Hemolitična anemija pri odraslih

Ob koncu njihove običajne življenjske dobe (-120 dni) se rdeče krvničke odstranijo iz krvnega obtoka. Hemoliza prezgodaj uniči in s tem skrajša življenjsko dobo rdečih krvničk (< 120 dni). Če hematopoeza ne more nadomestiti skrajšane življenjske dobe rdečih krvničk, se razvije anemija, stanje, imenovano hemolitična anemija. Če kostni mozeg lahko nadomesti anemijo, se stanje imenuje kompenzirana hemolitična anemija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vzroki za hemolitično anemijo

Hemoliza je posledica strukturnih ali presnovnih nepravilnosti rdečih krvnih celic ali zunanjih vplivov na rdeče krvne celice.

Zunanji vplivi na rdeče krvničke vključujejo dejavnike, kot so hiperaktivnost retikuloendotelijskega sistema ("hipersplenizem"), imunske motnje (npr. avtoimunska hemolitična anemija, izoimunska hemolitična anemija), mehanske poškodbe (hemolitične anemije, povezane z mehanskimi travmami) in izpostavljenost povzročiteljem okužb. Povzročitelji okužb lahko povzročijo hemolizo z neposredno izpostavljenostjo toksinom (npr. Clostridium perfringens - ali b-hemolitični streptokoki, meningokoki) ali z invazijo in uničenjem rdečih krvničk z mikroorganizmi (npr. Plasmodium in Bartonella spp.). Pri zunanje povzročeni hemolizi so rdeče krvničke normalne, uničene pa so tako avtologne kot darovalske celice.

Pri hemolizi zaradi intrinzične anomalije eritrocitov proces povzročajo dejavniki, kot so dedne ali pridobljene motnje eritrocitne membrane (hipofosfatemija, paroksizmalna nočna hemoglobinurija, stomatocitoza), motnje presnove eritrocitov (motnja presnovne poti Emden-Meyerhofa, pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze) in hemoglobinopatije (srpastocelična anemija, talasemija). Mehanizem hemolize ob prisotnosti kvantitativnih in funkcionalnih anomalij nekaterih membranskih proteinov eritrocitov (a- in b-spektrin, protein 4.1, F-aktin, ankirin) ostaja nejasen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patofiziologija hemolitične anemije

Membrana starajočih se rdečih krvničk se postopoma uničuje, iz krvnega obtoka pa jih odstranijo fagocitne celice vranice, jeter in kostnega mozga. V teh celicah in hepatocitih se hemoglobin uniči prek sistema oksigenacije, pri čemer se ohrani (in posledično ponovno uporabi) železa, hema pa se razgradi v bilirubin z vrsto encimskih transformacij in ponovno uporabi beljakovin.

Povišan nekonjugiran (indirektni) bilirubin in zlatenica se pojavita, ko pretvorba hemoglobina v bilirubin preseže sposobnost jeter za tvorbo bilirubin glukuronida in njegovo izločanje z žolčem. Katabolizem bilirubina povzroči povečano količino sterkobilina v blatu in urobilinogena v urinu ter včasih nastanek žolčnih kamnov.

Hemolitična anemija

Mehanizem

Bolezen

Hemolitične anemije, povezane z intrinzično nepravilnostjo rdečih krvničk

Dedne hemolitične anemije, povezane s strukturnimi ali funkcionalnimi motnjami membrane rdečih krvničk	Prirojena eritropoetska porfirija. Dedna eliptocitoza. Dedna sferocitoza
Pridobljene hemolitične anemije, povezane s strukturnimi ali funkcionalnimi motnjami eritrocitne membrane	Hipofosfatemija. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija. Stomatocitoza
Hemolitične anemije, povezane z moteno presnovo rdečih krvničk	Okvara encima Embden-Meyerhofove poti. Pomanjkanje G6PD
Anemije, povezane z moteno sintezo globina	Nosilstvo stabilnega nenormalnega Hb (CS-CE). Srpastocelična anemija. Talasemija

Hemolitične anemije, povezane z zunanjimi vplivi

Hiperaktivnost retikuloendotelijskega sistema	Hipersplenizem
Hemolitične anemije, povezane s protitelesi	Avtoimunske hemolitične anemije: s toplimi protitelesi; s hladnimi protitelesi; paroksizmalna hladna hemoglobinurija
Hemolitične anemije, povezane z izpostavljenostjo povzročiteljem okužb	Plazmodij Bartonella spp.
Hemolitične anemije, povezane z mehanskimi poškodbami	Anemije, ki jih povzroči uničenje rdečih krvnih celic, ko pridejo v stik s protetično srčno zaklopko. Anemija, povzročena s travmo. Marčevska hemoglobinurija.

Hemoliza se pojavlja predvsem ekstravaskularno v fagocitnih celicah vranice, jeter in kostnega mozga. Vranica običajno prispeva k skrajšanju preživetja rdečih krvničk z uničevanjem nenormalnih rdečih krvničk in tistih s toplimi protitelesi na površini. Povečana vranica lahko sekvestrira celo normalne rdeče krvničke. Rdeče krvničke s hudimi nepravilnostmi in tiste s hladnimi protitelesi ali komplementom (C3) na površini membrane se uničijo v krvnem obtoku ali v jetrih, kjer je mogoče uničene celice učinkovito odstraniti.

Intravaskularna hemoliza je redka in povzroči hemoglobinurijo, ko količina hemoglobina, sproščenega v plazmo, preseže vezavno sposobnost beljakovin za hemoglobin (npr. haptoglobina, ki je normalno prisoten v plazmi v koncentraciji približno 1,0 g/l). Nevezani hemoglobin reabsorbirajo celice ledvičnih tubulov, kjer se železo pretvori v hemosiderin, del katerega se asimilira za ponovno uporabo, del pa se izloči z urinom, ko so celice tubulov preobremenjene.

