Hemofagocitni sindrom pri otrocih: primarni, sekundarni

Redka in težko opredeljiva bolezen je hemofagocitni sindrom, sicer znan kot hemofagocitna limfohistiocitoza. Ta huda bolezen je povezana s pojavom odpovedi številnih organov zaradi nenadzorovane aktivacije efektorske komponente celične imunske obrambe.

Pri hemofagocitnem sindromu se močno poveča funkcionalnost toksičnih T-limfocitov in makrofagov, kar vodi v proizvodnjo številnih protivnetnih citokinov. Ta proces posledično povzroči intenzivno sistemsko vnetno reakcijo in obsežno disfunkcijo številnih organov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Vzroki hemofagocitni sindrom

Hemofagocitni sindrom je najpogosteje primarni, torej dedni zaradi genetske motnje v delovanju makrofagov.

Sekundarni hemofagocitni sindrom imenujemo tudi pridobljen: povezan je z različnimi infekcijskimi patologijami, tumorskimi procesi, avtoimunskimi boleznimi in prirojenimi presnovnimi motnjami.

Pri klasični varianti dednega tipa hemofagocitnega sindroma so otroci pogosto nameščeni na zdravljenje na oddelku za intenzivno nego ali oddelku za intenzivno nego v infekcijskih bolnišnicah, kjer diagnosticirajo septične zaplete ali intrauterino generalizirano okužbo. Diagnoza hemofagocitnega sindroma se pogosto postavi po smrtnem izidu.

Vendar pa lahko tudi na videz običajne nalezljive bolezni virusnega ali mikrobnega izvora povzročijo takšen zaplet, kot je smrtno nevaren hemofagocitni sindrom.

Hemofagocitni sindrom pri odraslih je skoraj vedno sekundarni: najpogosteje se patologija razvije v ozadju limfoproliferativnih bolezni in kroničnih okužb z virusom EBV.

Hemofagocitni sindrom pri otrocih je lahko primarni ali sekundarni – kot posledica predhodnih nalezljivih bolezni (norice, meningoencefalitis itd.).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomi hemofagocitni sindrom

Simptomi sindroma so bili prvič opisani sredi prejšnjega stoletja. Ugotovljeni so bili naslednji značilni simptomi:

• stabilno vročinsko stanje;
• zmanjšanje ravni hematopoetskih snovi;
• povečanje jeter in vranice;
• ekspresivni hemoragični sindrom.

Bolniki lahko kažejo odpoved jeter, visoke ravni feritina in transaminaz, jasne nevrološke ugotovitve z disfunkcijo osrednjega živčevja, visoke ravni trigliceridov v serumu, pospešeno strjevanje krvi in koagulopatijo.

Pogosto imajo bolniki povečane bezgavke, kožni izpuščaj, porumenelost beločnice, kože in sluznic ter otekanje.

Za parenhim vranice, sinusoidne jetrne kapilare, sinuse bezgavk, kostni mozeg in osrednji živčni sistem je značilna difuzna infiltracija z aktivnimi makrofagi na ozadju hemofagocitnih simptomov. Pride do izčrpavanja limfoidnega tkiva. Pregled jeter razkrije lezije, značilne za kronično obliko perzistentnega vnetja.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Obrazci

Obstajata dve klinični obliki, ki ju je sprva precej težko razlikovati.

1. Primarna hemofagocitna limfohistiocitoza, ki je avtosomno recesivna patologija, pri razvoju katere je mutacija gena perforina primarnega pomena.
2. Sekundarna oblika hemofagocitne limfohistiocitoze, ki se razvije kot posledica prekomerne imunske aktivnosti mononuklearne fagocitne verige.

[ 12 ], [ 13 ]

Zapleti in posledice

• Dodajanje okužbe s poznejšo zastrupitvijo. Za ta zaplet je značilna postopna izguba funkcije glavnih organov in sistemov, vročina in izčrpanost bolnika.
• Maligna transformacija celic. Malignost običajno predstavlja razvoj limfoma, levkemije in drugih malignih bolezni.
• Avtoimunske patologije so neke vrste agresivna reakcija bolnikove lastne imunske obrambe.
• Vztrajno zmanjšanje imunosti z razvojem stanja imunske pomanjkljivosti.
• Nezadostno delovanje ledvic in jeter.
• Notranje krvavitve, krvavitve.
• Smrt bolnika zaradi popolne disfunkcije organov ali zaradi septičnih zapletov.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Diagnostika hemofagocitni sindrom

Če družinska anamneza ni obremenjena, je zelo težko določiti primarno ali sekundarno naravo hemofagocitnega sindroma. Za postavitev natančne diagnoze je potrebna histološka diferenciacija hemofagocitoze.

