Farmorubicin

Polsintetični analog doksorubicina, pridobljen z epimerizacijo njegove molekule, citostatik z antibakterijskim učinkom, se uporablja za zdravljenje malignih neoplazem različnega izvora in lokalizacije. Aktivna sestavina (epiciklin hidroklorid) spada v serijo antraciklinov. Kot vsa zdravila, ki se uporabljajo za zaustavitev rasti tumorjev, ima citotoksične lastnosti in zahteva skrbno spremljanje zdravljenja s strani izkušenega onkologa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indikacije Farmorubicin

Intravensko za maligne neoplazme:

• lokalizirano na obrazu in vratu;
• dojka, pljuča, jajčniki in prostata;
• limfa in kri - limfogranulomatoza, levkemija, limfom in mielom;
• mehka tkiva in kosti – melanom in sarkomi;
• organi, ki sodelujejo v prebavnem procesu: požiralnik, želodec, spodnje črevesje, trebušna slinavka.

Intraarterijski - maligni tumor jeter (hepatocelularni karcinom).

Instilacije so neinvazivni maligni (in situ) tumorji mehurja.

[ 5 ]

Obrazec za sprostitev

Proizvaja se v obliki rdečega liofiliziranega praška ali goste porozne mase, pakirane v prozorne steklene viale po 0,01 ali 0,05 g aktivne sestavine (epirubicinijev klorid), z vključenim topilom - vodo za injekcije v petmililitrskih ampulah.

[ 6 ], [ 7 ]

Farmakodinamika

Zdravilo preprečuje delitev in razvoj tumorskih celic. Delovanje zdravila Farmorubicina je v tem, da se njegova aktivna komponenta vgradi med dve vijačnici molekule DNK rakave celice, pri čemer na tem mestu tvori napako in s tem preprečuje njeno replikacijo. Poleg tega lahko epirubicinijev klorid zavira encimsko aktivnost topoizomeraze II, ki katalizira več procesov replikacije DNK (transkripcija genov, kromosomska segregacija). Nastanek močne povezave aktivne komponente z DNK rakave celice spremeni njeno strukturo, funkcije, zmanjša aktivnost matriksa in na koncu moti proizvodnjo nukleinskih kislin, proliferacija malignih tumorskih celic pa se ustavi.

Nastanek prostih radikalov med aktivacijo epirubicina s celičnimi mikrosomi prispeva tudi k smrti rakavih celic, na teh mestih pa nastanejo ločitve (enojne in dvojne) vijačnice DNK. Vendar pa je toksični učinek antraciklinov na srčno mišico povezan s to sposobnostjo. Kljub temu je kardiotoksičnost epirubicina manj izrazita kot pri njegovem predhodniku doksorubicinu.

Farmakokinetika

Aktivna sestavina zdravila, aplicirana intravensko, z dobro hitrostjo prodre v organe in tkiva, ne da bi premagala krvno-možgansko pregrado. Vezava na serumske albumine je 77 %, ne glede na raven epirubicina v krvi. Njegova presnova (oksidacija) poteka v jetrih, sprememba ravni epirubicinola (presnovnega produkta) v serumu pa je sorazmerna s preostalo gostoto nespremenjene aktivne snovi. Razpolovni čas kroženja aktivne snovi v krvi je približno 40 ur. Njena porazdelitev v telesnih tkivih je široka in enakomerna, kar dokazuje visok koeficient čiščenja (0,9 l/min). Izloča se predvsem skozi žolčne kanale, približno 10 % pa se izloči skozi ledvice.

[ 8 ], [ 9 ]

Odmerjanje in dajanje

To zdravilo se lahko predpiše samostojno ali v kombinaciji z drugimi zdravili, ki zavirajo procese celične proliferacije; njegov odmerek je odvisen od izbranega terapevtskega režima, pri čemer se upoštevajo posebna priporočila.

Raztopina se pripravi na naslednji način: vsebini viale se doda topilo (fiziološka raztopina ali sterilna voda za injekcije) v razmerju 10 mg epirubicina/5 ml topila, nato pa se viala stresa, dokler se suha snov popolnoma ne raztopi.

