Exalieff

Zdravilo Exalief je antiepileptik.

Indikacije Exalieff

Indiciran je za odpravo lokalnih epileptičnih napadov (z ali brez sekundarne faze generalizacije) pri odraslih (kot adjuvantno zdravilo).

Obrazec za sprostitev

Proizvaja se v obliki tablet (prostornina ene tablete je 800 mg). En pretisni omot vsebuje 10 tablet. Eno pakiranje vsebuje 2, 3 in 6 ali 9 pretisnih trakov.

Farmakodinamika

Natančen mehanizem delovanja eslikarbazepin acetata ni znan, vendar so elektrofiziološki testi in vitro pokazali, da aktivna sestavina in njeni razgradni produkti stabilizirajo inaktivirane napetostno odvisne natrijeve kanale. To preprečuje njihovo aktivacijo in omogoča ohranjanje periodične vzdražnosti nevronov.

Eslikarbazepin acetat s svojimi aktivnimi produkti razpada preprečuje pojav epileptičnih napadov v predkliničnih modelih, kar omogoča napovedovanje antikonvulzivnega učinka na ljudi. Hkrati se njegove farmakološke lastnosti pri ljudeh kažejo predvsem preko aktivnega produkta razpada te snovi - eslikarbazepina.

Farmakokinetika

Učinkovina se presnovi v eslikarbazepin. Pri peroralnem jemanju plazemska koncentracija učinkovine običajno ostane pod vrednostmi kvantitativne določitve. Najvišja koncentracija eslikarbazepina je dosežena 2-3 ure po zaužitju tablete. Biološka uporabnost zdravila velja za visoko, saj je število razpadnih produktov, opaženih v urinu, enako več kot 90 % odmerka zaužite učinkovine.

Sinteza presnovkov s plazemskimi beljakovinami je precej nizka (<40 %) in ni odvisna od koncentracije snovi. Testiranje in vitro kaže, da prisotnost diazepama z varfarinom, fenitoinom in digoksinom s tolbutamidom le malo vpliva na sintezo snovi z beljakovinami – enako opazimo v nasprotni smeri.

Aktivna sestavina se po prvem prehodu skozi jetra intenzivno in zelo hitro s hidrolizo pretvori v svoj glavni aktivni produkt razpada – eslikarbazepin.

Najvišjo plazemsko koncentracijo doseže 2–3 ure po zaužitju zdravila, koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja pa opazimo po 4–5 dneh jemanja tablet enkrat na dan. To ustreza efektivnemu razpolovnemu času približno 20–24 ur. Pri testiranju na zdravih prostovoljcih in odraslih z epilepsijo je bil navidezni razpolovni čas 10–20 oziroma 13–20 ur.

V plazmi opazimo majhen delež naslednjih razgradnih produktov: okskarbazepin in R-likarbazepin (imata farmakološke lastnosti), poleg tega pa tudi konjugate zdravilne učinkovine z razgradnim produktom ter R-likarbazepin skupaj z okskarbazepinom in glukuronsko kislino.

Aktivna sestavina tablet ne vpliva na telesni koeficient čiščenja in presnovo.

Eksperimentalno testiranje na svežih človeških hepatocitih je pokazalo, da eslikarbazepin lahko šibko inducira aktivnost izoenizma UGT1A1, ki sodeluje v procesih glukuronidacije.

Izločanje razgradnih produktov zdravila poteka predvsem skozi ledvice (nespremenjeno in v obliki konjugatov skupaj z glukuronsko kislino). Hkrati eslikarbazepin skupaj s svojim glukuronidom predstavlja več kot 90 % razgradnih produktov, ki se izločijo z urinom (približno 2/3 se izloči v obliki eslikarbazepina, nadaljnja 1/3 pa kot glukuronid).

Odmerjanje in dajanje

Peroralna uporaba, ne glede na vnos hrane. Zdravilo je pomožno zdravilo med antikonvulzivnim zdravljenjem. Tableto lahko razdelimo na enaki polovici.

Začetni dnevni odmerek je 400 mg na dan (enkratni odmerek). Po 1-2 tednih zdravljenja se lahko poveča na 800 mg. Ob upoštevanju individualnega odziva bolnika na zdravljenje je dovoljeno povečati dnevni odmerek na 1200 mg v enkratnem odmerku.

[ 2 ]

Uporaba Exalieff med nosečnostjo

Ni podatkov o uporabi zdravila pri nosečnicah. Testiranje na živalih je pokazalo, da ima zdravilo reproduktivno toksičnost.

Če je nosečnost načrtovana ali je že nastopila med zdravljenjem, je treba ponovno oceniti primernost uporabe zdravila. V tem primeru je treba zdravilo Exalief predpisati v najmanjših učinkovitih odmerkih, poleg tega pa je treba, če je mogoče, vsaj v prvem trimesečju uporabiti monoterapijo.

