Dislipidemija

Dislipidemija je zvišanje plazemskega holesterola in/ali znižanje ravni trigliceridov ali HDL, kar prispeva k razvoju ateroskleroze. Dislipidemija je lahko primarna (genetsko pogojena) ali sekundarna. Diagnoza se postavi z merjenjem ravni celotnega holesterola, trigliceridov in lipoproteinov v krvni plazmi. Dislipidemija se zdravi s posebno dieto, telesno vadbo in zdravili za zniževanje lipidov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vzroki dislipidemije

Dislipidemija ima primarne vzroke – enojne ali večkratne genetske mutacije, zaradi katerih imajo bolniki prekomerno proizvodnjo ali okvare pri sproščanju trigliceridov in LDL holesterola ali premajhno proizvodnjo ali prekomerno sproščanje HDL holesterola. Na primarne lipidne motnje sumimo pri bolnikih s kliničnimi značilnostmi stanja, kot so dislipidemija, zgodnji razvoj sistemske ateroskleroze in koronarne srčne bolezni (pred 60. letom starosti), družinska anamneza koronarne srčne bolezni ali ugotovljena raven holesterola v serumu > 240 mg/dl (> 6,2 mmol/l). Primarne motnje so najpogostejši vzrok v otroštvu in v majhnem odstotku primerov pri odraslih. Številna imena še vedno odražajo staro nomenklaturo, po kateri so lipoproteine delili na verige a in b z elektroforetsko ločitvijo v gelu.

Dislipidemija pri odraslih se najpogosteje razvije zaradi sekundarnih vzrokov. Najpomembnejši dejavniki za njen razvoj v razvitih državah so sedeč način življenja, prenajedanje, zlasti zloraba mastne hrane, ki vsebuje nasičene maščobe, holesterol in transmaščobne kisline (TFA). TFA so polinenasičene maščobne kisline, ki so jim dodani atomi vodika; najpogosteje se uporabljajo pri predelavi hrane in so aterogena, nasičena maščoba. Drugi pogosti sekundarni vzroki vključujejo sladkorno bolezen, zlorabo alkohola, kronično odpoved ledvic ali popolno izgubo delovanja ledvic, hipotiroidizem, primarno biliarno cirozo in druge holestatske bolezni jeter, patologijo, ki jo povzročajo zdravila (zdravila, kot so tiazidi, blokatorji, retinoidi, visoko aktivna protiretrovirusna zdravila, estrogen in progesteron ter glukokortikoidi).

Dislipidemija se pogosto razvije v okviru sladkorne bolezni, saj so bolniki s sladkorno boleznijo nagnjeni k aterogenezi v kombinaciji s hipertrigliceridemijo in visokimi ravnmi LDL ob hkratni nizki ravni frakcij HDL (diabetična dislipidemija, hipertrigliceridemija, hiperapo B). Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 imajo še posebej veliko tveganje za razvoj stanja, kot je dislipidemija. Klinične kombinacije lahko vključujejo hudo debelost in/ali slabo urejenost sladkorne bolezni, kar lahko povzroči povečano kroženje prostih maščobnih kislin v krvi, kar vodi v povečano proizvodnjo VLDL v jetrih. Trigliceridi, bogati z VLDL, nato prenesejo te trigliceride in holesterol v LDL in HDL, kar pomaga pri tvorbi majhnega LDL, bogatega s trigliceridi, z nizko gostoto, in odstranjevanju HDL, bogatega s trigliceridi. Diabetično dislipidemijo pogosto poslabša znatno preseganje dnevnega vnosa kalorij in zmanjšanje telesne aktivnosti, kar sta značilni značilnosti življenjskega sloga bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Ženske s sladkorno boleznijo tipa 2 imajo lahko specifično tveganje za razvoj srčno-žilnih bolezni.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogeneza

Med normalno in nenormalno ravnjo lipidov ni naravne ločnice, ker je merjenje lipidov dolgotrajen proces. Med ravnjo lipidov v krvi in tveganjem za srčno-žilne bolezni obstaja linearna povezava, zato si mnogi ljudje z "normalno" ravnjo holesterola prizadevajo, da bi jo še dodatno znižali. Posledično ni specifičnega numeričnega razpona ravni, ki bi kazale na stanje, imenovano dislipidemija; ta izraz se uporablja za tiste ravni lipidov v krvi, ki jih je mogoče dodatno terapevtsko popraviti.

