Diagnoza cistične fibroze

Trenutno diagnoza cistične fibroze temelji na naslednjih merilih, ki jih je predlagal di Sanl'Agnese.

• kronični bronhopulmonalni proces;
• značilni črevesni sindrom;
• povečana vsebnost elektrolitov v znoju;
• družinska anamneza (bratje in sestre s cistično fibrozo).

Zadostuje kombinacija katerih koli dveh znakov. Razvita in predlagana so bila nova merila za diagnosticiranje cistične fibroze, ki vključujejo dva bloka:

• eden od značilnih kliničnih simptomov ali primer cistične fibroze v družini ali pozitiven rezultat neonatalnega presejanja za imunoreaktivni tripsin;
• povišana koncentracija klorida v znoju (>60 mmol/L) ali 2 identificirani mutaciji ali vrednost potencialne razlike v nosu v območju od -40 do -90 mV.

Diagnoza se šteje za potrjeno, če je izpolnjen vsaj en kriterij iz vsakega bloka.

Za diagnosticiranje cistične fibroze se uporablja več metod, ki se razlikujejo po informativnosti in delovni intenzivnosti. Mednje spadajo določanje koncentracije natrija in klora v znoju, koprološki pregled, DNK diagnostika, merjenje potencialne razlike v nosu in določanje aktivnosti elastaze-1 v blatu.

Osnova za diagnozo cistične fibroze so praviloma tipične klinične manifestacije bolezni v kombinaciji z visoko vsebnostjo natrijevega klorida v izločku znojnih žlez.

Anamneza

Za diagnozo cistične fibroze je velik pomen pripisan družinski anamnezi, med zbiranjem katere je treba razjasniti prisotnost:

• potrjena diagnoza ali simptomi cistične fibroze pri sorojencih;
• podobne klinične manifestacije pri bližnjih sorodnikih;
• smrti otrok v prvem letu življenja.

Fizični pregled

Temeljit pregled bolnikov lahko razkrije hitro dihanje, povečanje anteroposteriorne velikosti prsnega koša in blago, a vztrajno umik spodnjih medrebrnih mišic. Avskultacija lahko razkrije suhe in vlažne drobne in velike mehurčkaste hripe. Pogosto patoloških sprememb med avskultacijo pljuč ni mogoče zaznati.

Laboratorijske raziskave

Test znoja

Test znoja je najbolj specifičen diagnostični test za cistično fibrozo. Po standardni metodi se vzorec znoja odvzame po predhodni iontoforezi s pilokarpinom na predelu kože, ki ga je treba pregledati. Koncentracija natrijevega klorida v izločku znojnih žlez običajno ne presega 40 mmol/l. Rezultat testa znoja se šteje za pozitiven, če koncentracija natrijevega klorida v vzorcu preseže 60 mmol/l. Test znoja je treba ponoviti, če prvi test znoja:

• pozitivno;
• dvomljivo;
• negativne, vendar klinične manifestacije nam omogočajo, da z veliko verjetnostjo domnevamo prisotnost cistične fibroze.

Za končno diagnozo je potrebno pridobiti pozitivne rezultate 2-3 testov znoja. Lažno negativni rezultati testov znoja so najpogosteje povezani z:

• izvajanje testa znojenja pri novorojenčkih;
• tehnične napake, ki jih je med testom storilo medicinsko osebje - malomarnost pri zbiranju in transportu znoja, čiščenju kože, tehtanju in določanju koncentracije elektrolitov (najpogosteje se takšne napake pojavljajo v laboratorijih, ki redko izvajajo analizo znojnih testov);
• odvzem vzorcev znoja pri bolnikih s hipoproteinemičnim edemom ali hipoproteinemijo (pri bolnikih s cistično fibrozo postane test znoja pozitiven po tem, ko edem izzveni);
• izvajanje testa med zdravljenjem bolnika s kloksacilinom.

Koprološki pregled

Za absolutno večino bolnikov s cistično fibrozo je značilna insuficienca eksokrine funkcije trebušne slinavke, ki se kaže v izjemno nizki aktivnosti ali popolni odsotnosti pankreasnih encimov (lipaze, amilaze in tripsina) v dvanajstniku. V tem primeru je med preprostim koprološkim pregledom mogoče odkriti izrazito steatorejo (do odkritja kapljic nevtralne maščobe v blatu).

