invazijo so lokalni simptomi lahko povezani ne le s stiskanjem organov določene anatomske regije, temveč tudi z rastjo neoplazme vanje. Razlikovanje v kliniki med konceptoma "abdominalni desmoid" (predstavlja 5 % primerov) in "ekstraabdominalni desmoid" nima morfološke podlage. Takšno razlikovanje je posledica predvsem posebnosti klinične slike tega tumorja z njegovo abdominalno lokacijo (razvoj črevesne obstrukcije), kompleksnosti kirurškega zdravljenja v primeru invazije neoplazme v trebušne organe, pa tudi slabših izidov.

Diagnoza desmoida

Diagnostika agresivne fibromatoze je namenjena oceni lokalnega stanja neoplazme, določanju hormonskega ozadja in beleženju učinka zdravljenja. Določanje meja tumorja in njegovega odnosa do žil je pomembna naloga za načrtovanje nadaljnje operacije in je zaradi agresivne lokalne infiltrativne rasti težka. V ta namen je treba uporabiti ultrazvok, Dopplerjevo dupleksno angioskeniranje in slikanje z magnetno resonanco (MRI). Če se odkrije ena sama tvorba, je treba izključiti prisotnost dodatnih neoplazem na istem anatomskem območju ali okončini. V primeru desmoida mehkih tkiv stegna in zadnjice je potrebno opraviti ultrazvok medenice, da se izključi rast tumorja skozi veliko išiasno odprtino in prisotnost komponente neoplazme v medenici. Radiografija prizadetega območja omogoča prepoznavanje sekundarnih kostnih sprememb zaradi stiskanja kosti s strani tumorja.

Z magnetno resonanco (MRI) je mogoče najzanesljiveje določiti meje desmoidnega tumorja (v 70–80 % primerov). Visoka informativna vsebina MRI omogoča tudi odkrivanje dodatnih izoliranih tumorskih žarišč na preučevanem anatomskem območju v primeru multicentrične agresivne fibromatoze (diagnostične zmogljivosti ultrazvoka in CT so v tem pogledu precej šibkejše). Izvajanje MRI po operaciji omogoča oceno njenih rezultatov v primerjavi s predoperativno MRI sliko. Vendar je treba upoštevati, da lahko MRI v zgodnjem pooperativnem obdobju oteži razlikovanje med ponovitvijo neoplazme in pooperativnim brazgotinskim procesom.

Zaradi možnosti povezave desmoidne bolezni z genom za raka debelega črevesa je treba pri vseh bolnikih, starejših od 10 let, z desmoidnim tumorjem izvesti kolonoskopijo in gastroezofagealno denoskopijo, da se izključijo polipi prebavil. Hormonsko ozadje se oceni s študijo dinamike serumskega estradiola in spolno povezanega globulina (SHBG).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Obvezni diagnostični testi

• Popoln fizični pregled z oceno lokalnega stanja
• Klinični krvni test
• Klinična analiza urina
• Biokemija krvi (elektroliti, skupne beljakovine, testi delovanja jeter, kreatinin, sečnina, laktat hidrogenaza, alkalna fosfataza, presnova fosforja in kalcija)
• kulogram
• Ultrazvok retroperitonealnega prostora
• Rentgenski posnetek prizadetega območja
• MRI prizadetega območja
• Ultrazvočno barvno dupleksno skeniranje prizadetega območja
• Serumski estradiol
• SHBQ (spolno povezan globulin) v krvnem serumu
• FEGDS in OZH pri bolnikih, starejših od 10 let
• EKG
• Angiografija
• Rentgenska slika kosti na prizadetem območju
• Pri lokalizaciji v predelu sprednje trebušne stene in medenice:
  • izločevalna urografija;
  • cistografija

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Zdravljenje desmoida

Zdravljenje desmoida samo s kirurško metodo se je izkazalo za neučinkovito: 75 % operiranih bolnikov je imelo več lokalnih recidivov neoplazme. Tveganje za recidiv ni odvisno od spola, lokalizacije in števila predhodnih kirurških posegov in je povezano z agresivno infiltrativno rastjo desmoida. Trenutno se omejevanje zdravljenja desmoida samo s kirurškim posegom šteje za napako.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Konzervativno zdravljenje

Pri odraslih bolnikih so bili doseženi spodbudni rezultati pri izvajanju radioterapije za desmoid (distančna y-terapija v odmerku 60 Gy ali več), pri čemer je mogoče doseči stabilizacijo in celo regresijo neoplazme. Poskusi izvajanja radioterapije pri otrocih so se izkazali za neuspešne zaradi tveganja za deformacijo skeleta zaradi prezgodnjega zaprtja con rasti kosti na obsevanih območjih.

