Fiziologija epifize (epifize)

Epifiza ali češerika je izrastek strehe tretjega možganskega prekata. Pokrita je z vezivnotkivno kapsulo, iz katere se navznoter raztezajo prameni, ki organ delijo na režnje. Režnji parenhima vsebujejo pinealocite in glialne celice. Med pinealociti ločimo večje, svetlejše celice in manjše, temne celice. Značilnost žil češerike je očitno odsotnost tesnih stikov med endotelijskimi celicami, zaradi česar je krvno-možganska pregrada v tem organu insolventna. Glavna razlika med češeriko sesalcev in ustreznim organom nižjih vrst je odsotnost občutljivih fotoreceptorskih celic. Večino živcev češerike predstavljajo vlakna celic superiornih cervikalnih simpatičnih ganglijev. Živčni končiči tvorijo mreže okoli pinealocitov. Izrastki slednjih se stikajo s krvnimi žilami in vsebujejo sekretorne granule. Češerika je še posebej opazna v mladosti. Do pubertete se njena velikost običajno zmanjša, kasneje pa se v njej odlagajo kalcijeve in magnezijeve soli. Takšna kalcifikacija pogosto omogoča, da je epifiza jasno vidna na rentgenskih slikah lobanje. Masa češerike pri odraslem je približno 120 mg.

Aktivnost češarike je odvisna od periodičnosti osvetlitve. Na svetlobi so sintetični in sekretorni procesi v njej zavirani, v temi pa se okrepijo. Svetlobne impulze zaznavajo receptorji mrežnice in vstopijo v centre regulacije simpatičnega živčnega sistema možganov in hrbtenjače, nato pa v zgornje vratne simpatične ganglije, ki povzročajo inervacijo češarike. V temi zaviralni živčni vplivi izginejo, aktivnost češarike pa se poveča. Odstranitev zgornjih vratnih simpatičnih ganglijev povzroči izginotje ritma aktivnosti znotrajceličnih encimov češarike, ki sodelujejo pri sintezi njenih hormonov. Živčni končiči, ki vsebujejo noradrenalin, povečajo aktivnost teh encimov prek celičnih beta receptorjev. Zdi se, da ta okoliščina nasprotuje podatkom o zaviralnem učinku vzbujanja simpatičnih živcev na sintezo in izločanje melatonina. Vendar pa je bilo po eni strani dokazano, da se v svetlobnih pogojih vsebnost serotonina v žlezi zmanjša, po drugi strani pa je bila odkrita vloga holinergičnih vlaken pri uravnavanju aktivnosti oksiindol-O-metiltransferaze (OIOMT) pinealne žleze.

Holinergično regulacijo aktivnosti pinealne žleze potrjuje prisotnost acetilholinesteraze v tem organu. Zgornji cervikalni gangliji služijo tudi kot vir holinergičnih vlaken.

Epifiza proizvaja predvsem indol-N-acetil-5-metoksitriptamin (melatonin). Za razliko od svojega predhodnika serotonina se ta snov sintetizira, očitno, izključno v epifizi. Zato njena koncentracija v tkivu, kot tudi aktivnost OIOMT, služita kot kazalnika funkcionalnega stanja epifize. Tako kot druge O-metiltransferaze tudi OIOMT uporablja S-adenozilmetionin kot donor metilne skupine. Tako serotonin kot drugi 5-hidroksiindoli lahko služijo kot substrati za metilacijo v epifizi, vendar je N-acetilserotonin (20-krat) bolj prednostni substrat za to reakcijo. To pomeni, da N-acetilacija predhodi O-metilaciji v procesu sinteze melatonina. Prva faza biosinteze melatonina je pretvorba aminokisline triptofan pod vplivom triptofan hidroksilaze v 5-hidroksitriptofan. S pomočjo aromatske aminokislinske dekarboksilaze se iz te spojine tvori serotonin, del katerega se acetilira in se spremeni v N-acetilserotonin. Končna faza sinteze melatonina (pretvorba N-acetilserotonina pod delovanjem OIOMT), kot smo že omenili, je specifična za pinealno žlezo. Neacetilirani serotonin se deaminira z monoaminooksidazo in pretvori v 5-hidroksiindolocetno kislino in 5-hidroksitriptofol.

Precejšnja količina serotonina vstopi tudi v živčne končiče, kjer ga zajamejo granule, ki preprečujejo encimsko uničenje tega monoamina.

Domneva se, da sinteza serotonina poteka v svetlih pinealocitih in jo nadzirajo noradrenergični nevroni. Holinergična parasimpatična vlakna uravnavajo sproščanje serotonina iz svetlih celic in s tem njegovo razpoložljivost za temne pinealocite, kjer pride tudi do noradrenergične modulacije nastajanja in izločanja melatonina.

Obstajajo podatki o proizvodnji ne le indolov v češariki, temveč tudi snovi polipeptidne narave, ki so po mnenju nekaterih raziskovalcev pravi hormoni češarike. Tako je bil iz nje izoliran peptid (ali mešanica peptidov) z molekulsko maso 1000–3000 daltonov z antigonadotropnim delovanjem. Drugi avtorji domnevajo hormonsko vlogo arginin-vazotocina, izoliranega iz češarike. Spet drugi so iz češarike pridobili dve peptidni spojini, od katerih je ena spodbujala, druga pa zavirala izločanje gonadotropinov s kulturo hipofiznih celic.