Hemoliza je lahko akutna, kronična ali epizodna. Kronično hemolizo lahko zaplete aplastična kriza (začasna odpoved eritropoeze), najpogosteje kot posledica okužbe, ki jo običajno povzroča parvovirus.

Simptomi hemolitične anemije

Sistemske manifestacije so podobne drugim anemijam. Hemolitična kriza (akutna huda hemoliza) je redek pojav. Lahko jo spremljajo mrzlica, vročina, bolečine v ledvenem predelu in trebuhu, huda šibkost, šok. Huda hemoliza se lahko kaže kot zlatenica in splenomegalija.

Diagnoza hemolitične anemije

Pri bolnikih z anemijo in retikulocitozo, zlasti ob prisotnosti splenomegalije, pa tudi drugih možnih vzrokov za hemolizo, obstaja sum na hemolizo. Če obstaja sum na hemolizo, se pregleda razmaz periferne krvi, določi se bilirubin v serumu, LDH in ALT. Če te preiskave ne dajo rezultatov, se določi hemosiderin, hemoglobin v urinu in haptoglobin v serumu.

Pri hemolizi lahko sklepamo na prisotnost morfoloških sprememb v rdečih krvničkah. Najbolj značilna za aktivno hemolizo je sferocitoza eritrocitov. Fragmenti rdečih krvničk (shistociti) ali eritrofagocitoza v krvnih razmazih kažejo na prisotnost intravaskularne hemolize. Pri sferocitozi se poveča indeks MCHC. Na prisotnost hemolize lahko posumimo s povečanjem ravni serumskega LDH in indirektnega bilirubina ob normalni vrednosti ALT ter prisotnosti urobilinogena v urinu. Intravaskularna hemoliza se sklepa z odkritjem nizke ravni serumskega haptoglobina, vendar se ta kazalnik lahko zmanjša pri disfunkciji jeter in poveča ob prisotnosti sistemskega vnetja. Intravaskularna hemoliza se sklepa tudi z odkritjem hemosiderina ali hemoglobina v urinu. Prisotnost hemoglobina v urinu, pa tudi hematurija in mioglobinurija, se določi s pozitivnim benzidinskim testom. Diferencialna diagnostika hemolize in hematurije je možna na podlagi odsotnosti rdečih krvničk med mikroskopijo urina. Prosti hemoglobin lahko, za razliko od mioglobina, plazmo obarva rjavo, kar je očitno po centrifugiranju krvi.

Morfološke spremembe eritrocitov pri hemolitični anemiji

Morfologija	Razlogi
Sferociti	Transfuzirane rdeče krvničke, hemolitična anemija s toplimi protitelesi, dedna sferocitoza
Šistociti	Mikroangiopatija, intravaskularna protetika
V obliki tarče	Hemoglobinopatije (Hb S, C, talasemija), patologija jeter
Srpaste oblike	Srpastocelična anemija
Aglutinirane celice	Bolezen hladnih aglutininov
Heinzova telesa	Aktivacija peroksidacije, nestabilen Hb (npr. pomanjkanje G6PD)
Jedrne rdeče krvničke in bazofilija	Beta talasemija major
Akantociti	Anemija s spodbujanimi celicami

G6PD - glukoza-6-fosfat dehidrogenaza.

Čeprav je prisotnost hemolize mogoče ugotoviti s temi preprostimi testi, je odločilno merilo določitev življenjske dobe rdečih krvničk s testiranjem z radioaktivnim sledilnikom, kot je ^51Cr. Določanje življenjske dobe označenih rdečih krvničk lahko razkrije prisotnost hemolize in lokacijo njihovega uničenja. Vendar se ta test redko uporablja.

Ko se odkrije hemoliza, je treba ugotoviti bolezen, ki jo je izzvala. Eden od načinov za omejitev diferencialnega iskanja hemolitične anemije je analiza bolnikovih dejavnikov tveganja (npr. geografska lega države, dednost, obstoječe bolezni), identifikacija splenomegalije, določitev direktnega antiglobulinskega testa (Coombs) in preučitev krvnega razmaza. Večina hemolitičnih anemij ima odstopanja v eni od teh variant, kar lahko usmeri nadaljnje iskanje. Drugi laboratorijski testi, ki lahko pomagajo pri ugotavljanju vzroka hemolize, so kvantitativna elektroforeza hemoglobina, testiranje eritrocitnih encimov, pretočna citometrija, določanje hladnih aglutininov, osmotska odpornost eritrocitov, kislinska hemoliza, glukozni test.

Čeprav lahko nekateri testi pomagajo razlikovati med intravaskularno in ekstravaskularno hemolizo, je lahko to razlikovanje težavno. Med intenzivnim uničenjem rdečih krvničk se pojavita oba mehanizma, čeprav v različni meri.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Zdravljenje hemolitične anemije

Zdravljenje je odvisno od specifičnega mehanizma hemolize. Hemoglobinurija in hemosiderinurija lahko zahtevata nadomestno zdravljenje z železom. Dolgotrajna transfuzijska terapija povzroči obsežno odlaganje železa, kar zahteva kelacijsko terapijo. Splenektomija je lahko v nekaterih primerih učinkovita, zlasti kadar je sekvestracija vranice glavni vzrok za uničenje rdečih krvničk. Splenektomijo je treba odložiti za 2 tedna po cepljenju proti pnevmokoknim, meningokoknim in Haemophilus influenzae cepiv.