Intravenske infuzije. Za monoterapijo se odraslim bolnikom priporoča odmerek zdravila na cikel s hitrostjo 60–90 mg na kvadratni meter telesne površine. Infuzijski cikel se izvaja s pogostostjo enkrat na 21–28 dni. Odmerek, izračunan za cikel, se lahko da v obliki enkratne infuzije ali pa se razdeli na dele in infundira s curkom ali kapljično infuzijo dva ali tri dni zapored.

Pri uporabi v kombinaciji z zdravili podobnega delovanja se odmerek zdravila Farmorubicina ustrezno zmanjša.

Če je treba uporabiti velike odmerke, se potreba po zdravilu na cikel izračuna na 90–120 mg na kvadratni meter telesne površine in se daje enkrat, pri čemer se med infuzijami upošteva interval treh do štirih tednov.

Ponavljajoče se infuzije zdravila Farmorubicina se izvajajo le v odsotnosti simptomov, ki kažejo na toksični učinek prejšnjega cikla, pri čemer je posebna pozornost namenjena normalizaciji krvne slike in izginotju dispeptičnih motenj.

Pri bolnikih z ledvično disfunkcijo, pri katerih raven kreatinina v plazmi presega 5 mg/dl, se odmerek zdravila zmanjša.

Pri bolnikih z okvaro jeter z gostoto bilirubina v serumu od 1,2 do 3,0 mg/dl in/ali vrednostjo AST, ki je dva- do štirikrat višja od zgornje meje norme, se infuzijski odmerek na cikel prepolovi v primerjavi s standardnim odmerkom; pri vrednosti bilirubina, večji od 3,0 mg/dl, ali vrednosti AST, ki je več kot štirikrat višja od zgornje meje norme, mora biti infuzijski odmerek na cikel 1/4 standardnega odmerka.

Pri posameznikih z anamnezo zdravljenja s citostatiki v visokih odmerkih, kot tudi pri tumorski infiltraciji kostnega mozga, je priporočljivo zmanjšati odmerek ali podaljšati časovni interval med cikli.

Odmerjanje zdravila za začetno zdravljenje pri starejših bolnikih se izvaja v skladu s splošnimi standardi.

Verjetnost nastanka trombov in nenamernega prodiranja zdravila v bližnja tkiva je mogoče zmanjšati z injiciranjem v cev infuzijskega sistema med kapalno infuzijo raztopin - dekstroze (5 %) ali fiziološke. Trajanje postopka je odvisno od odmerka zdravila Farmorubicina, volumna infundirane raztopine in se giblje od treh minut do 1/3 ure.

Intravezikalne infuzije. Terapevtski režimi za zdravljenje neinvazivnih tumorjev mehurja vključujejo osem tedenskih intravezikalnih infuzij zdravila Farmorubicina. Za to se uporabljajo 50 mg viale, katerih vsebina se raztopi v 25–50 ml fiziološke raztopine. Simptomi lokalne zastrupitve se kažejo s kemičnim cistitisom, katerega znaki so odsotnost, zakasnitev ali, nasprotno, pogosto in obilno uriniranje, nočna enureza ali pogosta potreba po uriniranju ponoči, vse to pa lahko spremljajo bolečina, pekoč občutek in drugo nelagodje nad sramnico, mikroskopska ali makroskopska hematurija. Prisotnost simptomov zastrupitve s zdravilom Farmorubicinom bi morala biti razlog za zmanjšanje odmerka na 30 mg.

Če malignost neoplazme ni določena (in situ) in bolnik zdravilo dobro prenaša, se lahko odmerek poveča na 80 mg.

Da bi preprečili ponovitev, bolniki, ki so jim transuretralno odstranili površinski tumor mehurja, običajno dobijo štiri intravezikalne infuzije 50 mg epirubicina (eno na teden), ki jim sledijo podobna zdravljenja mesečno do konca leta (skupaj 11 zdravljenj).

Zdravilo se v mehur vbrizga s pomočjo katetra. Pred posegom poskusite pol dneva ne piti ničesar, da se vbrizgana raztopina ne razredči z urinom. Tekočina ostane v mehurju 60 minut. Med tem časom se bolnik občasno obrača z ene strani na drugo, da raztopina enakomerno spere vse dele sluznice. Po posegu naj bolnik urinira.