Dokazi o koristih takšne prilagoditve so močni pri rahlo povišanih ravneh LDL in šibkejši pri nalogi zniževanja povišanih ravni trigliceridov in zvišanja nizkih ravni HDL, deloma zato, ker so povišane ravni trigliceridov in nizke ravni HDL močnejši dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni pri ženskah kot pri moških.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptomi dislipidemije

Dislipidemija sama po sebi nima samostojnih simptomov, lahko pa povzroči razvoj kliničnih simptomov kardiovaskularne patologije, vključno s koronarno srčno boleznijo in obliterirajočo aterosklerozo žil spodnjih okončin. Visoke ravni trigliceridov [> 1000 mg/dl (> 11,3 mmol/l)] lahko povzročijo razvoj akutnega pankreatitisa.

Visoke ravni LDL lahko povzročijo ksantomatozo vek, motnost roženice in tetivne ksantome, ki jih najdemo v Ahilovi tetivi, komolcu in patelarnih tetivah ter okoli metakarpofalangealnih sklepov. Homozigotni bolniki z družinsko hiperholesterolemijo imajo lahko tudi dodatne klinične značilnosti v obliki plantarnih ali kožnih ksantomov. Bolniki z izrazito povišanimi ravnmi trigliceridov imajo lahko ksantomatozne lezije na trupu, hrbtu, komolcih, zadnjici, kolenih, podlakti in stopalih. Bolniki z relativno redko disbetalipoproteinemijo imajo lahko palmarne in plantarne ksantome.

Huda hipertrigliceridemija [>2000 mg/dl (>22,6 mmol/l)] lahko povzroči pojav belih, kremastih usedlin v arterijah in venah mrežnice (lipemia retinalis). Nenadno zvišanje lipidov v krvi se klinično kaže tudi s pojavom belih, "mlečnih" vključkov v krvni plazmi.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Obrazci

Dislipidemija se tradicionalno razvršča glede na vzorec povečanja velikosti lipidov in lipoproteinov (Fredricksonova klasifikacija). Dislipidemija se deli na primarno in sekundarno ter se deli glede na povečanje samo holesterola (čista ali izolirana hiperholesterolemija) ali glede na povečanje holesterola in trigliceridov (mešana ali kombinirana hiperlipidemija). Zgornji klasifikacijski sistem ne obravnava specifičnih nepravilnosti lipoproteinov (npr. znižan HDL ali povišan LDL), ki lahko kljub normalni ravni holesterola in trigliceridov v plazmi povzročijo nozološko bolezen.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnostika dislipidemije

Dislipidemijo diagnosticiramo z merjenjem serumskih lipidov, čeprav to morda ni potrebno, ker imajo bolniki značilno klinično sliko. Rutinske meritve (lipidni profil) vključujejo skupni holesterol (TC), trigliceride, HDL in LDL.

Izvaja se neposredno merjenje celotnega holesterola, trigliceridov in HDL v krvni plazmi; kvantitativne vrednosti ravni celotnega holesterola in trigliceridov odražajo vsebnost holesterola in trigliceridov v vseh lipoproteinih v krvnem obtoku, vključno s hilomikroni, VLDL, LDLP, LDL in HDL. Stopnja nihanja vrednosti TC je približno 10 %, TG pa do 25 % pri dnevnih meritvah, tudi če ni nozološke oblike bolezni. TC in HDL je mogoče izmeriti brez posta, vendar je treba pri večini bolnikov študijo opraviti izključno na tešče, da se dobijo najbolj natančni rezultati.

Vse meritve je treba izvajati pri zdravih bolnikih (zunaj akutnih vnetnih bolezni), saj se v pogojih akutnega vnetja raven trigliceridov zviša in raven holesterola zniža. Lipidni spekter ostane zanesljiv v prvih 24 urah po nastanku akutnega miokardnega infarkta, nato pa se pojavijo spremembe.

Najpogosteje izmerjena vrednost LDL je količina holesterola, ki je ni v HDL in VLDL; VLDL se izračuna iz vsebnosti trigliceridov (TG/5), tj. LDL = TC [HDL + (TG/5)] (Friedlandova formula). Holesterol VLDL se izračuna iz ravni trigliceridov (TG/5), ker je koncentracija holesterola v delcih VLDL običajno 1/5 celotne vsebnosti lipidov v tem delcu. Ta izračun je veljaven le, kadar so trigliceridi < 400 mg/dl in je bolnik na tešče, ker vnos hrane poveča raven trigliceridov v krvi. LDL lahko izračunamo z merjenjem holesterola, ki ga vsebuje LDL in apolipoproteini (brez HDL in hilomikronov).

