Exijad

Exjade je kelatno zdravilo.

Indikacije Exijad

Indiciran je za izločanje presežnega železa (v kronični fazi), ki nastane zaradi večkratnih transfuzij krvi (transfuzijska sideroza) – za otroke, starejše od 2 let, in za odrasle.

[ 1 ]

Obrazec za sprostitev

Na voljo v obliki tablet (volumen 125, 250 ali 500 mg). En pretisni omot vsebuje 7 tablet. Eno pakiranje vsebuje 4 ali 12 pretisnih omotov.

Farmakodinamika

Deferasiroks je peroralni trojni ligand s kompleksirajočim učinkom. Ima močno afiniteto za železo (III) in se z njim sintetizira v razmerjih 2:1. Zdravilo poveča hitrost izločanja železa (predvsem z blatom). Snov ima šibko afiniteto za baker in cink, zato ne more dosledno znižati ravni teh kovin v serumu.

Pri testiranju presnove železa pri ljudeh z β-talasemijo in preobremenitvijo z železom po jemanju zdravila v dnevnih odmerkih (10, 20 in 40 mg/kg) je bilo povprečno efektivno izločanje železa na dan 0,0119, 0,329 oziroma 0,445 mg Fe/kg.

Preučevali so učinek zdravila Exjade na otroke, starejše od 2 let, in odrasle (s preobremenitvijo z železom po transfuzijah v kronični fazi). Stalne transfuzije so potrebne pri naslednjih patologijah: srpastocelična anemija, β-talasemija, poleg tega pa tudi pri drugih pridobljenih in prirojenih oblikah anemije (MDS, prirojeni Diamond-Blackfanov sindrom (hipoplastična vrsta anemije), pridobljena aplastična anemija in druge redke vrste anemije).

Dnevno jemanje zdravila v odmerkih 20 in 30 mg/kg v obdobju 1 leta pri ljudeh, ki trpijo za β-talasemijo, ki jo spremljajo transfuzije krvi, povzroči zmanjšanje ravni železa, ki se kopiči v telesu. Intrahepatični indikator te snovi se je v povprečju zmanjšal za skoraj 0,4 oziroma 0,9 mg Fe/g suhega jetrnega elementa, indikatorji feritina v krvnem serumu pa za skoraj 36 oziroma 926 mcg/l (v skladu z zgornjimi podatki). Pri jemanju zdravila v zgoraj navedenih odmerkih sta bila razmerja vnosa/izločanja elementa Fe 1,02 (normalna raven) in 1,67 (povečana raven izločanja železa). Ta kazalnika sta bila opažena pri jemanju zdravila pri bolnikih s presežkom železa pri drugih vrstah anemije.

Jemanje zdravila eno leto v dnevnem odmerku 10 mg/kg je omogočilo vzdrževanje optimalne ravni intrahepatičnega železa in s tem tudi ravni snovi feritina v krvnem serumu. To je pripomoglo k doseganju ravnovesnega kazalnika med izločanjem/vnosom Fe pri ljudeh, ki so redko prejemali transfuzije krvi ali so bili podvrženi izmenjalnim transfuzijam.

Ker so ravni feritina v serumu (merjene vsak naslednji mesec) pokazale spremembe v vsebnosti železa v jetrih, to kaže, da je dinamika njegove koncentracije lahko merilo za oceno terapevtske učinkovitosti zdravila Exjade.

Farmakokinetika

Absorpcija aktivne sestavine je precej visoka, povprečna hitrost doseganja najvišje plazemske koncentracije je približno 1,5–4 ure. Absolutna biološka uporabnost (AUC) aktivne snovi po peroralni uporabi je približno 70 % (v primerjavi z intravensko uporabo).

Pri zaužitju s hrano, ki vsebuje visok odstotek maščob, se je vrednost AUC povečala za približno 2-krat, pri zaužitju s standardno hrano pa za skoraj 50 %. Biološka uporabnost AUC aktivne sestavine se je povečala (za približno 13–25 %), če jo jemljemo pol ure pred obrokom (hrana z zmernim in visokim odstotkom maščob).

