Diagnoza sindroma ektopične produkcije ACTH

Prisotnost sindroma ektopične produkcije ACTH lahko posumimo s hitrim povečanjem mišične šibkosti in značilno hiperpigmentacijo pri bolnikih. Sindrom se najpogosteje razvije med 50. in 60. letom starosti, z enako pogostostjo pri moških in ženskah, medtem ko se Itsenko-Cushingova bolezen začne med 20. in 40. letom starosti, pri ženskah pa trikrat pogosteje kot pri moških. V večini primerov ženske zbolijo po porodu. Sindrom ektopične produkcije ACTH, ki ga povzroča kostnocelični karcinom, pa je, nasprotno, pogostejši pri mladih moških kadilcih. Sindrom ektopične produkcije ACTH se redko opazi pri otrocih in starejših.

Pri 5-letni japonski deklici je bil opisan redek primer ektopičnega sindroma proizvodnje adrenokortikotropnega hormona, ki ga je povzročil nefroblastom. V dveh mesecih je otrok razvil Cushingoidno debelost, zaobljenost obraza, potemnitev kože in starostno primeren spolni razvoj. Krvni tlak se je dvignil na 190/130 mm Hg, vsebnost kalija v plazmi pa je bila 3,9 mmol/l. V dnevnem urinu so odkrili znatno povečanje 17-OCS in 17-CS. Intravenska pielografija je pokazala nenormalno konfiguracijo leve ledvice, selektivna ledvična arteriografija pa je pokazala moten krvni obtok v njenem spodnjem delu. Tumor, nefroblastom, je bil odstranjen med operacijo in metastaze niso bile odkrite. Tumor je sintetiziral "velik" ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin in aktivnost, podobno sproščanju kortikotropina. Po odstranitvi tumorja ledvic so se simptomi hiperkorticizma umirili in delovanje nadledvične žleze se je vrnilo v normalno stanje.

Diagnoza sindroma ektopične produkcije ACTH je sestavljena iz kliničnih manifestacij bolezni, določitve funkcije hipotalamično-nadledvičnega sistema in lokalne diagnostike ektopičnega tumorja.

Klinične značilnosti hiperkorticizma, značilne za ektopični tumor, so odsotnost debelosti, izrazita mišična oslabelost, hiperpigmentacija kože, otekanje obraza, okončin, simptomi zastrupitve z rakom. V primerih razvoja sindroma ektopične produkcije ACTH s tipičnimi manifestacijami hiperkorticizma se bolezen razvija več mesecev in je huda. Pri nekaterih bolnikih se lahko bolezen razvija počasi, kot v primeru hipofiznega izvora. Te različice kliničnega poteka sindroma ektopične sekrecije ACTH so povezane z vrsto sekrecije novotvorb, saj lahko ektopični tumorji izločajo oblike ACTH z večjo in manjšo aktivnostjo kot ACTH.

Za delovanje nadledvične žleze pri sindromu ektopičnega izločanja adrenokortikotropnega hormona je značilno znatno povečanje vsebnosti 17-OCS in 17-KS v urinu, zelo visoke ravni kortizola v plazmi in povečana hitrost izločanja kortizola in kortikosterona v primerjavi z drugimi oblikami hiperkorticizma. Če pri Itsenko-Cushingovi bolezni hitrost izločanja kortizola niha okoli 100 mg/dan, potem pri ektopičnih tumorjih znaša 200–300 mg/dan.

Vsebnost ACTH v plazmi je pomemben kazalnik za diagnozo ektopičnega sindroma. Njegova raven se običajno poveča od 100 do 1000 pg/ml in več. Skoraj 1/3 bolnikov s sindromom ektopičnega izločanja ACTH ima lahko enako povečanje ravni tega hormona kot pri Itsenko-Cushingovi bolezni.

V diagnostičnem smislu sta pri sindromu ektopične produkcije ACTH pomembna povečanje vsebnosti kortikotropina nad 200 pg/ml in rezultati selektivnega določanja vsebnosti adrenokortikotropnega hormona v različnih venah. Pomembno vlogo pri diagnozi sindroma ektopične produkcije ACTH ima razmerje med koncentracijo ACTH, pridobljeno s kateterizacijo spodnjega temporalnega sinusa, in sočasno določeno ravnjo hormona v periferni veni. Ta kazalnik pri ektopičnih tumorjih je 1,5 in manj, medtem ko pri Itsenko-Cushingovi bolezni niha od 2,2 do 16,7. Avtorji menijo, da je uporaba indikatorja ACTH, pridobljenega v spodnjem temporalnem sinusu, zanesljivejša kot v jugularni veni.