LDL-C je mogoče izmeriti tudi neposredno v krvi z ultracentrifugiranjem plazme, ki loči hilomikronske in VLDL frakcije od HDL in LDL, ter z encimsko imunološkim testom. Neposredna meritev v plazmi je lahko koristna pri nekaterih bolnikih s povišanimi trigliceridi, da se ugotovi, ali je povišan tudi LDL-C, vendar takšno neposredno testiranje v klinični praksi ni rutinsko. Vloga apo B je v raziskavi, ker njegove ravni odražajo celotni ne-HDL holesterol (tj. holesterol, ki ga vsebujejo VLDL, ostanki VLDL, IDL in LDL) in so lahko boljši napovedovalec tveganja za koronarno srčno bolezen kot sam LDL.

Lipidni profil na tešče je treba določiti pri vseh odraslih, starejših od 20 let, in ga nato ponoviti vsakih 5 let. Merjenje lipidov je treba dopolniti z ugotavljanjem prisotnosti drugih dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni, kot so sladkorna bolezen, kajenje tobaka, arterijska hipertenzija in družinska anamneza koronarne srčne bolezni pri sorodnikih moških v prvi stopnji do 55. leta starosti ali pri sorodnikih žensk v prvi stopnji do 65. leta starosti.

Ni določene starosti, pri kateri bolniki ne potrebujejo več nadaljnjih presejalnih testov, vendar očitno ni potrebe po presejalnih testih, ko bolniki dopolnijo 80 let, zlasti če se pri njih razvije koronarna arterijska bolezen.

Presejalni testi so indicirani za bolnike, mlajše od 20 let, z dejavniki tveganja za aterosklerozo, kot so sladkorna bolezen, hipertenzija, kajenje in debelost, družinska anamneza koronarne srčne bolezni pri bližnjih sorodnikih, starih starših ali bratih in sestrah ali družinska anamneza ravni holesterola, višjih od 240 mg/dl (> 6,2 mmol/l), ali dislipidemije. Če podatki o družinski anamnezi niso na voljo, kot v primerih posvojitve, se presejalni testi opravijo po presoji lečečega zdravnika.

Pri bolnikih z dednimi oblikami koronarne arterijske bolezni in normalnimi (ali skoraj normalnimi) ravnmi lipidov, pri bolnikih z močno družinsko anamnezo srčno-žilnih bolezni ali pri bolnikih z visokimi ravnmi LDL, ki se ne odzivajo na zdravljenje z zdravili, je treba še vedno meriti ravni apolipoproteina [Lp(a)]. Ravni Lp(a) se lahko pri bolnikih z mejno visokimi ravnmi LDL merijo tudi neposredno v plazmi, kar pomaga pri usmerjanju zdravljenja z zdravili. Pri teh bolnikih se lahko merijo tudi ravni C-reaktivnega proteina in homocisteina.

Laboratorijske metode za raziskovanje sekundarnih vzrokov, ki izzovejo stanje, kot je dislipidemija, vključno z določanjem glukoze v krvi na tešče, jetrnih encimov, kreatinina, TSH in beljakovin v urinu, je treba izvajati pri večini bolnikov z novo diagnosticirano dislipidemijo in v primerih nepojasnjene negativne dinamike posameznih komponent lipidograma.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Zdravljenje dislipidemije

Dislipidemijo zdravimo s predpisovanjem vsem bolnikom s koronarno srčno boleznijo (sekundarna preventiva) in v nekaterih primerih bolnikom brez koronarne srčne bolezni (primarna preventiva). Smernice, ki jih je razvila Komisija za zdravljenje ateroskleroze pri odraslih (ATP III), ki deluje v okviru Nacionalnega programa za izobraževanje o kardiovaskularnih boleznih (NCEP), so najbolj avtoritativna znanstvena in praktična publikacija, ki neposredno opredeljuje indikacije za predpisovanje terapije odraslim bolnikom. Smernice priporočajo zmanjšanje povišanih ravni LDL in izvajanje sekundarne preventive, namenjene zdravljenju visokih ravni TG, nizkih ravni HDL in metabolnega sindroma. Alternativna smernica za zdravljenje (Sheffieldova tabela) uporablja razmerje TC:HDL v kombinaciji s preverjanjem dejavnikov tveganja za koronarno srčno bolezen za preprečevanje kardiovaskularnega tveganja, vendar ta pristop ne vodi do želenega učinka preventivnega zdravljenja.