Trenutno je najbolj obetavna metoda zdravljenja desmoida pri otrocih kombinacija radikalne operacije z dolgotrajnim (do 1,5-2 let ali več) zdravljenjem s citostatiki (nizki odmerki metotreksata in vinblastina) in antiestrogenskimi zdravili (tamoksifen). Zdravljenje z zdravili se izvaja pred in po operaciji.

• Cilj predoperativnega zdravljenja je izolirati neoplazmo od okoliških tkiv, jo zgostiti in zmanjšati njeno velikost oziroma jo stabilizirati.
• Cilj pooperativne terapije je preprečiti ponovno rast desmoida iz mikroskopskih ostankov v postelji odstranjenega tumorja.

Pri diagnosticiranju ponovitve desmoida pri bolnikih, ki predhodno niso bili podvrženi konzervativnemu zdravljenju, je treba zdravljenje začeti s kemohormonsko terapijo, tudi če se zdi tumor resektabilen.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Kirurško zdravljenje

Nujna zahteva za kirurško zdravljenje desmoida je radikalnost operacije. Kadar je desmoid lokaliziran v mehkih tkivih okončin, operacije odstranjevanja organov (amputacije in disartikulacije) skoraj izključujejo možnost lokalnega recidiva. Vendar pa se v klinični praksi operacije odstranjevanja organov izvajajo le, če ni strogih kontraindikacij za operacije ohranjanja organov (vraščanje glavnih žil in živcev, vraščanje v sklep, velikanski demoid, krožni vpliv na okončino). Kirurško zdravljenje, ki ohranja organe, je izreza vseh vozlišč neoplazme znotraj zdravih tkiv. Kadar je desmoid lokaliziran v mehkih tkivih stegna in glutealne regije, je resen problem išiasni živec, ki je lahko delno ali v celoti vključen v desmoid; odstranitev neoplazme je povezana s tveganjem za pooperativno monoparezo okončine in morebitno neradikalnost zaradi nezmožnosti popolne sprostitve išiasnega živca iz tumorja brez njegovega rezanja. Podobne težave z živčnimi debli se pojavljajo pri desmoidu v zgornji okončini.

Praviloma zaradi znatne količine tumorskih vozlišč, prisotnosti izrazitega brazgotinskega procesa in pomanjkanja nepoškodovanih lokalnih tkiv po številnih ponavljajočih se operacijah, ki se pogosto izvajajo pri bolnikih z desmoidnimi tumorji zaradi ponavljajočih se recidivov, predstavlja pomemben problem plastična kirurgija defektov, ki nastanejo po odstranitvi neoplazme. Ta problem je še posebej težaven, kadar je desmoid lokaliziran v prsnem košu in trebuhu. V slednjih primerih se za zapiranje defektov lahko priporoči uporaba sintetičnih plastičnih materialov (npr. polipropilenske mrežice).

Kakšna je prognoza za desmoid?

Pri kombiniranem zdravljenju, ki vključuje dolgotrajno kemo-hormonsko terapijo in radikalno operacijo, se pri 85–90 % bolnikov opazi potek brez recidivov. Tumorji, lokalizirani v tkivih stopala in zadnjega dela noge, so pogosteje podvrženi recidivom. Najvišja pogostost recidivov je opažena v 3 letih po radikalni operaciji. Zaradi pomanjkanja sposobnosti desmoida za metastaziranje pride do smrti nekaterih bolnikov z neoplazmami, odpornimi na konzervativno zdravljenje, v primeru njihovega napredovanja s stiskanjem ali invazijo vitalnih organov – predvsem z lokalizacijami v glavi in vratu, prsnem košu in z abdominalno lokacijo tumorja.