"Zlati standard" za določanje stopnje eksokrine insuficience trebušne slinavke pri cistični fibrozi, neodvisno od nadomestnega zdravljenja s pankreatičnimi encimi, velja za določanje koncentracije elastaze-1 v blatu. Običajno vsebnost tega encima presega 500 μg/g vzorca. Specifičnost te metode je 100 %, občutljivost za določanje stopnje eksokrine insuficience trebušne slinavke pri bolnikih s cistično fibrozo pa 93 %, za diagnosticiranje cistične fibroze pa 87 %. Zmanjšanje koncentracije elastaze-1 služi kot indikacija za imenovanje nadomestnega encimskega zdravljenja pri bolnikih s cistično fibrozo in lahko pomaga pri izbiri odmerka encimov.

Instrumentalne raziskave

Rentgenska slika prsnega koša

Pri analizi rentgenskih slik prsnega koša je mogoče zaznati zbitost bronhialnih sten, pa tudi različne stopnje zbitosti ali povečane zračnosti pljučnega tkiva. Poleg tega je mogoče zaznati znake atelektaze segmentov in režnjev pljuč, poškodba zgornjega desnega režnja pa je eno od pomembnih meril za diagnozo cistične fibroze.

Študija zunanje dihalne funkcije

FVD je eno glavnih meril za resnost okvare dihal. Pri bolnikih s cistično fibrozo se uporablja tudi kot zgodnji objektivni kriterij za oceno učinkovitosti zdravljenja. Pri otrocih, starejših od 5–8 let, ima testiranje FVD bistveno večjo diagnostično vrednost. Testiranje FVD nam omogoča, da ugotovimo odziv bronhijev na bronhodilatatorje in prepoznamo bolnike, pri katerih bi bila uporaba teh zdravil primerna.

Otroci s cistično fibrozo včasih razvijejo bronhialno hiperreaktivnost. Z napredovanjem kroničnega infekcijskega in vnetnega procesa v bronhopulmonalnem sistemu se zmanjšujejo forsirani izdihani volumen v 1 s, vitalna kapaciteta pljuč in forsirana vitalna kapaciteta pljuč. Uničenje pljučnega parenhima in povečanje restriktivnih motenj povzročita močan upad teh kazalnikov v poznih fazah bolezni.

Merjenje nosne potencialne razlike

To je informativna metoda dodatne diagnostike cistične fibroze pri otrocih, starejših od 6-7 let, in odraslih. Namenjena je ugotavljanju glavne okvare, ki povzroča razvoj cistične fibroze. Bistvo metode je merjenje razlike v bioelektričnem potencialu nosne sluznice in kože podlakti. Kazalniki potencialne razlike pri zdravih ljudeh se gibljejo od -5 do -40 mV, pri bolnikih s cistično fibrozo pa od -40 do -90 mV.

Genetska analiza

Izvajanje genetskih testov za vse znane mutacije (odkritih je bilo že več kot 1000 mutacij, ki povzročajo cistično fibrozo) je nepraktično, ker je vsak test predrag. Poleg tega se z izključitvijo 10 najpogostejših mutacij v določeni regiji verjetnost cistične fibroze pri določenem bolniku znatno zmanjša.

Prenatalna diagnoza

Verjetnost ponovnega rojstva otroka s cistično fibrozo je precej visoka - 25 %. DNK diagnostika omogoča odkrivanje te bolezni že v intrauterini fazi. Odločitev o nadaljevanju ali prekinitvi nosečnosti sprejme družina, vendar je treba pred nosečnostjo opraviti DNK diagnostiko za vse njene člane (otrok s cistično fibrozo in oba starša) ter se posvetovati z genetikom. Pri vsaki novi nosečnosti se mora družina najkasneje v osmem tednu nosečnosti obrniti na center za prenatalno diagnostiko. Za diagnozo cistične fibroze pri plodu se lahko izvede genetska (v 8.–12. tednu nosečnosti) ali biokemijska (v 18.–20. tednu nosečnosti) študija. Negativni rezultati testov v 96–100 % primerov zagotavljajo rojstvo zdravega otroka.

Neonatalna diagnostika

Neonatalno obdobje pri bolnikih s cistično fibrozo pogosto poteka asimptomatsko (tudi če se pozneje razvije hudo) ali pa je klinična slika tako zamegljena, da zdravniku ne omogoča suma na to bolezen.

V sedemdesetih letih prejšnjega stoletja so znanstveniki odkrili, da je koncentracija imunoreaktivnega tripsina v krvni plazmi bolnikov s cistično fibrozo povišana. To odkritje je omogočilo razvoj in izvedbo programa za množično presejanje novorojenčkov za cistično fibrozo.

V prvi fazi presejanja se določi koncentracija imunoreaktivnega tripsina v posušeni kapljici krvi novorojenčka. Test, ki se izvaja v prvem tednu življenja preiskovanca, je zelo občutljiv (85–90 %), vendar nespecifičan. Zato se ponovni test, ki omogoča izključitev lažno pozitivnega rezultata prvega, izvede v 3.–4. tednu življenja preiskovanca. »Zlati standard« doživljenjske diagnostike cistične fibroze – test znoja – se v veliki večini protokolov uporablja kot glavna faza neonatalnega presejanja.