Taktike zdravljenja za otroke niso razvite. Strogo upoštevanje določene diete v otroštvu je težka naloga in ni zanesljivih znanstvenih podatkov, ki bi kazali, da je znižanje ravni lipidov v otroštvu učinkovita metoda za preprečevanje kardiovaskularne patologije pri teh bolnikih v prihodnosti. Poleg tega je vprašanje predpisovanja hipolipidemične terapije in njene učinkovitosti v daljšem časovnem obdobju (leta) precej sporno. Pa vendar Ameriška akademija za pediatrijo (AAP) priporoča takšno terapijo pri nekaterih otrocih s povišanimi ravnmi LDL.

Specifičen režim zdravljenja je odvisen od ugotovljene lipidne nepravilnosti, čeprav so mešane lipidne nepravilnosti pogoste. Pri nekaterih bolnikih lahko posamezne lipidne nepravilnosti zahtevajo multimodalni pristop, medtem ko je pri drugih lahko eno samo zdravljenje učinkovito pri več lipidnih nepravilnostih. Zdravljenje mora vedno vključevati zdravljenje hipertenzije in sladkorne bolezni, opustitev kajenja in pri bolnikih z 10-letnim tveganjem za miokardni infarkt ali kardiovaskularno smrt 10 % ali več (kot je ocenjeno po Framinghamski tabeli, tabeli 1596 in 1597) obvezen nizek odmerek aspirina.

Na splošno so režimi zdravljenja enaki za oba spola.

Povišane ravni LDL

Smernice ATP III priporočajo zdravljenje pri odraslih z zvišanimi ravnmi LDL-C in anamnezo koronarne srčne bolezni.

Klinična stanja, ki bolnika razvrščajo kot ogroženo za prihodnje srčne dogodke, so podobna tistim, ki bolnika razvrščajo kot bolnika s koronarno arterijsko boleznijo (ekvivalenti koronarne arterijske bolezni, kot so sladkorna bolezen, abdominalna aortna anevrizma, periferna žilna okluzivna bolezen in simptomatska bolezen karotidne arterije); ali prisotnost dveh dejavnikov tveganja za koronarne arterije. Smernice ATP III priporočajo, da imajo taki bolniki raven LDL-C manj kot 100 mg/dl, vendar je jasno, da je v praksi cilj še strožji – ohraniti raven LDL-C pod 70 mg/dl – kar je optimalno za bolnike z zelo visokim tveganjem (npr. tiste z uveljavljeno koronarno arterijsko boleznijo in sladkorno boleznijo ter drugimi slabo nadzorovanimi dejavniki tveganja ali tiste z metabolnim sindromom ali akutnim koronarnim sindromom). Pri predpisovanju zdravljenja z zdravili je zaželeno, da odmerek zdravil zagotovi znižanje ravni LDL za vsaj 30–40 %.

Zdravljenje z zdravili (AAP) priporoča dietno terapijo za otroke z ravnmi LDL-C, višjimi od 110 mg/dl. Zdravljenje z zdravili je priporočljivo za otroke, stare 10 let in več, ki so se slabo odzvali na dietno terapijo in imajo vztrajne ravni LDL-C 190 mg/dl ali več ter nimajo družinske anamneze dedne srčno-žilne bolezni. Zdravljenje z zdravili je priporočljivo tudi za otroke, stare 10 let in več, z ravnmi LDL-C 160 mg/dl ali več in družinsko anamnezo srčno-žilne bolezni ali ki imajo 2 ali več dejavnikov tveganja za razvoj te bolezni. Med dejavnike tveganja v otroštvu, poleg družinske anamneze in sladkorne bolezni, spadajo kajenje, hipertenzija, nizke ravni HDL-C (< 35 mg/dl), debelost in telesna neaktivnost.

Terapevtski pristopi vključujejo spremembe življenjskega sloga (vključno z dieto in vadbo), zdravila, prehranska dopolnila, fizioterapijo, druge načine zdravljenja in eksperimentalne terapije. Mnogi od teh so učinkoviti tudi pri zdravljenju drugih lipidnih motenj. Zadostna telesna dejavnost ima neposreden učinek na znižanje ravni LDL pri nekaterih bolnikih, kar je koristno tudi za idealno uravnavanje telesne teže.

