Fiziologija dušične žleze (timusa)

Timusna žleza že dolgo velja za endokrini organ, čeprav so številna opazovanja pokazala, da je bolj verjetno predmet hormonskih vplivov kot vir specifičnih hormonov. Vendar pa so v zadnjih letih iz timusa izolirali številne aktivne snovi, ki vplivajo predvsem na imunske procese v telesu.

Pri ljudeh se timus nahaja za prsnico in od spodaj doseže aortni lok. Sestavljen je iz dveh tesno sosednjih režnjev, prekritih z vezivno tkivno kapsulo, iz katerih se raztezajo septume, ki organ delijo na ločene režnje. V vsakem od njih ločimo skorjo in medulo. Ob rojstvu je masa timusa 10–15 g. Nato se poveča in doseže maksimum na začetku pubertete (30–40 g), nato pa se zmanjša (starostna involucija timusa). V številnih primerih nenadne smrti so pri obdukciji odkrili velik timus. Kombinacija tega z ohlapno ("limfatično") postavo je že dolgo razlog za govorjenje o obstoju posebnega timično-limfatičnega statusa, ki naj bi povzročal izjemno visoko dovzetnost telesa za neželene učinke. Trenutno se timično-limfatičnemu statusu ne pripisuje tako velik pomen in celo dvomi se izražajo o njegovem obstoju. Dejansko je v primerih nasilne smrti velikost timusa običajno tako velika kot pri domnevnem timično-limfatičnem statusu. Po drugi strani pa očitna hiperplazija timusa, ki se pojavi na primer pri maligni miasteniji, praviloma ne vodi do nenadne smrti. Fiziološka involucija žleze je postopno izginotje značilnih celičnih elementov iz nje, ki jih nadomestijo adipociti in vlaknasto tkivo. Opaža se tudi akutna involucija timusa, ki je običajno povezana s stresom.

Skorjo timusa predstavljajo majhni limfociti in majhno število retikuloendotelijskih celic. Razmerje med temi elementi je približno 100:1. Srednja medula vsebuje tako imenovana Hassallova telesca - skupke epitelijskih celic, ki obdajajo limfocite in eozinofile. Vendar so prva v sredici približno 20-krat manjša kot druga. Slednja imajo resice in vsebujejo PAS-pozitiven material, ki spominja na tiroidni koloid. Elektronsko-mikroskopske študije v teh celicah razkrivajo hrapav endoplazemski retikulum, dobro razvit lamelarni kompleks (Golgijev aparat) in granule, katerih vsebina ima lahko hormonsko aktivnost. Glede strukture žilnih sten v timusu (tj. prisotnosti histohematske pregrade v tem organu) ni soglasja. Arterije potekajo samo v skorji timusa, vene pa v sredici. Mitoze se nahajajo skoraj izključno v limfocitih skorje timusa.

Glede na strukturne značilnosti tega organa velja, da služi kot pomemben vir limfocitov v telesu, vendar za razliko od drugih podobnih struktur ne sodeluje neposredno v imunskih reakcijah. Cistične tvorbe, prisotne v timusu, katerih celice sten imajo sekretorne lastnosti, lahko odražajo endokrino funkcijo tega organa.

V filo- in ontogenezi je mogoče zaslediti jasno povezavo med pojavom in razvojem timusa na eni strani ter nastankom imunološke reaktivnosti telesa na drugi. Zato se glavna vloga timusa kaže v regulaciji imunoloških procesov. Limfopoetska aktivnost tega organa je tesno povezana s to funkcijo. V timusu poteka diferenciacija različnih subpopulacij T-limfocitov, ki imajo pomožne, supresorske in ubijalske učinke. V zadnjih letih je bilo dokazano, da se imunoregulacijske in limfopoetske funkcije timusa izvajajo zaradi izločanja humoralnih faktorjev. Epitelijske celice medule imajo očitno sekretorno aktivnost. Vloga timusa v telesu je jasno vidna na primeru patoloških stanj, ki se razvijejo z insuficienco njegovih funkcij ali v njihovi odsotnosti.

