Diagnoza sistemskega eritematoznega lupusa

Diagnoza sistemskega eritematoznega lupusa se postavi na podlagi kombinacije kliničnih, instrumentalnih, laboratorijskih in morfoloških znakov, prisotnih pri bolniku, kar zahteva celovit pregled.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Laboratorijska diagnostika sistemskega eritematoznega lupusa

Klinični krvni test. Za aktivno obdobje sistemskega eritematoznega lupusa je značilno povečanje sedimentacije eritrocitov (ESR), razvoj levkopenije z limfopenijo, hemolitična anemija s pozitivno Coombsovo reakcijo pa je redkejša. Hipokromna anemija je lahko posledica kroničnega vnetnega procesa in zastrupitve, skritih krvavitev itd.

Trombocitopenija (običajno zmerna) se običajno diagnosticira pri bolnikih s sekundarnim APS. V nekaterih primerih se razvije avtoimunska trombocitopenija, ki jo povzroča pojav protiteles proti trombocitom.

Splošna analiza urina. Zaznane so proteinurija, hematurija, levkociturija, cilindrurija različnih stopenj resnosti, kar je povezano z vrsto in aktivnostjo lupusnega nefritisa.

Biokemični krvni test. Spremembe biokemijskih parametrov so nespecifične, njihova študija se izvaja za oceno funkcij različnih organov in sistemov. Povečanje ravni C-reaktivnega proteina ni značilno za sistemski eritematozni lupus, običajno se opazi, ko pride do sekundarne okužbe.

Imunološka diagnostika sistemskega eritematoznega lupusa

ANF (antinuklearna protitelesa) je heterogena skupina protiteles, ki reagirajo z različnimi komponentami jedra. Občutljivost tega testa je zelo pomembna (95 % bolnikov s sistemskim eritematoznim lupusom), specifičnost pa nizka (pogosto se določa pri bolnikih z drugimi revmatičnimi in nerevmatičnimi boleznimi).

Protitelesa proti dvoverižni DNA so registrirana pri 20–70 % bolnikov s sistemskim eritematoznim lupusom. So zelo specifična za sistemski eritematozni lupus, njihova raven pa je običajno povezana z aktivnostjo bolezni, zlasti ob prisotnosti lupusnega nefritisa.

Protitelesa proti histonom so bolj značilna za lupusu podoben sindrom, ki ga povzročajo zdravila; pri sistemskem eritematoznem lupusu so povezana z razvojem artritisa.

Protitelesa proti antigenu Sm so zelo specifična za sistemski eritematozni lupus, vendar jih odkrijemo le pri 20–30 % bolnikov.

Nizki titri AT na majhne jedrne ribonukleoproteine, zabeleženi pri sistemskem eritematoznem lupusu, so običajno povezani z Raynaudovim sindromom in levkopenijo; njihovi visoki titri so odkriti pri bolnikih z mešano boleznijo vezivnega tkiva.

Protitelesa proti SS-A/Ro-antigenu, SS-B/La-antigenu so manj značilna za sistemski eritematozni lupus, povezan z limfopenijo, trombocitopenijo, fotodermatitisom in pljučno fibrozo. Odkrijejo jih pri 60–80 % bolnikov s Sjögrenovim sindromom, ti antigeni pa so značilni tudi za subakutni kožni in z zdravili povzročeni lupus.

Pri povprečno 60 % otrok s sistemskim eritematoznim lupusom odkrijemo protitelesa proti kardiolipinu (ACL), protitelesa proti S2 glikoproteinu 1 in lupusnemu antikoagulantu. To so označevalci sekundarnega APS.

Revmatoidni faktor (avtoprotitelesa razreda IgM, ki reagirajo s Fc fragmentom IgG) se pogosto opazi pri otrocih s sistemskim eritematoznim lupusom, ki imajo hud artikularni sindrom.

LE celice so polimorfonuklearni nevtrofilci (redkeje eozinofili ali bazofili) s fagocitiziranim celičnim jedrom ali njegovimi posameznimi fragmenti, ki nastanejo v prisotnosti protiteles proti kompleksu DNA-histona. Te celice najdemo v povprečju pri 70 % otrok s sistemskim eritematoznim lupusom.

Zmanjšanje skupne hemolitične aktivnosti komplementa (CH50) in njegovih komponent (C3, C4) je običajno povezano z aktivnostjo lupusnega nefritisa in je v nekaterih primerih lahko posledica genetsko določene pomanjkljivosti.