Spremembe običajne prehrane in prehranjevalnih vzorcev ter telesna dejavnost je treba v vsakem primeru obravnavati kot začetne elemente terapije, ne glede na to, kdaj se izvaja.

Terapevtska dieta vključuje zmanjšanje nasičenih maščob in holesterola v prehrani; povečanje vnosa mononenasičenih maščob, prehranskih vlaknin in skupnih ogljikovih hidratov; ter doseganje idealne telesne teže. Posvet z dietetikom je v ta namen pogosto zelo koristen, zlasti pri starejših bolnikih z dislipidemijo.

Trajanje obdobja spremembe življenjskega sloga pred začetkom zdravljenja za zniževanje lipidov je sporno. Pri bolnikih z zmernim do nizkim srčno-žilnim tveganjem je preudarno od 3 do 6 mesecev. Običajno sta 2 do 3 obiski pri zdravniku v 2 do 3 mesecih dovolj za oceno motivacije in določitev stopnje bolnikovega upoštevanja ustaljenega prehranskega okvira.

Zdravljenje z zdravili je naslednji korak, ki se uporabi, kadar sprememba življenjskega sloga sama po sebi ni učinkovita. Vendar pa je treba pri bolnikih s pomembno povišanim LDL [> 200 mg/dl (> 5,2 mmol/l)] in visokim srčno-žilnim tveganjem zdravljenje z zdravili kombinirati z dieto in telesno vadbo že od začetka zdravljenja.

Statini so zdravila izbire za uravnavanje ravni LDL; dokazano je, da zmanjšujejo tveganje za srčno-žilno umrljivost. Statini zavirajo hidroksimetilglutaril CoA reduktazo, ključni encim pri sintezi holesterola, uravnavajo receptorje LDL in povečujejo očistek LDL. Zdravila v tej skupini znižajo raven LDL za do 60 % in povzročijo rahlo zvišanje HDL ter zmerno znižanje ravni TG. Statini pomagajo tudi zmanjšati intraarterijsko in/ali sistemsko vnetje s spodbujanjem proizvodnje endotelijskega dušikovega oksida; lahko tudi zmanjšajo odlaganje LDL v endotelijskih makrofagih in vsebnost holesterola v celičnih membranah med razvojem sistemskih kroničnih vnetnih procesov. Ta protivnetni učinek se kaže kot aterogen tudi brez povečanja lipidov. Neželeni učinki so nespecifični, vendar se kažejo kot zvišanje jetrnih encimov in razvoj miozitisa ali rabdomiolize.

Razvoj mišične zastrupitve je bil opisan tudi brez povečanja encimov. Razvoj neželenih učinkov je bolj značilen za starejše in senilne posameznike s kombinirano poliorgansko patologijo, ki prejemajo zdravljenje z več zdravili. Pri nekaterih bolnikih zamenjava enega statina z drugim med zdravljenjem ali zmanjšanje odmerka predpisanega statina odpravi vse težave, povezane s neželenimi učinki zdravila. Mišična zastrupitev je najbolj izrazita, kadar se nekateri statini uporabljajo skupaj z zdravili, ki zavirajo citokrom P3A4 (na primer skupaj z makrolidnimi antibiotiki, azolnimi protiglivičnimi zdravili, ciklosporini), in skupaj s fibrati, zlasti gemfibrozilom. Lastnosti statinov so skupne vsem zdravilom v skupini in se pri vsakem posameznem zdravilu malo razlikujejo, zato je njihova izbira odvisna od bolnikovega stanja, ravni LDL in izkušenj zdravstvenega osebja.

Sekvestranti žolčnih kislin (BAS) blokirajo reabsorpcijo žolčnih kislin v tankem črevesu, imajo močan povratni regulatorni učinek na jetrne receptorje LDL, kar spodbuja zajemanje holesterola v krvnem obtoku za sintezo žolča. Zdravila iz te skupine pomagajo zmanjšati umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni. Za aktivacijo znižanja ravni LDL se sekvestranti žolčnih kislin običajno uporabljajo skupaj s statini ali pripravki nikotinske kisline in so zdravila izbire pri predpisovanju otrokom in ženskam, ki načrtujejo nosečnost. Ta zdravila so dokaj učinkovita skupina zdravil za zniževanje lipidov, vendar je njihova uporaba omejena zaradi stranskih učinkov, ki jih povzročajo v obliki napenjanja, slabosti, krčev in zaprtja. Poleg tega lahko zvišajo tudi raven trigliceridov, zato je njihova uporaba kontraindicirana pri bolnikih s hipertrigliceridemijo. Holestiramin in holestipol, ne pa kolesevelam, sta nezdružljiva (preprečujeta absorpcijo) s sočasnim dajanjem drugih zdravil - vseh znanih tiazidov, zaviralcev beta, varfarina, digoksina in tiroksina - njihov učinek je mogoče ublažiti s predpisovanjem FZK 4 ure pred ali 1 uro po njihovi uporabi.

