Gadopentetatna kislina

Gadopentetinska kislina je neionsko kontrastno sredstvo z nizko osmolalnostjo, ki ima visok magnetokalorični učinek in se pogosto uporablja kot kontrastno sredstvo.[ 1 ]

Indikacije Gadopentetična kislina

Prikazano v spodaj opisanih primerih.

MRI postopki v predelu hrbtenjače in možganov.

Za ugotavljanje prisotnosti tumorjev z naknadno diferencialno diagnostiko (če obstaja sum na schwannom (slušni živec), arahnoidni endoteliom, metastaze, pa tudi tumor z infiltrativno rastjo (na primer gliom)):

• pri določanju izointenzivnih ali majhnih tumorjev;
• sum na morebitno ponovitev tumorja po radioterapiji ali po operaciji;
• razlikovati sliko pri naslednjih redkih formacijah - ependimom, hemangioblastom, pa tudi majhni adenomi hipofize;
• za izboljšanje določanja lokalnega širjenja formacij, ki imajo necerebralno etiologijo.

Kot dodatek k MRI hrbtenice:

• diferenciacija ekstra- in intramedularnih formacij;
• odkrivanje velikih tumorjev znotraj patološko spremenjenih območij;
• ocena razvoja in širjenja intramedularnih formacij.

Postopek MRI za vse dele telesa.

Za diagnosticiranje formacij v naslednjih primerih:

• izboljšanje diferenciacije malignih in benignih tumorjev v mlečnih žlezah žensk;
• za razlikovanje med brazgotinskim in tumorskim tkivom po zdravljenju tvorb v mlečnih žlezah pri ženskah;
• diferenciacija tumorskega in brazgotinskega tkiva na območju pasivnih in aktivnih delov mišično-skeletnega sistema;
• diferenciacija različnih področij kostnih tumorjev (območje razpadanja, tumorsko tkivo, pa tudi vnetno žarišče);
• diferenciacija različnih vrst jetrnih formacij;
• razlikovanje med formacijami, ki se nahajajo znotraj ali zunaj ledvic;
• za določitev velikosti in razlikovanje tumorjev v različnih delih materničnih prilog;
• za pridobitev slike katere koli žile v telesu (razen koronarnih arterij) z uporabo angiografije – to je med drugim potrebno za identifikacijo okluzij, stenoz in kolateral;
• za izvedbo ciljno usmerjenega odvzema potrebnih vzorcev tkiva (postopek biopsije) pri razvoju kostnih tumorjev;
• razlikovati med razvojem ponavljajoče se kile na območju brazgotinskega tkiva in medvretenčne ploščice;
• za prikaz slike lezij v miokardnem predelu (akutna oblika).

[ 2 ], [ 3 ]

Obrazec za sprostitev

Proizvaja se kot raztopina za injiciranje v stekleničkah po 10 ali 20 ml. Pakiranje vsebuje 1 stekleničko.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakodinamika

Gadopentetinska kislina je paramagnetno kontrastno sredstvo, ki se uporablja pri slikanju z magnetno resonanco (MRI). Di-N-metilglukaminska sol gadopentetinske kisline (kompleks, ki vsebuje gadolinij in DTPA) pomaga povečati kontrast tega sredstva.

Pri uporabi T1-uteženega zaporedja med postopkom skeniranja (uporablja se protonska MRI) se obdobje spinsko-mrežne relaksacije (T1) vzbujenih jeder znotraj atomov, ki jo izzovejo gadolinijevi ioni, zmanjša. To pomaga povečati intenzivnost prenesenega signala, zaradi česar se poveča kontrast slike posameznih tkiv.

Gadopentetat dimeglumin je močno paramagnetna spojina, ki pomaga znatno zmanjšati relaksacijski čas že pri nizki koncentraciji. Raven paramagnetnega učinka in relaksivnosti (zaznana s periodo spinsko-mrežne relaksacije vodnih protonov v plazmi) je 4,95 l/(mmol/sekundo). Hkrati je raven kislosti 7, temperatura pa 39 °C, na katero magnetno polje močno vpliva.

DTPk tvori močan kompleks, ki vsebuje paramagnetni ion gadolinija, kar ima za posledico zelo močno stabilnost in vivo in in vitro (termodinamična ravnotežna konstanta log K = 22–23). Dimegluminova sol gadopentetata se hitro raztopi v vodi in velja za močno hidrofilno spojino. Njen porazdelitveni koeficient med pufrom in n-butanolom (pH 7,6) je 0,0001. Komponenta nima nagnjenja k sintezi z beljakovinami ali upočasnitvi interakcije z encimi (na primer Na ⁺ K ⁺ ATPaze v miokardu). Zdravilo ne aktivira sistema komplementa, zato je verjetnost povzročitve anafilaktoidne reakcije izjemno nizka.