Uvedba v glavno jetrno arterijo. Namen te metode je zagotoviti intenzivno delovanje zdravila neposredno na mestu rakavega tumorja, hkrati pa zmanjšati njegov sistemski toksični učinek. Ta vrsta infuzije je priporočljiva za diagnozo primarne hepatocelularne malignosti. Pri tem postopku je odmerek epirubicina na cikel 60-90 mg na kvadratni meter bolnikove telesne površine, časovni interval med infuzijami pa je od treh tednov do treh mesecev. Možen je odmerek 40-60 mg na kvadratni meter, postopki se izvajajo vsake štiri tedne, da se zagotovi in hkrati zmanjša splošni toksični učinek.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Uporaba Farmorubicin med nosečnostjo

To zdravilo se lahko nosečnici predpiše le v nujnih primerih. Laboratorijske študije na živalih dopuščajo možnost teratogenega učinka na plod. Študije, ki bi vključevale to kategorijo bolnikov, niso bile izvedene. Če je torej treba med nosečnostjo predpisati zdravilo Farmorubicina ali če se med zdravljenjem odkrije nosečnost, je treba žensko obvestiti o možnosti negativnih posledic za razvoj ploda.

Bolnicam v rodni dobi je treba med zdravljenjem z zdravilom močno svetovati uporabo zanesljive kontracepcije.

Zdravljenje s farmakorubicinom lahko pri ženskah povzroči odsotnost menstruacije in zgodnjo menopavzo.

Študije o prodiranju epirubicinijevega klorida v materino mleko niso bile izvedene, vendar je znano, da se zdravila te serije nahajajo v materinem mleku. Zato je treba pred začetkom zdravljenja s Farmarubicinom prekiniti dojenje, da bi preprečili negativni vpliv zdravila na dojenčka.

Uporaba tega zdravila lahko povzroči pojav kromosomskih napak v moških reproduktivnih celicah (spermatozoidih), zato morajo moški med zdravljenjem uporabljati zanesljivo zaščito. Po potrebi pa morajo pred začetkom zdravljenja darovati svojo spermo za shranjevanje, saj je lahko posledica zdravljenja s Farmorubicinom nepopravljiva neplodnost.

Kontraindikacije

Splošno: Znana alergija na antracikline in antracendione. Nosečnost in dojenje.

Za intravenske infuzije:

• znatno zmanjšanje ravni levkocitov in trombocitov v krvi (mielosupresija);
• hude oblike organskih lezij in funkcionalnih motenj srca in ledvic;
• motnje srčnega ritma;
• anamneza nedavnega miokardnega infarkta;
• nedavni potek zdravljenja z visokimi odmerki zdravil, ki spadajo v skupino antraciklinov ali antracendionov.

Za intravezikalno infuzijo:

• neoplazme, ki so zrasle v sluznico mehurja;
• infekcijske in vnetne bolezni sečil.

Stranski učinki Farmorubicin

Motnje hematopoeze: zmanjšanje kvantitativnih kazalnikov krvnih celic - levkocitov, trombocitov, hemoglobina, nevtrofilcev (običajno začasno in reverzibilno, minimalno opazimo deset ali dva tedna po dajanju zdravila Farmarubicina; do konca tretjega tedna se kazalnik vrne v normalno stanje).

Manifestacije toksičnosti srčne mišice:

• akutni (zgodnji) se kaže v povečanem srčnem utripu in srčnem ritmu, te simptome lahko spremljajo nespecifične spremembe elektrokardiograma v segmentu ST in valu T, opaziti je mogoče počasen pulz, blok vej snopa ali atrioventrikularni blok (ti simptomi običajno ne napovedujejo razvoja zapoznelih resnejših manifestacij kardiotoksičnosti, nimajo kliničnega pomena in ne kažejo na prekinitev zdravljenja);
• zapoznelo ali pozna se kaže kot zmanjšanje sistoličnega volumna krvi med krčenjem levega prekata; možno je vnetje perikarda ali miokarda; trombembolija, vključno s pljučno arterijo, ki lahko povzroči smrt bolnika; ti znaki se lahko pojavijo neodvisno ali pa jih spremljajo simptomi kongestivnega srčnega popuščanja (kratka sapa, galopni ritem, pljučni ali spodnji okončinski edem, povečanje srca in jeter, zmanjšano izločanje urina, trebušna vodenica, eksudativni plevritis) - najhujši stranski učinek jemanja zdravila Farmorubicina, ki omejuje potreben volumen odmerka kopičenja zdravila.