Za lokalno diagnozo ektopičnih tumorjev se uporablja retrogradna kateterizacija spodnje in zgornje votle vene, kri pa se odvzame ločeno iz desne in leve nadledvične žleze. Študije vsebnosti ACTH v teh vzorcih omogočajo odkrivanje ektopičnega tumorja.

Ektopični ACTH sindrom, ki ga povzroča tumor nadledvične medule, so odkrili z določanjem vsebnosti ACTH v venski krvi, pridobljeni z retrogradno kateterizacijo spodnje votle vene. Pokazalo se je, da tumor izloča ACTH in MSH. Raven ACTH v veni, ki izteka iz desne nadledvične žleze, je bila višja kot iz leve. Postavljena je bila diagnoza: tumor desne nadledvične žleze. Histološki pregled je pokazal paragangliom, ki izvira iz nadledvične medule, in hiperplazijo nadledvične skorje. Lokalizacija ektopičnega sindroma izločanja ACTH v mediastinumu, ščitnici, trebušni slinavki in drugih organih je možna z določanjem ACTH v krvi, pridobljeni z drenažo pljučnega in vraničnega venskega sistema. Pri ektopičnih tumorjih, ki jih spremlja hiperkorticizem, običajno ni reakcije hipofizno-nadledvičnega sistema na dajanje deksametazona, metopirona in lizin vazopresina. To je posledica dejstva, da tumor avtonomno izloča ACTH, kar posledično spodbuja izločanje hormonov nadledvične skorje in povzroča njeno hiperplazijo. Hiperkortizolemija zavira izločanje ACTH v hipofizi. Zato se po uvedbi eksogenih kortikosteroidov (deksametazon) in stimulatorjev ACTH (metopiron in lizin vazopresin) izločanje adrenokortikotropnega hormona pri večini bolnikov s sindromom ektopične produkcije ACTH ne aktivira ali zavira. Vendar pa je bilo opisanih več primerov, ko je bilo pri bolnikih z ektopičnim tumorjem mogoče znižati raven ACTH v krvi in 17-OCS v urinu z intravenskim in peroralnim dajanjem velikih odmerkov deksametazona. Nekateri bolniki se odzovejo na dajanje metopirona. Pozitivna reakcija na deksametazon in metopiron se opazi, ko ektopični tumor izloča kortikoliberin. To je mogoče pojasniti z dvema razlogoma: ohranitvijo hipotalamično-hipofiznega odnosa in sposobnostjo primarnih tumorskih celic, da se odzovejo na metopiron, tj. z znižanjem ravni kortizola v plazmi.

Pri bolniku z rakom debelega črevesa so zaznali proizvodnjo kortikoliberina, ki je posledično stimuliral kortikotrope hipofize, kar je privedlo do ohranitve sposobnosti hipofize, da se odzove na znižanje ravni kortizola, ki ga povzroči dajanje metopirona. Avtorji predlagajo tudi drugo razlago za pozitiven odziv bolnikov na to zdravilo. Kortikotropin sproščujoči faktor, ki ga proizvaja ektopični tumor, spodbuja izločanje ACTH v njem, kar povzroča hiperplazijo nadledvične žleze. Hiperkortizolemija popolnoma zavira delovanje hipotalamusa in hipofize. Zato se povečanje ACTH kot odziv na metopiron ne pojavi na ravni hipofize, temveč v tumorju (v tem primeru pri raku debelega črevesa). Predstavljena je hipotetična shema možnih fizioloških povezav pri ektopičnih tumorjih med sistemom hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza in tumorjem, ki proizvaja CRH-ACTH. V teh pogojih tumorski hormoni hkrati stimulirajo delovanje hipofize in nadledvičnih žlez v bolnikovem telesu. Tako na njihovo delovanje vpliva dvojna stimulacija - hipofizni in tumorski ACTH. Načelo "povratne informacije" ni izključeno med tumorjem in nadledvičnimi žlezami. Težave pri diagnosticiranju sindroma ektopične produkcije ACTH so posledica tudi dejstva, da so nekateri tumorji značilni za periodično izločanje kortikotropina in kortikosteroidov. Mehanizem tega pojava še ni v celoti raziskan, vendar je povezan z neenakomernim razvojem tumorja ali s krvavitvami, ki se pojavljajo pri ektopičnih tumorjih. Obstaja več primerov periodičnega izločanja hormonov s strani karcinoidnih celic pljuč, timusa in feokromocitoma.