Instrumentalne metode diagnosticiranja eritematoznega lupusa

Mišično-skeletni sistem: rentgensko slikanje kosti in sklepov, ultrazvok sklepov in mehkih tkiv, magnetna resonanca (če je indicirana), denzitometrija.

Dihalni sistem: rentgensko slikanje prsnega koša (vsaj enkrat letno), CT prsnega koša (če je indicirano), ehokardiografija (za odkrivanje pljučne hipertenzije).

Kardiovaskularni sistem: EKG, ehokardiografija, Holterjev EKG monitoring (če je indiciran).

Prebavila: ultrazvok trebušnih organov, ezofagogastroduodenoskopija, CT in MRI (če je indicirano).

Živčni sistem: če je indicirano - elektroencefalografija, CT, MRI.

Za postavitev diagnoze sistemskega eritematoznega lupusa se najpogosteje uporabljajo klasifikacijski kriteriji Ameriškega revmatološkega združenja.

Merila Ameriškega revmatološkega združenja za diagnozo sistemskega eritematoznega lupusa (1997)

Merila	Definicija
Izpuščaji v zigomatični regiji	Fiksni eritem, raven ali dvignjen, na zigomatičnih lokih s težnjo širjenja do nazolabialnih gub
Diskoidni izpuščaj	Eritematozni dvignjeni plaki s keratotičnimi lezijami in folikularnimi čepi; starejše lezije imajo lahko atrofične brazgotine
Fotosenzibilizacija	Kožni izpuščaji kot posledica nenavadne reakcije na izpostavljenost soncu, ki temelji na zdravstveni anamnezi ali opažanjih
Razjede v ustih	Razjede v ustih ali nazofaringealnem predelu, običajno neboleče, ki jih opazi zdravnik
Artritis	Neerozivni artritis dveh ali več perifernih sklepov, za katerega so značilni bolečina, oteklina ali izliv.
Serozitis	A) Plevritis (anamneza plevralne bolečine, plevralno trenje pri avskultaciji, plevralni izliv); B) perikarditis (trenje perikarda, perikardialni izliv, EKG znaki)
Poškodba ledvic	A) Vztrajna proteinurija > 0,5 g/dan; B) cilindrurija (eritrocitna, hemoglobinska, granularna, mešani cilindri)
Nevrološke motnje	Napadi ali psihoze, ki niso povezani z zdravili ali presnovnimi motnjami zaradi uremije, ketoacidoze, elektrolitskega neravnovesja
Hematološke motnje	A) Hemolitična anemija z retikulocitozo; B) levkopenija (<4x109 / l) z 2 ali več meritvami; B) limfopenija (<1,5 x 10 9 /l) v 2 ali več študijah; D) trombocitopenija (<100x109 / l), ki ni povezana z jemanjem zdravil
Imunske motnje	A) Protitelesa proti naravni DNK v povišanih titrih; B) prisotnost protiteles proti antigenu Sm; B) prisotnost AFA: Povišan titer lupusnega antikoagulanta (IgM ali IgG); odkrivanje lupusnega antikoagulanta s standardno metodo; lažno pozitivna Wassermanova reakcija vsaj 6 mesecev v odsotnosti sifilisa, potrjena z imobilizacijsko reakcijo bledega treponema ali z absorpcijskim testom fluorescentnih antitreponemskih protiteles.
ANF (antinuklearna protitelesa)	Povečan titer ANF v imunofluorescenčnem testu ali drugem podobnem testu, ki ni povezan z jemanjem zdravil, ki lahko povzročijo lupus, povzročen z zdravili

Če ima bolnik 4 ali več znakov v kateri koli kombinaciji, se diagnoza šteje za zanesljivo; če so prisotni 3 znaki, se diagnoza šteje za verjetno.

Občutljivost teh meril je 78–96 %, specifičnost pa 89–96 %.

Faze aktivnosti sistemskega eritematoznega lupusa

Aktivnost sistemskega eritematoznega lupusa se določi glede na resnost bolnikovega stanja, pri čemer se upošteva celota in stopnja resnosti obstoječih kliničnih in laboratorijskih znakov bolezni.

Obstajajo 3 stopnje aktivnosti sistemskega eritematoznega lupusa:

Pri visoki aktivnosti (stopnja III) opazimo visoko vročino, izrazite spremembe v notranjih organih (nefritis z nefrotskim sindromom, endomiokarditis, perikarditis z izlivom in/ali eksudativnim plevritisom), hude poškodbe centralnega živčnega sistema, kože (dermatitis), mišično-skeletnega sistema (akutni poliartritis in/ali polimiozitis) in druge, ki jih spremljajo izrazite spremembe laboratorijskih parametrov, vključno s pomembnim povečanjem sedimentacije eritrocitov (ESR) (več kot 45 mm/h) in imunoloških parametrov (povečani titri ANF in protiteles proti DNA, znatno zmanjšanje skupne hemolitične aktivnosti komplementa in njegovih komponent C3, C4).