Poleg nejasnosti glede resnične narave hormona(-ov) pinealne žleze obstaja tudi nesoglasje glede poti vstopa v telo: v kri ali v cerebrospinalno tekočino. Vendar pa večina dokazov kaže, da pinealna žleza, tako kot druge endokrine žleze, izloča svoje hormone v kri. S tem vprašanjem je tesno povezano vprašanje centralnega ali perifernega delovanja pinealnih hormonov. Poskusi na živalih (predvsem na hrčkih) so pokazali, da pinealno regulacijo reproduktivne funkcije posreduje vpliv pinealne žleze na hipotalamično-hipofizni sistem in ne neposredno na spolne žleze. Poleg tega je vnos melatonina v tretji možganski prekat zmanjšal raven luteinizirajočega hormona (LH) in folikle stimulirajočega hormona (FSH) ter povečal vsebnost prolaktina v krvi, medtem ko infuzije melatonina v portalne žile hipofize ni spremljala sprememba izločanja gonadotropinov. Eno od mest delovanja melatonina v možganih je mediana eminence hipotalamusa, kjer nastajajo liberini in statini, ki uravnavajo delovanje sprednje hipofize. Vendar pa ostaja nejasno, ali se proizvodnja teh snovi spreminja pod delovanjem samega melatonina ali pa ta modulira aktivnost monoaminergičnih nevronov in tako sodeluje pri regulaciji proizvodnje sproščajočih faktorjev. Poudariti je treba, da centralni učinki hormonov epifize ne dokazujejo njihovega neposrednega izločanja v cerebrospinalno tekočino, saj lahko tja pridejo tudi iz krvi. Poleg tega obstajajo dokazi o učinku melatonina na moda (kjer ta snov zavira nastajanje androgenov) in druge periferne endokrine žleze (na primer oslabitev učinka TSH na sintezo tiroksina v ščitnici). Dolgotrajno dajanje melatonina v kri zmanjša težo mod in raven testosterona v serumu tudi pri živalih s hipofizektomijo. Poskusi so tudi pokazali, da izvleček češerike brez melanina blokira učinek gonadotropinov na težo jajčnikov pri podganah, ki so jim odstranili hipofizo.

Tako biološko aktivne spojine, ki jih proizvaja ta žleza, očitno nimajo le osrednjega, temveč tudi perifernega učinka.

Med številnimi različnimi učinki teh spojin največ pozornosti pritegne njihov vpliv na izločanje gonadotropinov hipofize. Podatki o motnjah pubertete pri tumorjih epifize so bili prvi pokazatelj njene endokrine vloge. Takšne tumorje lahko spremlja tako pospešitev kot upočasnitev pubertete, kar je povezano z različno naravo neoplazem, ki izvirajo iz parenhimskih in neparenhimskih celic epifize. Glavni dokaz o antigonadotropnem učinku hormonov epifize je bil pridobljen na živalih (hrčkih). V temi (tj. v pogojih aktivacije delovanja epifize) živali kažejo izrazito involucijo genitalij in znižanje ravni LH v krvi. Pri epifizektomiziranih posameznikih ali v pogojih prereza epifiznih živcev tema nima takšnega učinka. Domneva se, da antigonadotropna snov epifize preprečuje sproščanje luliberina ali njegov učinek na hipofizo. Podobni, čeprav manj jasni, podatki so bili pridobljeni pri podganah, pri katerih tema nekoliko zakasni puberteto, odstranitev češarike pa povzroči zvišanje ravni LH in FSH v krvi. Antigonadotropni učinek češarike je še posebej izrazit pri živalih z okvarjenim delovanjem hipotalamus-hipofiza-gonadnega sistema z uvedbo spolnih steroidov v zgodnjem postnatalnem obdobju.

Epifizektomija pri takih podganah obnovi spolni razvoj. Antigonadotropni učinki češarike in njenih hormonov se okrepijo tudi v pogojih anosmije in stradanja.

Ne le melatonin, temveč tudi njegova derivata, 5-metoksitriptofol in 5-oksitriptofol, ter serotonin, zavirajo izločanje LH in FSH. Kot smo že omenili, imajo slabo identificirani polipeptidni produkti epifize tudi sposobnost vplivanja na izločanje gonadotropina in vitro in in vivo. Eden od teh produktov (z molekulsko maso 500–1000 daltonov) se je izkazal za 60–70-krat bolj aktivnega kot melatonin pri blokiranju hipertrofije preostalega jajčnika pri enostransko ovariektomiranih miših. Druga frakcija peptidov epifize pa je imela progonadotropni učinek.