Ezetimib zavira črevesno absorpcijo holesterola, fitosterolov. Običajno zniža raven LDL le za 15–20 % in povzroči rahlo zvišanje HDL ter zmerno znižanje TG. Ezetimib se lahko uporablja kot monoterapija pri bolnikih, ki ne prenašajo zdravil iz skupine statinov, ali pa se lahko predpiše v kombinaciji s statini pri bolnikih, ki jemljejo največje odmerke zdravil iz te skupine in imajo vztrajno zvišanje LDL. Neželeni učinki so redki.

Dopolnitev zdravljenja s hipolipidemično dieto vključuje uporabo prehranskih vlaknin in cenovno dostopne margarine, ki vsebuje rastlinske maščobe (sitosterol in kampesterol) ali stanole. V slednjem primeru je mogoče doseči največje 10-odstotno znižanje LDL brez vpliva na raven HDL in TG s konkurenčno substitucijo holesterola na resičnem epiteliju tankega črevesa. Dodajanje česna in orehov v prehrano kot sestavin, ki znižujejo raven LDL, ni priporočljivo zaradi očitne minimalne učinkovitosti takšnih dodatkov.

V kombinirano terapijo so vključene dodatne terapije za bolnike s hudo hiperlipidemijo (LDL < 300 mg/dl), ki se ne odziva na konvencionalno zdravljenje, kot je tista pri družinski hiperholesterolemiji. Terapije vključujejo aferezo LDL (pri kateri se ves LDL odstrani z nadomestitvijo z zunajtelesno plazmo), ilealni bypass (ki blokira reabsorpcijo žolčnih kislin) in portokavalni shunt (ki zmanjša sintezo LDL, čeprav mehanizem ni znan). Afereza LDL je postopek izbire v večini primerov, kjer dislipidemija z optimalnim zdravljenjem ni dosegla ustreznih učinkov zniževanja LDL. Afereza LDL se običajno uporablja tudi pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, ki so se na zdravljenje z zdravili odzvali le omejeno ali pa se sploh niso odzvali.

Med novimi metodami, ki se trenutno razvijajo za zniževanje ravni LDL, je v bližnji prihodnosti možna uporaba agonistov receptorjev, aktiviranih s peroksisomskimi proliferatorji (PPAR), s tiazolidindionom podobnimi in fibratom podobnimi lastnostmi, aktivatorjev receptorjev LDL, aktivatorja LPL in rekombinantov apo E. Cepljenje s pripravki holesterola (za indukcijo protiteles proti LDL in pospešitev odstranjevanja LDL iz seruma) in transgeni inženiring (presaditev genov) sta konceptualni področji znanstvenih raziskav, ki sta trenutno v fazi študije, vendar je klinična izvedba mogoča čez nekaj let.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Povišane ravni trigliceridov

Ni jasno, ali povišane ravni trigliceridov neodvisno vplivajo na razvoj srčno-žilnih bolezni, saj so povišani trigliceridi povezani s številnimi presnovnimi nepravilnostmi, ki prispevajo k koronarni srčni bolezni (npr. sladkorna bolezen, presnovni sindrom). Soglasje je, da je znižanje visokih ravni trigliceridov klinično koristno. Ni specifičnih terapevtskih ciljev za odpravo hipertrigliceridemije, vendar se na splošno šteje, da je zaželena raven trigliceridov < 150 mg/dl (1,7 mmol/l). Za zdravljenje povišanih ravni trigliceridov pri otrocih ni posebnih smernic.

Začetna terapija vključuje spremembe življenjskega sloga (zmerna vadba, izguba teže ter izogibanje rafiniranemu sladkorju in alkoholu). Dodajanje rib, bogatih s 3 maščobnimi kislinami, v prehrano 2- do 4-krat na teden je lahko klinično učinkovito, vendar je količina 3 maščobnih kislin v ribah pogosto pod zahtevano ravnjo, zato so lahko potrebna prehranska dopolnila. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo in dislipidemijo je treba skrbno spremljati raven glukoze v krvi. Če ti ukrepi niso učinkoviti, je treba razmisliti o zdravilih za zniževanje lipidov. Bolnike z zelo visokimi ravnmi trigliceridov je treba zdraviti z zdravili že od postavitve diagnoze, da se čim hitreje zmanjša tveganje za razvoj akutnega pankreatitisa.