Bolnike je treba opozoriti, da uporaba zdravil poveča tveganje za prirojene okvare ploda, poleg tega pa jim je treba dati možnost izvajanja prenatalnih presejalnih postopkov.

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami zdravila:

• intoleranca na aktivno sestavino zdravila, kot tudi na druge derivate karboksamida (kot sta karbamazepin ali okskarbazepin) ali pomožne elemente;
• AV blok (II ali III stopnje);
• huda odpoved ledvic (ni dovolj podatkov o uporabi zdravil v tej skupini bolnikov);
• huda odpoved jeter (farmakokinetika aktivne sestavine zdravila Exalief pri tej skupini bolnikov ni bila preučena);
• otroci, mlajši od 18 let (ker ni podatkov o učinkovitosti in varnosti tega zdravila pri zgoraj omenjeni skupini bolnikov).

Jemati je treba previdno:

• starejši bolniki (65+ let) (ker ni dovolj podatkov o varnosti uporabe zdravila v tej skupini);
• če je v krvi nizka raven tiroksina;
• pri motnjah srčne prevodnosti ali v kombinaciji z zdravili, ki podaljšujejo interval PR;
• v primeru zmerne ali blage ledvične odpovedi (v takih primerih se odmerek prilagodi glede na očistek kreatinina) ali odpovedi jeter (v tem primeru je potrebna previdnost, saj so klinični podatki o tej kategoriji bolnikov omejeni);
• v primeru hiponatremije.

Stranski učinki Exalieff

Neželeni učinki so bili na splošno zmerni do blagi in so se pojavljali predvsem v zgodnjih fazah zdravljenja.

Neželeni učinki so običajno odvisni od odmerka zdravila in so povezani z dejstvom, da spada v skupino karboksamidov. Najpogosteje so med študijami bolnikov z epilepsijo opazili manifestacije, kot so razvoj slabosti in hudih glavobolov z omotico ter občutek zaspanosti. Poleg tega so opazili naslednje simptome:

• limfni in hematopoetski sistem: anemija se redko razvije, še redkeje – trombocitopenija ali levkopenija;
• Organi imunskega sistema: občasno so se pojavili znaki preobčutljivosti;
• organi endokrinega sistema: občasno se razvije hipotiroidizem;
• prehrana in presnova: redko se razvije zmanjšanje ali, nasprotno, povečanje apetita, poleg tega pa še debelost, elektrolitsko neravnovesje in hiponatremija. Redko se pojavi tudi dehidracija ali kaheksija;
• duševne motnje: občasno se pojavijo depresija, apatija, živčnost, razdražljivost, vznemirjenost. Možni so nespečnost, zmedenost, jokavost, nestabilno razpoloženje, razvoj ADHD, pa tudi zaviranje psihomotoričnih reakcij, pojav psihotičnih motenj in razvoj stresnega stanja;
• Organi živčnega sistema: najpogosteje se pojavi občutek zaspanosti ali omotice; pogosti so tudi glavoboli, tremor, motnje pozornosti ali motorične koordinacije. Manj pogosti so amnezija ali okvara spomina, motnje ravnotežja, huda zaspanost, disestezija, sedativni učinek ali afazija. Možni so znaki, kot so letargija, distonija, motnje voha, neravnovesje avtonomnega živčnega sistema, cerebelarna ataksija ali cerebelarni sindrom. Poleg tega se lahko razvijejo nistagmus, motnje govora in spalne faze, napadi grand mal, živčna nevropatija, pekoč občutek, dizartrija, ageustija in hipestezija;
• vidni organi: najpogosteje zamegljen vid ali diplopija; redko - oscilopsija, motnje vida ali s tem povezani gibi zrkel, rdečina očesne sluznice, sakadični gibi ali bolečina v očeh;
• slušni organi skupaj z motnjami labirinta: najpogosteje se pojavi vrtoglavica; občasno - izguba sluha, hrup ali bolečina v ušesih;
• kardiovaskularni sistem: občasno se pojavi bradikardija ali njena sinusna oblika, poleg tega pa občutek srčnega ritma. Poleg tega se občasno razvije hipo- ali hipertenzija, pa tudi ortostatski kolaps;
• dihala, prsnica in mediastinum: občasno se razvijejo bolečine v prsnici, krvavitve iz nosu in poleg tega disfonija;
• Prebavila: najpogosteje bruhanje s slabostjo in drisko; občasno - gastritis, nelagodje ali bolečine v trebuhu, napenjanje, dispeptični simptomi, suha usta, pa tudi nelagodje v epigastrični regiji. Poleg tega se lahko pojavijo duodenitis, preprost gingivitis ali njegova hipertrofična oblika, sindrom razdražljivega črevesja, katranasto blato, zobobol in stomatitis, pa tudi disfagija in pankreatitis;
• jetra in žolčni trakt: občasno opazimo disfunkcijo jeter;
• podkožno tkivo in koža: najpogosteje se pojavijo izpuščaji; manj pogosto se razvije suha koža, alopecija, poškodbe kože ali nohtov ter tudi eritem ali hiperhidroza;
• vezivno in mišično-skeletno tkivo: občasno se pojavijo bolečine v vratu ali hrbtu, pa tudi v mišicah;
• ledvice in sečila: redko - infekcijski proces ali nokturija;
• mlečne žleze skupaj z reproduktivnim sistemom: občasno se razvijejo motnje menstrualnega cikla;
• Splošne reakcije: najpogosteje - motnje hoje in občutek utrujenosti; redko se pojavijo slabo počutje, periferni edem, astenija, hladne okončine, občutek slabo počutje in mrzlica;
• Instrumentalni podatki in analize: občasno pride do znižanja/zvišanja krvnega tlaka, pa tudi do izgube teže, znižanja diastoličnega ali sapidnega krvnega tlaka. Možno je tudi znižanje koncentracije natrija ali hemoglobina v krvi, znižanje hematokritskega števila in tudi koncentracije T3 ali T4. Lahko se poveča aktivnost jetrnih transaminaz, koncentracija trigliceridov in srčni utrip.