Žal kljub pomembnemu napredku pri zdravljenju in diagnosticiranju cistične fibroze, ko se klinična slika bolezni razvije v prvem letu življenja, le tretjina vseh bolnikov dobi pravočasno diagnozo.

Protokol presejanja za cistično fibrozo vključuje štiri korake, pri čemer so obvezni le prvi trije:

• prva določitev koncentracije imunoreaktivnega tripsina;
• ponovna določitev koncentracije imunoreaktivnega tripsina;
• izvedba testa znojenja;
• DNK diagnostika.

Za izvajanje testa znoja se uspešno uporabljata dva sistema, ki merita električno prevodnost znoja. Sistem za zbiranje in analizo znoja Macrodact v kombinaciji z analizatorjem znoja Sweat-Chek podjetja Vescor (ZDA) omogoča izvedbo testa znoja zunaj laboratorija; čas zbiranja znoja je 30 minut; uspešno se uporablja pri otrocih od prvih mesecev življenja. Napravo Nanodact je Vescor razvil posebej za pregled novorojenčkov. Zaradi minimalne količine znojne tekočine, potrebne za test, le 3-6 µl, je ta naprava nepogrešljiva pri pregledu novorojenčkov v okviru množičnega presejanja.

Če je rezultat testa znoja pozitiven (manj kot 40 mmol/l po klasični Gibson-Cookovi metodi in/ali 60 mmol/l pri uporabi analizatorjev znoja), se otroka v prvem letu življenja opazuje v kraju stalnega prebivališča z diagnozo neonatalne hipertripsinogenemije, da se izključijo primeri poddiagnosticiranja. Če so rezultati testa znoja mejni (40–60 mmol/l po Gibson-Cookovi metodi in 60–80 mmol/l pri uporabi analizatorjev znoja), je treba test znoja ponoviti 2–3-krat. Poleg tega je za potrditev diagnoze v takih primerih priporočljivo izvesti DNK diagnostiko. Če je rezultat testa znoja pozitiven, pa tudi če se odkrijejo mutacije v genu za transmembransko prevodnost cistične fibroze (z mejnim rezultatom testa znoja), se otroku diagnosticira cistična fibroza. V dvomljivih primerih je treba uporabiti dodatne preiskovalne metode (analiza blata za pankreatično elastazo-1, mikroskopski koprološki pregled, CT ali rentgensko slikanje prsnega koša, bris grla).

Za pravilno spremljanje stanja bolnikov s cistično fibrozo, vključno s tistimi brez simptomov bolezni, je potrebno redno opazovanje pri specialistih Centra za cistično fibrozo. Novorojenčke, mlajše od 3 mesecev, je treba pregledati vsaka 2 tedna, do 6. meseca starosti otroka - enkrat mesečno, do konca dojenčka - enkrat na 2 meseca, pri starejših - četrtletno. Redni pregledi omogočajo dinamično oceno pridobivanja telesne teže in spremljanje stopnje telesnega razvoja s potrebno pogostostjo laboratorijskih preiskav:

• koprološki - vsaj enkrat na mesec v prvem letu otrokovega življenja;
• določanje koncentracije pankreasne elastaze-1 v blatu - enkrat na 6 mesecev z začetnimi normalnimi rezultati;
• mikroskopski pregled razmazov iz orofarinksa - enkrat na 3 mesece;
• klinični krvni test - enkrat na 3 mesece.

Če se v pljučih razvije kronični infekcijski in vnetni proces, je potreben poglobljen pregled (rentgensko slikanje ali CT prsnega koša, lipidogram blata, biokemični krvni test, proteinogram itd.).

Diferencialna diagnoza cistične fibroze

Cistično fibrozo je treba razlikovati od drugih bolezni, pri katerih je lahko test znoja pozitiven:

• psevdohipoaldosteronizem;
• prirojena disfunkcija nadledvične skorje;
• insuficienca nadledvične žleze;
• hipotiroidizem;
• hipoparatiroidizem;
• nefrogeni diabetes insipidus;
• Mauriacov sindrom;
• kaheksija;
• živčna anoreksija;
• glikogenoza tipa II;
• pomanjkanje glukoza-6-fosfataze;
• atopijski dermatitis;
• ektodermalna displazija;
• AIDS;
• Downov sindrom;
• Klinefelterjev sindrom;
• družinski holestatični sindrom;
• fukozidoza;
• mukopolisaharidoza;
• kronični pankreatitis;
• hipogamaglobulinemija;
• celiakija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]