Fibrati znižajo raven trigliceridov za približno 50 %. Začnejo spodbujati endotelijski LPL, kar vodi do povečane oksidacije maščobnih kislin v jetrih in mišicah ter zmanjšane intrahepatične sinteze VLDL. Zdravila v tej skupini prav tako povečajo L-PVP za skoraj 20 %. Fibrati lahko povzročijo neželene učinke iz prebavil, vključno z dispeptičnimi simptomi in bolečinami v trebuhu. V nekaterih primerih lahko povzročijo holelitiazo. Fibrati prispevajo k razvoju mišične zastrupitve, če se predpisujejo skupaj s statini, in okrepijo učinke varfarina.

Uporaba pripravkov nikotinske kisline ima lahko tudi pozitiven klinični učinek.

Statini se lahko uporabljajo pri bolnikih s trigliceridi < 500 mg/dl, če se zviša tudi LDL; lahko znižajo tako LDL kot TG, vendar še vedno VLDL. Fibrati so zdravila izbire le, če ima bolnik visoke trigliceride in dislipidemijo.

Omega-3 maščobne kisline v visokih odmerkih [1–6 g/dan eikozapentaenojske kisline (EPA) in dokozaheksaenojske kisline (DHA)] lahko ugodno vplivajo na znižanje ravni trigliceridov. Maščobni kislini EPA in DHA se nahajata kot aktivni sestavini v kapsulah ribjega olja ali 3-hidroksietil škroba. Neželeni učinki vključujejo spahovanje in drisko ter jih je mogoče zmanjšati z delitvijo dnevnega odmerka kapsul ribjega olja na 2 ali 3-krat na dan z obroki. Dodatki 3-hidroksietil škroba so lahko uporabni tudi pri zdravljenju drugih zdravstvenih stanj.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Nizek HDL

Zdravljenja, namenjena zvišanju ravni HDL, lahko zmanjšajo tveganje smrti, vendar je literatura na to temo omejena. Smernice ATP III opredeljujejo nizke ravni HDL kot < 40 mg/dl (< 1,04 mmol/l); smernice ne določajo terapevtskih ciljev za ravni HDL in priporočajo, da se medicinski posegi, namenjeni zvišanju ravni HDL, izvajajo šele po doseganju ciljnih ravni LDL. Zdravljenje zvišanih ravni LDL in TG pogosto normalizira ravni HDL, tako da je včasih mogoče doseči vse 3 cilje hkrati. Uradnih priporočil za zdravljenje nizkih ravni HDL pri otrocih ni.

Možnosti zdravljenja vključujejo povečanje telesne vadbe in dodajanje mononenasičenih maščob v prehrano. Alkohol zviša raven HDL, vendar njegova uporaba kot zdravljenje ni priporočljiva zaradi številnih drugih stranskih učinkov. Zdravljenje z zdravili je priporočljivo, kadar same spremembe življenjskega sloga niso zadostne za dosego ciljev.

Nikotinska kislina (niacin) je najučinkovitejše zdravilo za zvišanje HDL. Njen mehanizem delovanja ni znan, vendar hkrati zvišuje HDL in zavira očistek HDL ter lahko spodbuja mobilizacijo holesterola iz makrofagov. Niacin znižuje tudi trigliceride (TG) in v odmerkih od 1500 do 2000 mg/dan znižuje LDL. Niacin povzroča zardevanje (in s tem povezano rdečico kože), srbenje in slabost; predhodno zdravljenje z nizkim odmerkom aspirina lahko prepreči te neželene učinke, počasno delovanje majhnih deljenih odmerkov pa pogosto povzroči znatno zmanjšanje neželenih učinkov. Niacin lahko povzroči zvišanje jetrnih encimov in redko odpoved jeter, inzulinsko rezistenco, hiperurikemijo in protin. Lahko tudi zviša raven homocisteina. Pri bolnikih s povprečnimi ravnmi LDL in podpovprečnimi ravnmi HDL je lahko zdravljenje z niacinom v kombinaciji s statini zelo učinkovito pri preprečevanju srčno-žilnih bolezni.