Lupusna kriza se diagnosticira pri bolnikih v kritičnih stanjih, za katere je značilen razvoj funkcionalne insuficience katerega koli organa v ozadju pretirano visoke aktivnosti patološkega procesa.

Pri zmerni aktivnosti (II. stopnja)Vročina je običajno subfebrilna, znaki poškodb različnih organov so zmerno izraženi. Bolniki imajo lahko poliartralgijo ali poliartritis, dermatitis, zmerno reakcijo seroznih membran, nefritis brez nefrotskega sindroma in ledvične disfunkcije, miokarditis itd. ESR se poveča za 25-45 mm/h, opazimo povečanje titrov ANF, protiteles proti DNA in imunskih kompleksov v krvnem obtoku.

Pri nizki aktivnosti (I stopnja)Splošno stanje bolnikov običajno ni moteno, laboratorijski parametri so nekoliko spremenjeni, znake poškodb notranjih organov ugotavljamo le s kompleksnim instrumentalnim pregledom. Klinično so opaženi blagi znaki kožnih in sklepnih sindromov.

Ocena stopnje aktivnosti patološkega procesa je ključnega pomena za določitev taktike zdravljenja bolnika v vsaki fazi bolezni.

Stanje remisije se določi v odsotnosti kliničnih in laboratorijskih znakov aktivnosti procesa pri bolniku.

Za natančnejšo oceno bolnikovega stanja med dinamičnim opazovanjem se uporabljajo različni indeksi točkovanja.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Ocena aktivnosti sistemskega eritematoznega lupusa po lestvici ECLAM (Evropsko konsenzno merjenje aktivnosti lupusa)

1. Splošni simptomi (kateri koli od naslednjega x 0,5 točke)

Vročina	Jutranja temperatura nad 37,5 °C, ki ni povezana z okužbo
Utrujenost	Subjektivni občutek povečane utrujenosti

2. Simptomi okvare sklepov (kateri koli od naslednjega x 0,5 točke)

Artritis	Neerozivni artritis, ki prizadene 2 ali več perifernih sklepov (zapestje, distalni ali proksimalni interfalangealni sklepi, metakarpofalangealni sklepi)
Artralgija	Lokalizirana bolečina brez objektivnih simptomov vnetja dveh ali več perifernih sklepov)

Za. Simptomi aktivnih lezij kože in sluznic

Eritematozni izpuščaj v malarni regiji	Fiksni eritem, raven ali dvignjen, v malarni regiji z nagnjenostjo k širjenju v nazolabialno regijo
Generaliziran izpuščaj	Makulopapulozni izpuščaj, ki ni povezan z zdravili. Lahko se pojavi kjer koli na telesu, ne glede na izpostavljenost soncu.
Diskoidni izpuščaj	Eritematozni ali depigmentirani dvignjeni plak s prilepljeno keratično lusko ali folikularnim čepom
Kožni vaskulitis	Vključno z digitalnimi razjedami, purpuro, urtikarijo in buloznimi izbruhi
Razjede v ustih	Razjede v ustih ali nazofarinksu, običajno neboleče, ki jih lahko odkrije zdravnik