Številne bolezni je težko diagnosticirati zgolj z informacijami, pridobljenimi iz biopsij tkiv: bezgavk, jeter in kostnega mozga.

Izvajanje imunoloških študij, ki nam omogočajo, da vidimo zavirano delovanje NK-celičnih struktur in povečanje vsebnosti receptorja za interlevkin-2, ne more služiti kot osnova za postavitev diagnoze. Poleg tega se upoštevajo značilnosti klinične slike, poškodbe in disfunkcije centralnega živčnega sistema ter spremembe v sestavi bolnikove krvi.

Končna točka pri postavitvi diagnoze so podatki molekularno-genetske analize.

[ 18 ], [ 19 ]

Diferencialna diagnoza

Razlikovanje bolezni je izjemno težko, pristop pa je treba določiti glede na starost bolnika. V pediatriji je pomembno čim prej odkriti genetske oblike hemofagocitnega sindroma, pri čemer se analizirajo vsi možni dejavniki, ki lahko kažejo na dedno vrsto patologije.

Tako je za primarno obliko hemofagocitnega sindroma značilen hiter razvoj sindroma v prvih 12 mesecih življenja z nezapleteno družinsko anamnezo. Izražanje perforina na strukturah NK-celic, odkrito s pretočno citofluorometrijo in molekularno genetskim testiranjem perforina, pomaga postaviti pravilno diagnozo v približno 30 % primerov dednega hemofagocitnega sindroma. Sočasen pojav bolezni na ozadju albinizma je odkrit pri naslednjih sindromih:

• Chediak-Higashijev sindrom;
• Grisselov sindrom.

Če je dedovanje X-vezano, torej ko se bolezen razvije pri sorodnih moških po materini strani, potem je najverjetnejša prisotnost avtoimunskega limfoproliferativnega sindroma.

Pri sekundarnem hemofagocitnem sindromu je glavna stvar pravočasno odkrivanje malignih tumorjev, ki so najpogosteje vzrok sindroma v odrasli dobi.

Zdravljenje hemofagocitni sindrom

Zdravljenje hemofagocitnega sindroma je precej zapleteno: uspeh takšnega zdravljenja je v veliki meri odvisen od starosti bolnika in od tega, kako pravočasno je bila bolezen odkrita.

Terapevtski režimi za hemofagocitni sindrom vključujejo uporabo glukokortikosteroidov (deksametazon), citostatikov (etopozid, ciklosporin A). Citostatiki so predpisani za zatiranje provnetnega delovanja fagocitov s poznejšo alogensko presaditvijo matičnih celic.

En sam režim zdravljenja hemofagocitnega sindroma še ni določen. Etiotropno zdravljenje velja za nezadostno za boj proti sindromu, uporaba imunosupresivov pa lahko negativno vpliva na potek virusno-bakterijskega procesa.

Priporočljive so injekcije visokih odmerkov imunoglobulina, ki temeljijo na količini 1-2 mg na kilogram bolnikove teže na dan.

Plazmafereza se lahko predpiše kot del patogenetskega zdravljenja za spremljanje hipercitokinemije.

Glavna metoda zdravljenja je splenektomija in presaditev kostnega mozga darovalca.

Preprečevanje

Strokovnjaki trenutno nimajo jasnih informacij o metodah preprečevanja primarnega hemofagocitnega sindroma, saj vzroki za razvoj te patologije niso bili v celoti raziskani.

Kar zadeva sekundarni hemofagocitni sindrom, lahko preventivni ukrepi vključujejo naslednje:

• kompetentno in pravočasno zdravljenje virusnih in mikrobnih okužb;
• kvalificirano zdravljenje avtoimunskih patologij pod nadzorom zdravnika specialista revmatologije.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Napoved

Prognoza za hemofagocitni sindrom velja za izjemno neugodno, kar je razvidno iz statističnih podatkov: šest smrtnih primerov med sedmimi bolniki. Najdaljši čas preživetja trenutno je dve leti.

Hemofagocitni sindrom velja za zelo kompleksno in zahrbtno bolezen, ki danes "tekmuje" le še z okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti, po pogostosti posledic pa celo presega HIV.

[ 27 ]