Možno je, da cikličnost izločanja, opažena pri tumorjih z ektopično tvorbo ACTH, vpliva na rezultate testov z deksametazonom in metopironom. Zato je interpretacija pridobljenih podatkov včasih težavna, na primer v primeru paradoksalnega povečanja kortikosteroidov ob predpisovanju deksametazona.

Lokalna diagnostika ektopičnih tumorjev je zapletena. Poleg selektivnega določanja ACTH se za ta namen uporabljajo različne rentgenske metode preiskav in računalniška tomografija. Iskanje se mora začeti s pregledom prsnega koša kot območja najpogostejše lokalizacije ektopičnih tumorjev. Tomografski pregled pljuč se uporablja za določanje glavne skupine tumorjev prsnega koša (pljuča in bronhiji). Pogosto so žarišča ovsenoceličnega karcinoma tega organa zelo majhna, slabo in pozno diagnosticirana, pogosto po odstranitvi nadledvičnih žlez, 3-4 leta po pojavu sindroma. Mediastinalni tumorji (timomi, kemodektomi) so običajno vidni na lateralnih rentgenskih slikah ali odkriti z računalniško tomografijo. Tumorji ščitnice se odkrijejo s skeniranjem s ¹³¹¹ ali tehnecijem kot "hladna" področja. V polovici primerov tumorjev, lokaliziranih v prsnem košu, se odkrije ovsenocelični pljučni rak, drugi najpogostejši so tumorji timusa, nato bronhialni karcinoid.

Diagnoza in zdravljenje bolnikov z ektopičnim ACTH sindromom, ki ga povzroča tumor trebušne slinavke, sta težavna. Tumor je pogosto naključna najdba. Simptomi bolezni imajo številne značilnosti. Tako je bolnik z Itsenko-Cushingovim sindromom in karcinoidom trebušne slinavke z več metastazami v več mesecih razvil izrazite simptome hiperkorticizma, katerih ena od manifestacij je bila hipokalemična alkaloza, hiperpigmentacija kože in progresivna mišična oslabelost. Močno zmanjšanje vsebnosti kalija v krvnem serumu je mogoče pojasniti z visoko stopnjo izločanja kortizola (10-krat več kot pri zdravih ljudeh) in kortikosterona (4-krat več kot normalno).

Diferencialna diagnostika sindroma ektopične produkcije ACTH. Klinične manifestacije hiperkorticizma so podobne pri različnih etiologijah bolezni - Itsenko-Cushingova bolezen, tumor nadledvične žleze - glukosterom in sindrom ektopične produkcije ACTH. Po 45 letih lahko posumimo na drug vir hiperkorticizma in ne na Itsenko-Cushingovo bolezen. Intenzivna pigmentacija in izrazita hipokaliemija skoraj vedno ustrezata sindromu ektopične produkcije ACTH, čeprav pri 10 % bolnikov hiperpigmentacijo najdemo tudi pri Itsenko-Cushingovi bolezni. Pri bolnikih s tumorjem nadledvične skorje se nikoli ne pojavi. Hudo hipokaliemijo lahko najdemo tako pri Itsenko-Cushingovi bolezni kot pri glukosteromih pri hudih bolnikih.

Diferencialno diagnostični kriteriji za hiperkorticizem

Kazalniki	Itsenko-Cushingova bolezen	Kortikosterom	Sindrom ektopične produkcije ACTH
Klinične manifestacije hiperkorticizma	Izraženo	Izraženo	Morda ni v celoti izraženo
Starost bolnikov	20–40 let	20–50 let	40–70 let
Melazma	Šibko izraženo, redko	Odsoten	Intenzivno
Kalij v plazmi	Normalno ali nizko	Normalno ali nizko	Znatno zmanjšano
ACTH v plazmi	Do 200 pg/ml	Ni definirano	100–1000 pg/ml
Plazemski kortizol	Povečano za 2-3 krat	Povečano za 2-3 krat	Povečano za 3-5 krat
17-OCS v urinu	Povečano za 2-3 krat	Povečano za 2-3 krat	Povečano za 3-5 krat
Reakcija na deksametazon	Pozitivno ali negativno	Negativno	Pozitivno ali negativno
Reakcija na metopiron	Pozitivno ali negativno	Negativno	Pozitivno ali negativno