Tabela prikazuje nekaj hipotetičnih odvisnosti kliničnih sindromov od aktivnosti timusa, vendar ni nobenih znakov o številnih njenih drugih dokazanih funkcijah. Vendar pa tudi v tej obliki daje predstavo o raznolikosti in pomenu fiziološke aktivnosti timusa.

Funkcije timusa in sindromi, ki jih povzročajo njihove motnje

Funkcije	Sindromi
Razvoj imunokompetence Obnova imunske kompetence Vzdrževanje imunske kompetentnosti Regulacija perifernega limfoidnega sistema Proizvodnja faktorja, ki stimulira kostni mozeg Proizvodnja hipoglikemičnega faktorja Proizvodnja faktorja prepustnosti Proizvodnja zaviralnega faktorja živčno-mišičnega prenosa	Sindrom imunske pomanjkljivosti Avtoimunske bolezni Neoplazija Limfoidna proliferacija Timom, agamaglobulinemija z aplazijo eritrocitov Hipoglikemija pri levkemiji Zapoznela preobčutljivost Maligna miastenija

Neonatalna timektomija pri živalih (zlasti glodavcih) vodi do razvoja tako imenovanega sindroma hiranja - zaostanka v rasti, izčrpanosti limfoidnega tkiva, hipogamaglobulinemije, distrofičnih sprememb na koži z izpadanjem dlake, atrofije podkožnega maščobnega tkiva in končno zgodnje smrti. Poleg zgolj imunoloških vzrokov za ta sindrom lahko vlogo pri njegovem nastanku igra tudi motnja v interakciji nekaterih faktorjev timusa s somatotropno funkcijo hipofize. Podobne spremembe se razvijejo pri mutiranih linijah glodalcev s prirojeno odsotnostjo timusa (mutantna atimija), vzrejenih s križanjem v sorodstvu. Takšne živali lahko popolnoma nimajo T-limfocitov, celična imunost se ne manifestira in umrejo veliko prej kot normalni posamezniki določene vrste. Za prirojeno hipoplazijo in aplazijo timusa pri ljudeh je značilno generalizirano izčrpanost limfoidnega tkiva in hipertrofija perifernih limfoidnih struktur. Prisotna je supresija sinteze imunoglobulinov in celične imunosti. Običajno otroci s takšno patologijo ne preživijo enega leta. Zdravljenje bolnikov z normalnim timusnim pripravkom (timozinom) izboljša njihovo stanje, kar spremlja povečanje števila T-limfocitov v krvi.

Posledice odstranitve timusa pri odraslih so veliko manj izrazite in postanejo očitne šele po precej dolgem času. Pri operiranih miših je reakcija "presadek proti gostitelju" zmanjšana. Imunsko pomanjkljivost v takšnih pogojih lahko opazimo le z upočasnitvijo obnove populacije dolgoživih imunokompetentnih celic, ki jo na primer zmanjša obsevanje z rentgenskimi žarki.

Številne avtoimunske bolezni, pri katerih se v krvi pojavijo protitelesa proti antigenom lastnih tkiv telesa, so povezane s faktorji, ki jih proizvaja timus. Med takimi boleznimi je največ pozornosti namenjene maligni miasteniji, ki jo spremljajo izrazite spremembe v timusu (avtoimunski timitis). Iz normalnega timusa je bil izoliran faktor (timin), ki upočasni prenos živčnih impulzov v mišične celice. Njegova hipersekrecija je lahko osnova za razvoj maligne miastenije. Poleg tega lahko faktorji timusa (ali njihovo pomanjkanje) z vplivom na imunokompetentne celice spodbujajo nastajanje "klonsko prepovedanih" limfocitnih protiteles, usmerjenih proti acetilholinskim receptorjem in drugim antigenom mišičnih celic.

Obstajajo tudi drugi podatki, ki kažejo na hormonsko aktivnost timusa. Starostna dinamika velikosti timusa že dolgo nakazuje na njegovo vlogo pri uravnavanju telesne rasti. Čeprav so bile snovi, ki vplivajo na rast, izolirane iz tkiva timusa, je bila njihova prisotnost ugotovljena tudi v drugih tkivih. Kljub temu je bilo dokazano, da so po timektomiji učinki rastnega hormona znatno oslabljeni. Neposredne dokaze o sistemski proizvodnji timusnih faktorjev so zagotovili poskusi s presaditvijo timusa, zaprtega v difuzijske komore z drobnimi porami. Ta operacija je prispevala k odpravi ali ublažitvi simptomov timektomije.