Odstranitev epifize pri nezrelih podganah povzroči povečanje vsebnosti prolaktina v hipofizi, hkrati pa se njegova raven v krvi zmanjša. Podobni premiki se pojavijo pri živalih, ki se gojijo v pogojih stalne osvetlitve, in nasprotno pri podganah, ki se gojijo v temi. Domneva se, da epifiza izloča snov, ki preprečuje vpliv faktorja, ki zavira prolaktin (PIF) hipotalamusa, na sintezo in izločanje prolaktina v hipofizi, zaradi česar se vsebnost hormona v tej žlezi zmanjša. Epifizektomija povzroči nasprotne spremembe. Aktivna snov epifize je v tem primeru verjetno melatonin, saj je njegova injekcija v tretji možganski prekat prehodno povečala raven prolaktina v krvi.

V pogojih stalne odsotnosti svetlobe se rast živali upočasni, vsebnost rastnega hormona v hipofizi pa se znatno zmanjša. Epifizektomija odstrani učinek teme in včasih sama po sebi pospeši rast. Vnos izvlečkov epifize zmanjša učinek stimulacije rasti pripravkov hipofize. Hkrati melatonin ne vpliva na hitrost rasti živali. Morda kakšen drug epifizni dejavnik (dejavniki) zavira sintezo in izločanje somatoliberina ali spodbuja proizvodnjo somatostatina.

Poskusi so pokazali, da vpliv češerike na somatotropno funkcijo hipofize ni posredovan s pomanjkanjem androgenov ali ščitničnih hormonov.

Pri podganah s pineektomijo se izločanje kortikosterona prehodno poveča, čeprav je stresni odziv nadledvičnih žlez po pinealektomiji znatno oslabljen. Izločanje kortikosterona se poveča v pogojih stalne osvetlitve, za katero je znano, da zavira aktivnost epifize. Obstajajo dokazi, da pinealektomija oslabi kompenzacijsko hipertrofijo preostale nadledvične žleze po enostranski adrenalektomiji in moti cirkadiani ritem izločanja glukokortikoidov. To kaže na pomen epifize za izvajanje adrenokortikotropne funkcije sprednje hipofize, kar potrjuje sprememba v proizvodnji ACTH s tkivom hipofize, odstranjenim iz živali s pineektomijo. V literaturi ni soglasja glede aktivnega principa epifize, ki vpliva na adrenokortikotropno aktivnost hipofize.

Odstranitev češerike poveča vsebnost melanocitno stimulirajočega hormona (MSH) v hipofizi, medtem ko vnos melatonina v možganski ventrikel IG zmanjša njegovo vsebnost. Raven slednjega v hipofizi podgan, ki živijo na svetlobi, se poveča, vnos melatonina pa ta učinek blokira. Domneva se, da melatonin spodbuja hipotalamično proizvodnjo melanotropin-inhibirajočega faktorja MIF.

Vpliv epifize in njenih hormonov na druge tropne funkcije hipofize je manj raziskan. Spremembe v delovanju perifernih endokrinih žlez se lahko pojavijo zaradi neposrednega delovanja epifiznih dejavnikov. Tako odstranitev epifize povzroči nekaj povečanja mase ščitnice tudi ob odsotnosti hipofize. Hitrost izločanja ščitničnih hormonov se poveča zelo malo in za kratek čas. Vendar pa ima po drugih podatkih epifiza zaviralni učinek na sintezo in izločanje TSH pri nezrelih živalih.

V večini poskusov je subkutano, intraperitonealno, intravensko in celo intraventrikularno dajanje melatonina povzročilo zmanjšanje funkcije ščitnice, ki koncentrira jod.

Presaditev češarike v nadledvične žleze je, ne da bi vplivala na stanje fascikularne in retikularne cone skorje, skoraj podvojila velikost glomerularne cone, kar kaže na neposreden učinek produktov češarike na celice, ki proizvajajo mineralokortikoide. Poleg tega je bila iz češarike izolirana snov (1-met-oksi-1,2,3,4-tetrahidro-beta-karbolin), ki spodbuja izločanje aldosterona in jo zato imenujemo adrenoglomerulotropin. Vendar so bili kmalu pridobljeni podatki, ki zanikajo fiziološko vlogo te spojine in celo postavljajo pod vprašaj sam obstoj specifičnega adrenoglomerulotropnega faktorja češarike.

Obstajajo poročila, da odstranitev češarike zmanjša funkcionalno aktivnost obščitničnih žlez. Obstajajo pa tudi nasprotna opažanja. Rezultati študij o vplivu češarike na endokrino funkcijo trebušne slinavke so večinoma negativni.

Trenutno je še veliko nerešenih vprašanj, zlasti glede narave spojin, ki jih proizvaja ta žleza. Najmanj dvomljiv je vpliv češerike na izločanje tropnih hormonov hipofize, vendar ni mogoče izključiti možnosti njenega neposrednega vpliva na periferne endokrine žleze in druge organe. Očitno češerika pod vplivom okoljskih dražljajev ne proizvaja ene, temveč več spojin, ki vstopajo predvsem v kri. Te snovi modulirajo aktivnost monoaminergičnih nevronov v centralnem živčnem sistemu, ki nadzorujejo proizvodnjo liberinov in statinov s strani določenih možganskih struktur in s tem vplivajo na sintezo in izločanje tropnih hormonov hipofize. Učinek češerike na hipotalamične centre je predvsem zaviralen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]