Natančnejši diagnostični kriterij je določitev ACTH v plazmi. Pri Itsenko-Cushingovi bolezni je raven hormona pogosto povišana popoldne in ponoči ter se praviloma ne poveča nad 200 pg/ml. Pri bolnikih s tumorji nadledvične skorje ACTH bodisi ne zaznamo bodisi ostane v normalnih mejah. Pri sindromu ektopične produkcije ACTH so ravni adrenokortikotropnega hormona pri večini bolnikov nad 200 pg/ml. Pri Itsenko-Cushingovi bolezni zaznamo znatno povečanje ACTH v jugularni veni in temporalnem sinusu, medtem ko je pri ektopičnih tumorjih zaznavanje visoke koncentracije ACTH v veni odvisno od lokacije tumorja.

Vsebnost kortizola v plazmi in urinu ter 17-OCS v urinu je enako povišana pri Itsenko-Cushingovi bolezni in glukosteromih ter se znatno poveča pri bolnikih z ektopičnim sindromom produkcije ACTH. Za diferencialno diagnozo so zelo pomembni testi z deksametazonom in metopironom.

Pri večini bolnikov z Itsenko-Cushingovo boleznijo se pri predpisovanju 2 mg deksametazona 4-krat na dan 2 dni raven 17-OCS v dnevnem urinu zmanjša za več kot 50 %, vendar takšnega odziva ne opazimo pri 10 % bolnikov. Pri glukosteromih se po uvedbi deksametazona vsebnost 17-OCS ne zmanjša. Pri bolnikih s sindromom ektopične produkcije ACTH je reakcija na deksametazon, tako kot pri tumorjih nadledvične skorje, negativna, pri nekaterih pa je lahko pozitivna. Reakcija na metopiron je pri večini bolnikov z Itsenko-Cushingovo boleznijo pozitivna, pri 13 % bolnikov pa je lahko negativna. Pri glukosteromih - vedno negativna, pri ektopičnih tumorjih pa praviloma negativna, pri nekaterih bolnikih pa je lahko pozitivna.

Vzroka za hiperkorticizam ni v vseh primerih enostavno najti. Na primer, zelo težko je razlikovati med karcinomom hipofize in ektopičnim ACTH sindromom. JD Fachinie in sodelavci so opazovali bolnika z malignim tumorjem hipofize, vendar s kliničnimi in laboratorijskimi podatki kot pri ektopičnem ACTH sindromu. Pri moškem srednjih let so ob ozadju izgube teže ugotovili povišan krvni tlak, generalizirano melazmo, hipokalemično alkalozo, hiperglikemijo, znatno povečanje prostega kortizola v urinu in ACTH v plazmi. Raven kortizola v plazmi in 17-OCS v urinu se je paradoksalno povečala z uvedbo deksametazona in se normalno spremenila z dajanjem metopirona. Vsebnost ACTH v jugularni in periferni veni je bila enaka. Pnevmoencefalografija in karotidna angiografija sta razkrili tumor turškega sedla s supraselarno rastjo. Histološki pregled odstranjenega tumorja je razkril degranuliran bazofilni adenom hipofize s citološko sliko karcinoma. Tako je bila v tem primeru Itsenko-Cushingova bolezen posledica malignega tumorja hipofize.

Simptomi so bili enaki kot pri sindromu ektopične produkcije ACTH. Podatki pnevmoencefalografije so omogočili postavitev pravilne diagnoze.

Nič manj težko ni razlikovati glukosteroma od sindroma ektopične produkcije ACTH. DE Schteingart in sodelavci so opisali 41-letnega bolnika s kliničnimi značilnostmi Itsenko-Cushingovega sindroma. Vzrok hiperkortizolemije je bil tumor nadledvične medule, ki izloča ACTH. Odkrivanje hiperplastičnih nadledvičnih žlez in določitev vsebnosti ACTH v venah, ki iztekajo iz nadledvičnih žlez, je omogočilo določitev tumorja nadledvične medule.

Diferencialna diagnoza med Itsenko-Cushingovo boleznijo, glukosteromom in ektopičnim tumorjem je včasih izjemno težka. Pri nekaterih bolnikih jo je mogoče postaviti leta po adrenalektomiji. Pri vseh oblikah hiperkorticizma je potrebna čim prejšnja diagnoza, saj hiperkortizolemija predstavlja veliko grožnjo za telo. Za ektopični tumor je značilen maligni potek in metastaze. Pozna diagnoza ektopičnega ACTH sindroma omejuje zdravljenje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]