Trenutno je bilo iz tkiva timusa izoliranih veliko (več kot 20) snovi z biološko aktivnostjo v različnih testnih sistemih. Večina jih ni dobro raziskana. V nekaterih primerih sploh ni znano, ali gre za resnično različne spojine ali se razlikujejo le po metodi ekstrakcije. Snovi, ki nastanejo v timusu, vključujejo polipeptide (timozinska frakcija-5, timopoetin, timusni faktor krvi, aktivni timusni faktor - AFT-6, timarin) z molekulsko maso 900–14.000 daltonov in druge faktorje, ki kažejo različno aktivnost v povezavi z izražanjem markerjev T-celic, odpravo sindroma hiranja, obnovo populacije T-limfocitov pri atimičnih miših, spodbujanjem sinteze DNK, rastjo tumorjev in drugimi pojavi. V številnih primerih je bilo ugotovljeno aminokislinsko zaporedje takšnih faktorjev (na primer timusni faktor krvi), lokalizacija aktivnega dela molekule in celo mehanizem njihovega delovanja (preko cAMP in prostaglandinov). Timopoetin je torej enoverižni peptid, sestavljen iz 49 aminokislinskih ostankov. Povzroča diferenciacijo protimocitov v imunološko kompetentne celice T s polno ekspresijo površinskih antigenov. Učinek naravne molekule timopoetina reproducira sintetični pentapeptid, ki vsebuje aminokislinsko zaporedje od 32. do 36. ostanka. Pri intravenski uporabi lahko ublaži manifestacije revmatoidnega artritisa.

Alfa1-timozin, izoliran iz ekstrakta govejega timusa, vsebuje 28 aminokislinskih ostankov. Trenutno se pridobiva z genskim inženiringom. Pri injiciranju v atimične pritlikave miši opazimo proliferacijo limfocitov, povečamo telesno rast in obnovimo sposobnost zavrnitve alograftov. Klinično zanimivi so podatki o koristnem učinku injekcij timozina pri otrocih z dednimi oblikami imunske pomanjkljivosti, pa tudi pri bolnikih z limfopenijo po obsevanju ali kemoterapiji zaradi malignih tumorjev.

Podrobnejši opis ustreznih dejavnikov je podan v imunoloških priročnikih, saj ti v glavnem nadzorujejo imunološke reakcije. Hkrati obstajajo podatki, ki omogočajo vključitev timusa v bolj tradicionalni sistem endokrine regulacije v telesu. Ti podatki kažejo na povezavo med timusom in aktivnostjo drugih endokrinih žlez. Tako antiserum proti tkivu hipofize povzroči atrofijo timusa pri novorojenih miših. Nasprotno, antilimfocitni serum povzroči degranulacijo acidofilnih celic sprednje hipofize, v kateri se sintetizira rastni hormon. Tudi neonatalna timektomija vodi do podobnih sprememb v hipofizi. Pri odraslih podganah odstranitev žleze povzroči povečanje ravni rastnega hormona v krvi. Poveča se tudi vsebnost TSH. Timektomija povzroči povečanje mase nadledvičnih žlez z zmanjšanjem vsebnosti askorbinske kisline in holesterola v njih, kar je znak povečane sekretorne aktivnosti nadledvične skorje. Ugotovljeno je bilo tudi povečanje ravni kortikosteroidov (zlasti aldosterona) v krvi živali s timektomijo. Podatki o vplivu teh snovi (kot tudi spolnih hormonov) na stanje timusa so dobro znani. Glede vpliva timusnih faktorjev na delovanje drugih endokrinih žlez so rezultati eksperimentalnih študij manj zanesljivi; klinični podatki tudi ne dajejo jasnih indikacij o prisotnosti ustreznih interakcij.

Med presnovnimi učinki timektomije in timozina velja omeniti povečanje ravni trigliceridov v serumu živali s timektomijo in njeno normalizacijo pod vplivom timozina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]