Pri daljši inkubaciji in visokih koncentracijah gadopentetat dimeglumina je in vitro učinek na morfologijo eritrocitov šibek. Reverzibilen proces po dajanju zdravila lahko izzove razvoj šibke hemolize v žilah. Posledično se v prvih nekaj urah po injiciranju rahlo zviša raven železa in bilirubina v krvnem serumu.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakokinetika

Gadopentetat dimeglumin ima lastnosti, podobne drugim bioinertnim spojinam z visokim indeksom hidrofilnosti (med njimi inulin ali manitol). Farmakokinetični parametri, opaženi pri ljudeh, so neodvisni od odmerka zdravila.

Po dajanju se raztopina hitro porazdeli po telesu – zunaj celic.

En teden po tem, ko je radioaktivno označena dimegluminska sol gadopentetske kisline vstopila v telesa živali, je bila njena prisotnost določena z vrednostmi, ki so bile precej nižje od 1 % danega odmerka zdravila. V ledvicah so opazili relativno visoke ravni gadolinija (njegovega nerazcepljenega kompleksa). Ta spojina ne prehaja skozi intaktno krvno-možgansko bariero in glukozamin. Majhen del zdravila prehaja skozi posteljico in vstopi v kri ploda, vendar se hitro izloči.

Če se uporabi raztopina z manj kot 0,25 mmol/kg (ali 0,5 ml/kg), se po nekaj minutah, kar je faza porazdelitve, plazemska vrednost kontrastnega sredstva zmanjša (razpolovna doba je približno 1,5 ure, kar je približno enako hitrosti izločanja skozi ledvice).

V primeru dajanja snovi v količini 0,1 mmol/kg (ali 0,2 ml/kg zdravila) je bila 3 minute po posegu plazemska vrednost zdravila 0,6 mmol/l, po 1 uri pa je dosegla 0,24 mmol/l.

Ni opaziti biotransformacije ali sproščanja paramagnetnega iona.

Gadopentetat dimeglumin se izloča nespremenjen preko ledvic (z glomerularno filtracijo). Delež zdravila, ki se izloči zunaj ledvic, je zelo majhen. Približno 83 % (povprečno) odmerka se izloči 6 ur po injiciranju. V prvih 24 urah se 91 % odmerka zdravila izloči v urinu. Manj kot 1 % odmerka se izloči v 5 dneh po posegu.

Očistek zdravilne učinkovine v ledvicah je približno 120 ml/minuto/1,73 m2 ^. Ta vrednost je primerljiva z očistkom ^51Cr -EDTA ali inulina.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se uporablja v diagnostičnih postopkih in se sme dajati samo intravensko.

Med postopkom MRI je treba upoštevati splošno sprejete previdnostne ukrepe: zdravnik se mora najprej prepričati, da bolnik nima feromagnetnih vsadkov, srčnega spodbujevalnika itd.

Odmerki v območju 0,14-1,5 T delujejo neodvisno od vpliva magnetnega polja.

Potreben odmerek se daje samo z injekcijo. Včasih je sprejemljiva bolusna injekcija. Pregled z magnetno resonanco s kontrastnim sredstvom se lahko začne takoj po dajanju zdravila bolniku.

Med postopkom dajanja zdravila naj bolnik, če je le mogoče, ostane v ležečem položaju. Po uporabi raztopine je treba skrbno spremljati bolnikovo stanje, saj se večina negativnih reakcij pojavi v pol ure od trenutka dajanja.

Pri uporabi zdravila pri otrocih (tudi starih od 4 mesecev do 2 let), mladostnikih in odraslih je treba uporabiti naslednje odmerke. Za povečanje kontrasta in rešitev diagnostičnih težav običajno zadostuje odmerek, določen z izračunom 0,2 ml/kg.

Če je po uvedbi takega odmerka MRI pokazal dvoumne rezultate, vendar obstaja resen sum na prisotnost patoloških tvorb pri bolniku, je priporočljivo ponoviti postopek dajanja zdravila (za pojasnitev diagnoze). Izvesti ga je treba v pol ure po prvem postopku, nato pa opraviti MRI. Odmerek ostane enak (vendar se za odrasle odmerek raztopine lahko izračuna z uporabo parametra 0,4 ml/kg).