[ 1 ]

Preveliko odmerjanje

Nenamerno preveliko odmerjanje zdravila povzroči naslednje simptome - hemiplegijo, omotico in nestabilno hojo. Zdravilo Exalief nima specifičnega protistrupa.

V takih primerih se predvidevajo podporni ukrepi in odprava simptomov motnje. Po potrebi se produkti razpada aktivne snovi zdravila učinkovito odstranijo s hemodializo.

Interakcije z drugimi zdravili

Eslikarbazepin acetat se aktivno pretvori v snov eslikarbazepin, ki se izloča predvsem z glukuronidacijo. Študije in vitro kažejo, da eslikarbazepin deluje kot šibek induktor izoencima CYP3A4 in tudi UDP-GT. To nam omogoča sklepati, da je eslikarbazepin sposoben in vivo inducirati presnovo različnih zdravil (ki se presnavljajo predvsem z izoencimom CYP3A4 ali s konjugacijo preko UDP-GT).

Na začetku uporabe zdravila Exalief ali med obdobjem odtegnitve zdravila ali spremembe njegovega odmerka encimi v 2–3 tednih pridobijo novo aktivnost. To zamudo je treba upoštevati pred in med uporabo drugih zdravil, ki zahtevajo prilagoditev odmerka, če se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom Exalief.

Eslikarbazepin zavira aktivnost izoencima CYP2C19, kar lahko povzroči od odmerka odvisne interakcije z zdravili, ki jih primarno presnavlja zgoraj omenjeni izoencim.

Pri testiranju na zdravih prostovoljcih je kombinacija aktivne sestavine zdravila Exalief (800 mg enkrat na dan) in karbamazepina (400 mg dvakrat na dan) povzročila zmanjšanje učinkovitosti aktivnega razgradnega produkta, eslikarbazepina (za približno 32 %). Ta učinek je najverjetneje posledica indukcije procesa glukuronidacije. Treba je opozoriti, da se učinek karbamazepina skupaj z njegovim razgradnim produktom, karbamazepin epoksidom, ni okrepil. Zato je glede na individualni odziv vsakega bolnika na zdravljenje v primeru kombinacije zdravila s karbamazepinom možno, da bo treba odmerek zdravila Exalief povečati. Študije so pokazale, da kombinirana uporaba s karbamazepinom poveča tveganje za naslednje neželene učinke pri bolniku: diplopija (pri približno 11,4 % vseh bolnikov); motnje motorične koordinacije (pri približno 6,7 % vseh bolnikov); in omotica (pri približno 30 % vseh bolnikov). Poleg tega je možno, da se okrepijo drugi specifični neželeni učinki, ki jih lahko povzroči kombinacija zgoraj navedenih zdravilnih elementov.

Testi z zdravimi prostovoljci so pokazali, da je kombinirana uporaba zdravila s fenitoinom v dnevnem odmerku 1200 mg (enkratni odmerek) oslabila učinkovitost eslikarbazepina (za približno 31–33 %) – ta učinek se verjetno razvije zaradi indukcije procesov glukuronidacije. Pri tem so opazili tudi povečanje učinka fenitoina (povprečna vrednost – približno 31–35 %). Domneva se, da je ta učinek posledica zaviranja izoencima CYP2C19. Zato bo glede na individualni odziv bolnika na zdravljenje morda treba povečati odmerek zdravila Exalief in hkrati zmanjšati odmerek fenitoina.