Fibrati zvišujejo raven HDL. Infuzije rekombinantnega HDL (npr. apolipoproteina A1 Milano, posebne variante HDL, pri kateri je aminokislina cistein na položaju 173 nadomeščena z argininom, kar omogoča nastanek dimera) so trenutno obetavno zdravljenje ateroskleroze, vendar zahtevajo nadaljnji razvoj. Torcetrapib, zaviralec CETP, znatno zviša raven HDL in zniža raven LDL, vendar njegova učinkovitost pri aterosklerozi ni bila dokazana in tudi to zdravilo zahteva nadaljnje raziskave.

Povišane ravni lipoproteinov (a)

Zgornja meja normalne vrednosti za lipoprotein(a) je približno 30 mg/dl (0,8 mmol/l), vendar so posamezne vrednosti v afriški in ameriški populaciji višje. Trenutno je na voljo le malo zdravil, ki lahko zdravijo povišane ravni lipoproteina(a) ali ki so pri tem dokazala klinično učinkovitost. Niacin je edino zdravilo, ki neposredno znižuje raven lipoproteina(a); če se daje v velikih odmerkih, lahko zniža raven lipoproteina(a) za približno 20 %. Običajna strategija zdravljenja bolnikov s povišanimi ravnmi lipoproteina(a) je agresivno zniževanje LDL.

[ 38 ], [ 39 ]

Kako se zdravi sekundarna dislipidemija?

Diabetična dislipidemija se zdravi s spremembami življenjskega sloga v kombinaciji s statini za znižanje LDL in/ali fibrati za znižanje triglicerida. Metformin znižuje trigliceride, kar je lahko razlog, zakaj je prednostna izbira antihiperglikemičnih zdravil pri zdravljenju bolnika s sladkorno boleznijo. Nekateri tiazolidindioni (TZD) zvišajo tako HDL kot LDL (verjetno v manjši meri aterogeni). Nekateri TZD znižujejo tudi trigliceride. Ta zdravila ne bi smela biti primarna zdravila za zniževanje lipidov pri zdravljenju lipidnih motenj pri bolnikih s sladkorno boleznijo, vendar so lahko koristna kot dodatno zdravljenje. Bolniki z zelo visokimi ravnmi triglicerida in suboptimalno urejenostjo sladkorne bolezni se lahko bolje odzivajo na inzulin kot na peroralna hipoglikemična zdravila.

Dislipidemija pri bolnikih s hipotiroidizmom, ledvično boleznijo in/ali obstruktivno boleznijo jeter najprej vključuje zdravljenje osnovnih vzrokov, nato pa zdravljenje nepravilnosti v presnovi lipidov. Spremenjene ravni lipidnega profila pri bolnikih z rahlo zmanjšanim delovanjem ščitnice (raven TSH na zgornji meji normale) se normalizirajo s hormonskim nadomestnim zdravljenjem. Zmanjšanje odmerka ali popolna ukinitev zdravila, ki je povzročilo motnjo v presnovi lipidov, je treba šteti za upravičeno.

Spremljanje dislipidemije

Raven lipidov je treba redno preverjati po začetku zdravljenja. Ni podatkov, ki bi podpirali specifične intervale spremljanja, vendar je merjenje ravni lipidov 2–3 mesece po začetku ali spremembi zdravljenja in nato 1- ali 2-krat na leto po stabilizaciji ravni lipidov običajna praksa.

Čeprav sta hepatotoksičnost in kopičenje toksinov v mišicah pri statinih redka (0,5 % do 2 % vseh primerov), so izhodiščne meritve jetrnih in mišičnih encimov na začetku zdravljenja priljubljena priporočila za stanja, kot je dislipidemija. Mnogi strokovnjaki uporabljajo vsaj eno dodatno meritev jetrnih encimov 4 do 12 tednov po začetku zdravljenja in nato vsako leto med zdravljenjem. Zdravljenje s statini se lahko nadaljuje, dokler jetrni encimi niso >3-kratnik zgornje meje normalne vrednosti. Raven mišičnih encimov ni treba rutinsko spremljati, razen če se pri bolnikih pojavijo mialgije ali drugi simptomi okvare mišic.

Napoved

Dislipidemija ima spremenljivo prognozo, odvisno od dinamike lipidnega spektra in prisotnosti drugih dejavnikov tveganja za srčno-žilno patologijo.

[ 40 ]