3b. Razvoj simptomov poškodbe kože in sluznice (x 1 točka, če se zgoraj omenjeni znaki ponovno pojavijo; +1 točka, če se po zadnjem opazovanju opazi povečanje resnosti znakov)
4. Miozitis (x 2 točki, če je potrjeno s povišanimi ravnmi CPK in/ali EMG ali histološkim pregledom)
5. Perikarditis (x 1 točka, če je potrjen z EKG ali ehokardiografijo ali s poslušanjem trenja perikardija med avskultacijo)
6. Znaki črevesnih lezij (kateri koli od naslednjega x 2 točki)
Črevesni vaskulitis	Očitni znaki akutnega črevesnega vaskulitisa
Aseptični peritonitis	Abdominalni izliv v odsotnosti okužbe
7. Simptomi pljučnih bolezni (kateri koli od naslednjega x 1 točka)
Plevritis	Adhezivna ali eksudativna, potrjena z avskultacijo ali rentgenskim pregledom)
Pnevmonitis	Posamezne ali večkratne motnosti na rentgenskih slikah, ki odražajo aktivnost bolezni in niso povezane z okužbo
Progresivna dispneja	-
8. Simptomi psihonevroloških motenj (kateri koli od naslednjih x 2 točki)
Glavobol/migrena	Nedavno se je pojavil, vztrajen ali trdovraten, težko ga je zdraviti z analgetiki in enostavno s kortikosteroidi
Epilepsija	Manjši ali večji napadi in horeokinetični sindrom, ki se ne razvijejo zaradi neželenih učinkov zdravil ali presnovnih motenj
Možganska kap	-
Encefalopatija	Zmanjšan spomin, orientacija, zaznavanje in računanje
Psihoze	Če zdravila ne delujejo
9a. Simptomi okvare ledvic (kateri koli od naslednjega x 0,5 točke)
Proteinurija	Dnevna proteinurija > 0,5 g/dan
Usedlina urina	Eritrociturija, cilindrurija
Hematurija	Makroskopski ali mikroskopski
Zvišane ravni kreatinina ali zmanjšan očistek kreatinina	"
9b. Razvoj simptomov okvare ledvic (x 2 točki, če se kateri koli od zgornjih znakov okvare ledvic ponovno opazi ali se poslabša v primerjavi z zadnjim opazovanjem)
10. Znaki hematoloških motenj (kateri koli od naslednjega x 1 točka)
Nehemolitična anemija	Coombs-negativna hipokromna ali normokromna anemija brez retikulocitoze)
Hemolitična anemija	Coombs-pozitivna hemolitična anemija z retikulocitozo
Levkopenija	<3500 ali limfopenija <1500/µl
Trombocitopenija	<100.000 vmkl
11. Seštevek eritrocitov	<25 mm/h v odsotnosti drugih vzrokov
12. Hipokomplementemija (kateri koli od naslednjega x 1 točka)
SZ	Radialna difuzija ali nefelometrija
CH50	Standardna hemolitična metoda
12b. Razvoj hipokomplementemije (x 1 točka s pomembnim znižanjem ravni komplementa (C4) v primerjavi z zadnjim opazovanjem

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Končni rezultat

Če so med točkami 1–10 zabeleženi le miozitis, simptomi psihonevroloških motenj in okvara ledvic, dodajte 2 točki. Če izračun ne da celega števila, ga je treba zaokrožiti navzdol, če je vrednost manjša od 6, in navzgor, če je vrednost večja od 6. Če je končni rezultat večji od 10, ga je treba zaokrožiti navzgor na 10.