Če izključimo ponovitev nastanka tumorja ali razvoj metastaz, povečan odmerek zdravila, ki se uporablja za odrasle (izračunano na 0,6 ml/kg), omogoča natančnejšo diagnozo.

Zdravilo je dovoljeno predpisati v odmerkih, ki ne presegajo 0,4 ml/kg (za otroke, starejše od 2 let) in 0,6 ml/kg (za odrasle).

Pri postopku MRI celega telesa pri odraslih in otrocih (od 4. meseca starosti naprej) je za rešitev težav, ki so se pojavile med diagnozo, in za izboljšanje kontrasta slike običajno zadosten odmerek, izračunan po shemi 0,2 ml/kg. Vendar je treba upoštevati, da so informacije o izkušnjah z izvajanjem postopkov MRI celega telesa pri otrocih do 2. leta starosti le omejene.

V posebnih situacijah, kot so tumorji s slabo vaskularizacijo ali z nizko stopnjo penetracije v zunajcelično območje, bo morda treba uporabiti 0,4 ml/kg zdravila za dosego potrebnega kontrasta. To še posebej velja za zaporedja z nizko T1-uteženo vrednostjo med postopkom skeniranja.

Pri vizualizaciji žilnega sistema (tukaj sta pomembna tudi predel telesa, ki se pregleda med postopkom, in uporabljena metoda) morajo odrasli včasih uporabiti raztopino v največjem odmerku.

Otrokom, starim od 1 meseca do 2 let, je dovoljeno dajati največ 0,2 mg/kg zdravilne raztopine.

Potrebno količino raztopine je treba injicirati ročno, da se prepreči možnost nenamernega prevelikega odmerjanja. Postopek z uporabo avtoinjektorja se ne izvaja.

Zato se za diagnostiko uporabljajo naslednji odmerki:

• povprečni odmerek za otroke (od 1 meseca do 2 let) in odrasle pri izvajanju MRI celotnega telesa, pa tudi možganov in hrbtenjače - 0,2 ml/kg (to je enako 0,1 mmol/kg);
• povprečni odmerek pri izvajanju kompleksne diagnostike (kot tudi največji dovoljeni odmerek za otroke) je 0,4 ml/kg (kar je enako 0,2 mmol/kg);
• Največji odmerek, ki se uporablja za vizualizacijo žilnega sistema, je 0,6 ml/kg (kar ustreza 0,3 mmol/kg).

[ 20 ]

Uporaba Gadopentetična kislina med nosečnostjo

Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri nosečnicah ni. Testiranje na živalih ni pokazalo posrednih ali neposrednih negativnih učinkov na reproduktivni sistem, vendar je uporaba zdravila med nosečnostjo še vedno prepovedana. Raztopina je dovoljena le v primerih, ko stanje nosečnice zahteva dajanje dimegluminijeve soli gadopentetske kisline.

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami zdravila:

• intoleranca na aktivno sestavino ali druge elemente zdravila;
• prisotnost ledvične disfunkcije (v hudi obliki – s hitrostjo glomerulne filtracije <30 ml/minuto/1,73 m2 ⁾;
• ljudje v perioperativnem obdobju med presaditvijo jeter;
• novorojenčki (stari manj kot 1 mesec).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Stranski učinki Gadopentetična kislina

Uporaba zdravil lahko povzroči naslednje neželene učinke:

• hematopoetski sistem: raven bilirubina in železa v serumu se lahko začasno spremeni;
• imunski sistem: občasno se razvijejo alergijske ali anafilaktoidne manifestacije, angioedem, anafilaktoidni šok, pa tudi srbenje, kihanje in kašljanje, konjunktivitis, izcedek iz nosu, laringospazem in bronhospazem ter urtikarija. Možen je razvoj šoka, hipotenzije in otekanja žrela ali grla;
• Nevronski organi: glavoboli ali omotica se pojavljajo redko; občasno se pojavijo motnje zavesti, govora ali voha, dezorientacija, pa tudi pekoč občutek, zaspanost in vznemirjenost. Poleg tega se lahko razvijejo tremor, konvulzije in parestezije, skupaj s tem pa koma in astenija;
• vidni organi: občasna bolečina v očeh, motnje vida in solzenje;
• slušni organi: občasno se pojavijo motnje sluha in bolečine v ušesih;
• srčno-žilni sistem: občasno klinično opazne prehodne motnje srčnega utripa (bradikardija in tahikardija (ali njena refleksna oblika)), razvoj aritmije, zvišanje krvnega tlaka, motnje srčne funkcije (do srčnega zastoja);
• žilni sistem: razvijejo se izolirane manifestacije, ki jih spremlja vazodilatacija (periferni tip) in vodijo do znižanja krvnega tlaka in omedlevice. Pojavijo se tudi zmedenost zavesti, občutek vznemirjenosti, cianoza in refleksna oblika tahikardije (lahko povzroči izgubo zavesti), razvije pa se tudi tromboflebitis;
• motnje dihanja: občasno se pojavijo prehodne spremembe v frekvenci dihanja (povečanje ali zmanjšanje), težave z dihanjem, dispneja, kašelj, piskanje in zastoj dihanja. Lahko se pojavijo tudi občutek stiskanja v grlu ali draženje, pljučni edem, kihanje, bolečina v grlu ali žrelu (ali nelagodje v slednjem);
• Prebavila: redko se pojavijo motnje okusa, bruhanje in slabost; občasno nelagodje ali bolečine v želodcu, suha usta, driska, zobobol, povečano slinjenje, bolečine v mehkih tkivih in parestezije v ustni votlini;
• prebavni organi: občasno se pojavijo prehodne spremembe (v smeri povečanja) ravni jetrnih encimov, poveča pa se tudi raven bilirubina v krvi;
• podkožna maščoba, pa tudi koža: občasno se pojavi rdečina s toploto in vazodilatacijo, angioedem, srbenje in urtikarija z eksantemom;
• kostna struktura in mišice: občasne bolečine v okončinah;
• sečil in ledvic: izolirano - nenadna želja po uriniranju, urinska inkontinenca in tudi zvišanje ravni kreatinina skupaj z akutno odpovedjo ledvic pri ljudeh, ki so jim to patologijo že diagnosticirali;
• Splošne motnje in težave na mestu injiciranja: redko se pojavijo občutki mraza/vročine in splošna bolečina. Poleg tega se razvijejo tudi lokalna bolečina, oteklina, ekstravazacija, vnetni procesi, tromboflebitis in flebitis, nekroza tkiva, oteklina s parestezijo. Hkrati se lahko razvijejo eritem, hemoragični sindrom in draženje; posamezno se lahko pojavijo bolečine v prsnici, sklepih in hrbtu, mrzlica in občutek nelagodja. Poveča se potenje, vazovagalne manifestacije, otekanje obraza, občutek žeje in huda utrujenost, pojavijo se periferni otekli, razvije se vročično stanje in temperatura se spremeni (zniža ali zviša).

[ 18 ], [ 19 ]

Preveliko odmerjanje

Nenamerno preveliko odmerjanje po intravaskularni aplikaciji lahko izzove razvoj takšnih znakov motnje (povzroča jih povečana osmolarnost zdravila):

• sistemske manifestacije (hipovolemija, povečan tlak v pljučnih arterijah, osmotska diureza in eksikoza);
• lokalne manifestacije (bolečina v žilah).

Bolnikom z ledvično insuficienco je treba skrbno spremljati delovanje ledvic.

Izločanje snovi se izvaja s postopkom hemodialize. Vendar ni podatkov, ki bi potrjevali potrebo po tem postopku za preprečevanje razvoja nesteroidne fibroze (NSF).

Ker ima gadopentetna kislina zelo nizko stopnjo absorpcije v prebavilih (<1 %), je verjetnost zastrupitve v primeru nenamernega zaužitja raztopine izjemno majhna.

[ 21 ], [ 22 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Testiranja medsebojnega delovanja raztopine z drugimi zdravili niso bila izvedena.

Izkušnje z uporabo kontrastnih sredstev so pokazale, da so ljudje, ki za zdravljenje uporabljajo zaviralce beta, bolj nagnjeni k razvoju opaznih alergijskih reakcij.

Medsebojno delovanje z drugimi snovmi za diagnostično testiranje.

Pri določanju ravni serumskega železa s kompleksometrično metodo (na primer z uporabo batofenantrolina) v prvih dneh po uporabi gadopentetske kisline so lahko količinski kazalniki napačni (zmanjšani). To je mogoče pojasniti z dejstvom, da raztopina vsebuje kontrastno komponento - DTPk.

Pogoji shranjevanja

Raztopino je treba hraniti na mestu, nedostopnem otrokom, v standardnih pogojih za zdravila. Temperatura ne sme presegati 25 °C.

[ 23 ]

Rok uporabnosti

Gadopentetsko kislino lahko uporabljate 5 let od datuma izdelave zdravilne raztopine.

[ 24 ]