Skupna izpostavljenost (AUC) zdravila po dajanju v obliki suspenzije z dodatkom jabolčnega ali pomarančnega soka je približno enaka izpostavljenosti zdravila, če ga dajemo v obliki vodne suspenzije (v tem primeru bodo ustrezne relativne vrednosti AUC enake 103 in 90 %).

V stanju dinamičnega ravnovesja se najvišja koncentracija in AUC 0-24 ur učinkovine povečujeta z odmerkom skoraj linearno. Deferasiroks se v telesu kopiči s kumulativnim faktorjem 1,3–2,3.

Aktivna sestavina se dobro sintetizira s plazemskimi beljakovinami (99 %, skoraj v celoti z albuminom). Ima majhen navidezni volumen porazdelitve – približno 14 litrov za odraslega.

Glavna presnovna pot snovi je glukuronidacija z nadaljnjim izločanjem z žolčem. Možna je dekonjugacija glukuronatov v črevesju z nadaljnjo reabsorpcijo (enterohepatični tip recirkulacije). Glukuronidacijo deferasiroksa izvaja predvsem element UGT1A1 in v manjši meri tudi element UGT1A3. Oksidativni proces presnove, ki ga posreduje element CYP450, je šibko izražen - približno 8 %. Ni podatkov, ki bi kazali na zaviranje ali indukcijo encimov v primeru jemanja zdravila v terapevtskih odmerkih. Med testiranjem in vitro ni prišlo do upočasnitve presnove aktivne sestavine s hidroksiureo.

Deferasiroks in njegovi razgradni produkti se izločajo predvsem z blatom (približno 84 % celotnega odmerka). Izločanje skozi ledvice je šibko in predstavlja približno 8 % odmerka. Povprečni razpolovni čas se giblje od 8 do 16 ur.

Odmerjanje in dajanje

Tablete je treba jemati na prazen želodec, enkrat na dan (približno pol ure pred obroki). Priporočljivo je, da zdravilo jemljete vsak dan približno ob istem času.

Zdravilo je treba uporabiti po transfuziji 20+ enot rdečih krvničk (približno 100+ ml/kg) ali v prisotnosti kliničnih indikacij, ki kažejo na pojav kroničnega presežka železa (na primer, če serumska feritinska komponenta presega 1000 μg/L).

Zahtevane velikosti odmerkov (v enotah mg/kg) je treba izmeriti in zaokrožiti čim bližje odmerku ene cele tablete (125 ali 250 ali 500 mg).

Zahtevani začetni dnevni odmerek je 20 mg/kg.

Pri ljudeh, ki prejemajo transfuzije rdečih krvničk v višini 14+ ml/kg na mesec (približno 4+ enot/mesec za odrasle), se lahko za znižanje ravni razmisli o možnosti začetnega dnevnega odmerka 30 mg/kg.

Pri bolnikih, ki prejemajo manj kot 7 ml/kg mase rdečih krvničk na mesec (manj kot 2 enoti/mesec za odrasle), se za vzdrževanje optimalnih ravni snovi upošteva možnost predpisovanja 10 mg/kg.

Pri uporabi deferoksamina za zdravljenje bolnikov z sprejemljivim terapevtskim učinkom se začetni odmerek predpiše v polovici predhodno odmerjenega odmerka (na primer, bolnik, ki je jemal 40 mg/kg zdravila na dan (5 dni na teden ali približno enako število dni), lahko začne zdravljenje z dnevnim odmerkom 20 mg/kg).

Izbira optimalnega odmerka. Raven feritina v serumu je treba spremljati mesečno, odmerek zdravila pa prilagajati vsake 3–6 mesecev (če je potrebno – če opazimo spremembe ravni feritina).

Korekcija se izvaja postopoma – v odmerkih po 5–10 mg/kg. Smer korekcije se izbere glede na terapevtski učinek na bolnika in cilje zdravljenja (zmanjšanje ali vzdrževanje obstoječe ravni železa).

Če zdravilo pri odmerku 30 mg/kg ne da rezultatov (raven feritina v serumu ostane ≥2500 mcg/l), ga je treba povečati na 40 mg/kg. Nadaljnje povečanje odmerka je prepovedano, saj so podatki o uporabi zdravila v močnejših odmerkih omejeni.