Prebavne motnje: izguba apetita, vnetje dlesni, hiperpigmentacija ustne sluznice, slabost, bruhanje, kolitis, driska, vnetje požiralnika, bolečine v trebuhu (rezanje in pekoče), erozivna gastropatija, gastroduodenalna krvavitev.

Jetrni testi: zvišane ravni ALT in AST ter koncentracija bilirubina.

Motnje sečil: v prvih dveh dneh po uporabi zdravila se pojavi rdeč urin; presežek sečne kisline v urinu.

Oči: vnetje zunanje lupine in/ali roženice.

Endokrine motnje: vročinski oblivi, odsotnost menstruacije, ki se običajno vrne po koncu terapije, vendar obstaja tveganje za zgodnjo menopavzo; zmanjšan volumen ejakulata, odsotnost sperme v njem (včasih se lahko ti kazalniki po precej dolgem obdobju po poteku terapije vrnejo).

Koža: izpadanje las, urtikarija, srbenje, hiperemija, povečana pigmentacija kože, preobčutljivost na ultravijolično svetlobo, fotoalergija.

Splošno: šibkost, utrujenost, astenično stanje, vročina, febrilno stanje, akutna limfocitna ali mielogena levkemija, anafilaksa.

Lokalni učinki: vzdolž venske žile, v katero je bila raztopina infundirana, se lahko opazi trak eritematoznega izpuščaja; sčasoma se lahko v isti žili (zlasti po večkratni infuziji) razvije vnetje, sklerotične spremembe ali trombi. Če Farmorubicin vstopi mimo venskega krvnega obtoka in izteče iz vene na kožo, obstaja velika verjetnost razvoja lokalne reakcije prizadetih tkiv, vse do njihovih nekrotičnih sprememb.

Vnos zdravila v arterijo je poln negativnih posledic v obliki splošne zastrupitve in poleg tega razjed sluznice prebavil (želodca in dvanajstnika), hipotetično kot posledica povratnega toka v želodčno arterijo in/ali sklerozirajočega vnetja žolčnih vodov, ki se kaže v njihovih strikturah.

[ 10 ]

Preveliko odmerjanje

Hudi mielosupresivni simptomi, predvsem močno zmanjšanje kvantitativnih indeksov levkocitov in trombocitov; vnetno-erozivne lezije po celotnem prebavnem traktu od ustne votline do črevesja; akutne manifestacije toksičnih učinkov na miokard.

Terapevtski ukrepi so usklajeni s simptomi, ki so se pojavili (protistrup za zdravilo Farmorubicin ni znan).

[ 14 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Kombinacija z drugimi zdravili, ki zavirajo proliferacijo celic, okrepi njihovo medsebojno delovanje in poveča zastrupitev z zdravili, zlasti kar zadeva manifestacijo mielosupresije in mukozitisa.

Kombinacija z zdravili, toksičnimi za srčno mišico, kot tudi z zaviralci kalcijevih kanalčkov, zahteva skrbno spremljanje delovanja srca ves čas zdravljenja.

Sočasna uporaba s cimetidinom ni priporočljiva, saj ta kombinacija zmanjša hitrost izločanja zdravila Farmorubicina iz telesa.

Tega zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili ali z alkalnimi raztopinami (da se prepreči hidroliza aktivne sestavine).

[ 15 ]

Pogoji shranjevanja

Ne zahteva posebnih pogojev shranjevanja. Pripravljeno raztopino shranjujte največ dva dni na hladnem (4–10 °C) in temnem mestu ali pri sobni temperaturi – največ en dan.

[ 16 ]

Rok uporabnosti

Rok uporabnosti je naveden na embalaži (ne več kot 4 leta).

[ 17 ]