Glukuronidacija je glavna pot presnove eslikarbazepina in lamotrigina. Posledično obstaja možnost interakcije med tema zdraviloma. Testi, v katerih so sodelovali zdravi prostovoljci, ki so enkrat na dan prejemali eslikarbazepin acetat v količini 1200 mg, so pokazali, da je njuna interakcija precej šibka (učinkovitost lamotrigina se zmanjša za približno 15 %) – to omogoča, da se izognemo prilagajanju odmerka. Vendar pa lahko zaradi individualne reakcije vsakega organizma pri nekaterih bolnikih takšna interakcija povzroči za zdravilo pomembne učinke.

Pri testiranju interakcije topiramata in eslikarbazepin acetata, ki sta bila zaužita sočasno (v enkratnem odmerku 1200 mg) pri zdravih prostovoljcih, niso opazili pomembnih sprememb v učinku slednjega, vendar se je učinkovitost topiramata zmanjšala za 18 % (to je verjetno posledica zmanjšanja biološke uporabnosti snovi). V takih primerih prilagoditev odmerka ni potrebna.

Analiza farmakokinetičnih podatkov, pridobljenih med testiranjem 3. faze (pri odraslih bolnikih z epilepsijo), je pokazala, da kombinacija z levetiracetamom ali valproatom ne vpliva na učinkovitost eslikarbazepina, vendar te informacije ne podpirajo rezultati testiranja interakcij med tema zdraviloma.

Uporaba zdravila Exalief (enkratni dnevni odmerek 1200 mg) pri ženskah, ki uporabljajo peroralne kontraceptive, zmanjša sistemsko izpostavljenost levonorgestrelu in etinilestradiolu (povprečne vrednosti: 37 oziroma 42 %). Domneva se, da je učinek posledica indukcije izoencima CYP3A4.

Ženskam, ki ohranjajo svoj reproduktivni potencial, svetujemo uporabo preverjenih metod kontracepcije med jemanjem zdravila, pa tudi do konca trenutnega menstrualnega cikla - po njegovi prekinitvi.

Študije pri zdravih prostovoljcih, ki so uporabljale kombinacijo zdravila (enkratni dnevni odmerek 800 mg) s simvastatinom, so pokazale zmanjšanje sistemske izpostavljenosti slednjemu za približno 50 %. Ta reakcija je verjetno posledica indukcije izoencima CYP3A4. Sočasna uporaba teh dveh zdravil lahko zahteva povečanje odmerka simvastatina.

Pri testiranju kombinacije zdravila Exalief (odmerek 1200 mg) z rosuvastatinom pri zdravih prostovoljcih so opazili zmanjšanje sistemske učinkovitosti slednjega (povprečni kazalnik je bil 36–39 %). Vzroka te interakcije ni bilo mogoče ugotoviti, vendar se domneva, da je vzrok kršitev aktivnosti prenosa rosuvastatina ali kombinacija tega dejavnika s procesom indukcije presnove te snovi. Ker povezava med aktivnostjo in učinkom zdravil še ni bila ugotovljena, je treba skrbno spremljati bolnikov odziv na zdravljenje (na primer spremljati raven holesterola).

Pri kombiniranju zdravila Exalief (odmerek 1200 mg) z varfarinom so opazili rahlo (23 %), a statistično značilno zmanjšanje učinkovitosti slednjega. Učinka zdravila na strjevanje krvi ali farmakokinetične lastnosti R-varfarina niso opazili. Ker se lahko individualne reakcije bolnikov na to kombinacijo zdravil (v začetnih fazah zdravljenja ali po zaključku tečaja) razlikujejo, je treba skrbno spremljati kazalnike INR.

Med testiranjem interakcij med zdravilom (odmerek 1200 mg) in digoksinom pri zdravih prostovoljcih ni bilo opaziti vpliva eslikarbazepin acetata na farmakokinetične parametre slednjega. Ti podatki kažejo, da zdravilo Exalief ne vpliva na substanco P-glikoprotein.

Ker je aktivna sestavina zdravila Exalief po strukturi podobna tricikličnim antidepresivom, obstaja teoretična možnost njene interakcije z zaviralci MAO.

[ 3 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo shranjujte v standardnih pogojih za zdravila, izven dosega majhnih otrok. Temperatura ne sme preseči 30 °C.

Rok uporabnosti

Zdravilo Exalief se lahko uporablja 2 leti od datuma izdaje zdravila.