Ocena aktivnosti sistemskega eritematoznega lupusa z uporabo lestvice SLEDAI-2K

Točke	SLEDAI-račun	Simptomi	Definicija
8	-	Epileptični napad	Nedavni pojav. Izključiti je treba presnovne, infekcijske in zdravilne vzroke.
8		Psihoza	Okvarjena sposobnost opravljanja običajnih dejavnosti zaradi izrazitih sprememb v zaznavanju realnosti, vključno s halucinacijami, nemirnim razmišljanjem, izrazito zmanjšanimi asociativnimi sposobnostmi, izčrpanostjo miselnih procesov, izrazito nelogičnostjo mišljenja, bizarnim, neorganiziranim ali katatoničnim vedenjem. Razlikovati je treba od podobnih stanj, ki jih povzročata uremija ali zdravila.
8		Organski možganski sindromi	Okvarjeno duševno delovanje z motnjami orientacije, spomina ali drugih intelektualnih sposobnosti z akutnim začetkom in spremenljivimi kliničnimi simptomi, vključno z zamegljenostjo zavesti z zmanjšano sposobnostjo koncentracije in nezmožnostjo ohranjanja pozornosti do okolice, ter vsaj dva od naslednjih znakov: okvarjeno zaznavanje, nepovezan govor, nespečnost ali dnevna zaspanost, zmanjšana ali povečana psihomotorična aktivnost. Izključiti je treba presnovne, infekcijske in zdravilne učinke.
8		Okvara vida	Spremembe mrežnice (vključno s celičnimi telesci, krvavitvami, seroznimi eksudati ali krvavitvami v žilnici) ali optični nevritis. Ločiti jih je treba od motenj, ki jih povzročajo hipertenzija, okužba, učinki zdravil.
8	-	Disfunkcija možganskih živcev	Novo nastalo senzorično ali motorično nevropatijo možganskih živcev
8	-	Glavobol	Hud vztrajen glavobol, ki se ne odziva na narkotične analgetike
8	-	Motnja možganskega krvnega obtoka	Novo nastal cerebrovaskularni dogodek. Ločiti ga je treba od motenj, ki nastanejo kot posledica ateroskleroze.
8		Vaskulitis	Razjede, gangrena, boleči vozlički na prstih, periungualni infarkti, krvavitve ali izvidi biopsije ali angiograma, ki kažejo na vaskulitis
4	-	Artritis	>2 boleča sklepa z znaki vnetja (oteklina ali izliv)
4	~	Miozitis	Bolečina/šibkost proksimalnih mišic, povezana z zvišanimi ravnmi CPK/aldolaze ali izvidi EMG ali biopsije, ki so skladni z miozitisom
4	-	Cilindrurija	Zrnati ali rdeči krvnički
4		Hematurija	>5 eritrocitov v vidnem polju. Izključiti je treba hematurijo, ki jo povzročajo urolitiaza, okužbe in drugi vzroki.
4	-	Proteinurija	>0,5 g/dan
4	-	Levkociturija	>5 levkocitov v vidnem polju. Izključiti je treba možnost infekcijskih vzrokov levkociturije.
2	-	Kožni izpuščaji	Vnetni izpuščaji
2	-	Alopecija	Povečano fokalno ali difuzno izpadanje las
2	-	Razjede sluznice	Razjede sluznice ust in nosu
2	-	Plevritis	Bolečina v prsih s trenjem plevralne sluznice ali plevralnim izlivom ali plevralnim izlivom
2	-	Perikarditis	Perikardialna bolečina z enim od naslednjega: trenje perikarda, elektrokardiografska ali ehografska potrditev
2	-	Nizek komplement	Padec ravni CH50, C3 ali C4 pod spodnjo mejo norme (glede na preskusni laboratorij)
2	-	Povišane ravni anti-DNA	>25 % vezava Farr ali nad referenčnim območjem preskusnega laboratorija
1	-	Vročina	>38 °C, je treba izključiti infekcijske vzroke
1	-	Trombocitopenija	< 100x10 7 l, je treba izključiti dejavnik izpostavljenosti zdravilom
1	-	Levkopenija	<3x109 / l, je treba izključiti izpostavljenost zdravilom

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Skupni rezultat SLEDAI

V stolpec z oceno SLEDAI se vnesejo točke, če je simptom prisoten v času pregleda ali se je pojavil v 10 dneh pred pregledom. SLEDAI-1K, za razliko od lestvice SLEDAT, upošteva vztrajno aktivnost, povezano s prisotnostjo kožnih izpuščajev, razjed na sluznicah, alopecije in proteinurije. Lestvica SLEDAI upošteva le ponovitev ali primarni pojav znakov, kot so kožni izpuščaj, alopecija, razjede na sluznicah in proteinurija, medtem ko lestvica SLEDAI-2K upošteva katero koli različico teh znakov (novopojavili se, ponovitev, vztrajna aktivnost).

Diferencialna diagnoza eritematoznega lupusa

Pri večini otrok (>80 %) se polisindromska klinična slika z znaki poškodb različnih organov in sistemov običajno razvije v nekaj tednih (redkeje mesecih) od pojava prvih simptomov. Če ima bolnik lupusni "metuljček", se diagnoza običajno postavi zgodaj od začetka bolezni. Težave pri diagnosticiranju sistemskega eritematoznega lupusa nastanejo, če pri otroku ni značilnih eritematoznih izpuščajev. Diferencialno diagnostiko je v takih primerih treba izvajati z boleznimi, ki imajo polisindromsko klinično sliko:

• revmatične sistemske oblike juvenilnega revmatoidnega artritisa, juvenilni dermatomiozitis, akutna revmatična mrzlica, Henoch-Schönleinova bolezen, primarni antifosfolipidni sindrom, poliarteritis nodosa, mikroskopski poliarteritis itd.;
• hematološke bolezni: hemolitična anemija, ITP;
• limfoproliferativne bolezni: limfogranulomatoza, limfom;
• nalezljive bolezni: borelioza (lajmska borelioza), hepatitis B in C z zunajjetrnimi manifestacijami, tuberkuloza, sifilis, jersinioza, okužba z virusom HIV itd.;
• vnetne črevesne bolezni: nespecifični ulcerozni kolitis s sistemskimi manifestacijami, Crohnova bolezen;
• bolezni ledvic: glomerulonefritis itd.;
• infekcijski endokarditis;
• z zdravili povzročen lupus in paraneoplastični lupusu podoben sindrom.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]