Za dosego zahtevane ravni feritina v serumu (številka je običajno med 500 in 1000 mcg/l) je treba izračunati postopno (za 5–10 mg/kg) zmanjšanje odmerka zdravila – to bo omogočilo, da raven snovi v krvnem serumu ostane v zgornjem območju.

Če je raven feritina precej nižja od 500 mcg/l, se morate o prenehanju uporabe zdravila Exjade posvetovati z zdravnikom.

[ 3 ]

Uporaba Exijad med nosečnostjo

Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri nosečnicah ni. Eksperimentalni testi so pokazali, da ima zdravilo nekaj reproduktivne toksičnosti v odmerkih, ki presegajo priporočeno normo. Ni podatkov o tveganju za zaplete za človeško telo.

Zdravilo ni priporočljivo za uporabo pri nosečnicah, razen v primerih, ko korist za žensko odtehta tveganje za morebitne neželene učinke pri plodu.

Testi so pokazali, da aktivna snov hitro in v velikih količinah prehaja v materino mleko. Učinka zdravila na otroka niso opazili. Podatkov o izločanju sestavine z materinim mlekom ni. Doječim ženskam, ki se zdravijo z zdravilom Exjade, je priporočljivo, da za to obdobje prenehajo dojiti.

Kontraindikacije

Kontraindikacije vključujejo: intoleranco na aktivno sestavino in pomožne elemente zdravila. Prav tako otroci, mlajši od 2 let, saj ni podatkov o uporabi zdravila pri zgoraj omenjeni kategoriji bolnikov.

Stranski učinki Exijad

Pri uporabi zdravila Exjade se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki:

• prebavila: bruhanje s slabostjo, zaprtje, driska, napenjanje, bolečine v trebuhu, gastritis in dispeptični simptomi;
• psiha: motnje spanja in tesnoba;
• organi živčnega sistema: omotica z glavoboli;
• vidni organi: pojav makulopatije in zgodnji razvoj katarakte;
• vestibularni aparat in slušni organi: prehodna izguba sluha;
• dihala: bolečine v grlu in žrelu;
• jetra: razvoj hepatitisa ali holelitiaze, pa tudi povišane ravni transaminaz;
• organi sečil: proteinurija ali povišane ravni kreatinina;
• koža: srbenje ali izpuščaj, motnje pigmentacije;
• drugo: otekanje, pireksija, občutek utrujenosti.

[ 2 ]

Preveliko odmerjanje

Zaradi prevelikega odmerka zdravila se je razvila subklinična oblika hepatitisa. Po prekinitvi jemanja zdravila so simptomi hepatitisa izginili brez nadaljnjih zapletov. Po enkratni uporabi zdravila v odmerku 80 mg/kg so se pri bolnikih s preobremenitvijo z železom in β-talasemijo pojavila blaga driska skupaj s slabostjo. Hkrati so zdravi prostovoljci enkratni odmerek zdravila v odmerku največ 40 mg/kg prenašali brez zapletov.

V primeru akutnega prevelikega odmerjanja se lahko pojavijo naslednji simptomi: glavoboli, bruhanje skupaj s slabostjo in poleg tega driska.

Za odpravo teh simptomov je treba izzvati bruhanje ali opraviti izpiranje želodca. Nato je predpisano simptomatsko zdravljenje.

Interakcije z drugimi zdravili

Kombinirana uporaba zdravila z antacidi, ki vsebujejo aluminij, ni bila raziskana. Čeprav ima Exjade šibkejšo afiniteto za aluminij v primerjavi z železom, ga je prepovedano uporabljati skupaj z antacidi, ki vsebujejo aluminij.

Medsebojnega delovanja zdravila z digoksinom niso opazili.

Medsebojno delovanje zdravila z vitaminom C ni bilo raziskano, vendar se je treba pri kombinirani uporabi izogibati jemanju vitamina v dnevnem odmerku, večjem od 200 mg.

Biološka uporabnost aktivne sestavine zdravila se v različni meri poveča, če se jemlje s hrano.

[ 4 ], [ 5 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo shranjujte na suhem in temnem mestu, izven dosega majhnih otrok. Temperatura je največ 30 °C.

Rok uporabnosti

Zdravilo Exjade je uporabno 3 leta od datuma izdaje.