Holestaza: simptomi

Vodilni simptomi holestaze (akutni in kronični) so srbenje kože in malabsorpcija. Pri kronični holestazi so opazili okvaro kosti (hepatično osteodistrofijo), odlaganje holesterola (ksantoma, ksanthezma) in pigmentacijo kože zaradi kopičenja melanina. Za razliko od bolnikov s hepatocelularno boleznijo, sta šibkost in utrujenost neenakomerna. Pri objektivnih raziskavah se jetra praviloma povečujejo z gladkim robom, zgoščenim, nebolečim. Splenomegalija je neenakomerna, če ni biliralne ciroze in portalske hipertenzije. Iztrebki so obarvani.

[1], [2], [3], [4], [5]

Srbenje kože in zlatenica

Srbenje kože in zlatenica se pojavlja z zelo izrazitim poslabšanjem funkcije izločanja hepatocitov.

Srbenje kože s holestatskim sindromom povzročajo pruritogeni, sintetizirani v jetrih, in endogene spojine opiatov, ki vplivajo na centralne mehanizme nevrotransmiterja. Verjetno je določena vloga pri pojavu kožnega srbenja kopičenje žolčnih kislin v krvi in draženje živčnih končičev kože. Vendar pa ni intenzivnosti neposredne korelacije med intenzivnostjo srbenja na koži in ravni žolčnih kislin v krvi. Srbenje kože v sindromu holestaze je lahko zelo izrazito, celo boleče, povzroča razdražljivost bolnikov, moti spanec, zaradi česar ste stalno praskali. Koža praskanje določi več, odrgnin, ki se lahko okuži, odebeljena koža postane suha (kar prispeva k vitamina maščobi topen pomanjkljivost, absorpcija ki holestaza kršena).

Predpostavlja se, da srbenje v holestazo povzroča spojine običajno izloči v žolču in se lahko sintetizira v jetrih (To je označeno z izginotjem srbenja v končnem stadiju odpovedi jeter). Uporaba holestiramina je učinkovita, vendar je zdravilo sposobno povezati več spojin, kar ne omogoča izolacije določenega sredstva, odgovornega za razvoj pruritusa.

Povečana pozornost je namenjena spojinam, ki lahko povzročijo srbenje kože z vplivom na centralne mehanizme nevrotransmiterja. Podatki iz eksperimentalnih študij na živalih in rezultatov testov na droge kažejo na vlogo endogenih opioidnih peptidov pri razvoju pruritusa. Pri živalih s holestazo se stanje analgezije razvije zaradi kopičenja endogenih opiatov, ki jih lahko odpravi nalokson. Resnost srbenja pri bolnikih s holestazo se zmanjša, če se zdravi z naloksonom. Antagonist 5-HT3-serotoninskih receptorjev ondansetron tudi zmanjša srbenje pri bolnikih s holestazo. Nadaljnja preiskava je potrebna za patogenezo srbenja na koži in za iskanje učinkovitih in varnih metod za boj proti bolečemu, včasih izčrpnemu simptomu holestaze.

Žolč se lahko pojavi hkrati s holestazo in se včasih pridruži kasneje. Glavni vzrok za zlatenico je kršitev izločanja bilirubina in njegovega vstopa v kri. Prevelik bilirubin v krvi povzroči ustrezno obarvanje kože. Z dolgotrajnim sindromom holestaze lahko zlatenica pridobi zelenkasto ali temno oljčno senco. Praviloma se pojavlja opazna zlatenica kože in vidne sluznice na ravni bilirubina v krvi 50 μmol / l in več.

V redkih primerih s tako imenovano disociirano holestazo ni mogoče motiti izločanja bilirubina in ni zlatenice.

Ksanthoma koža

Ksantoma kože - precej pogost in značilen marker holestaze. Ksanthomas so ravne ali rahlo dvignjene nad kožo tvorbe rumene mehke doslednosti. Običajno se nahajajo okoli očesa (v zgornjem očesu - kanthezamu), v palmarskih gubah, pod mlečnimi žlezami, na vratu, v prsnem košu, nazaj. Xanthoma v obliki tuberkuluma se lahko nahaja na ekstenzorski površini velikih sklepov v zadnjici. Morda celo poraz živcev, lupine kite, kosti. Ksantome povzroča zamuda lipidov v telesu, hiperlipidemija in depozicija lipidov v koži. Običajno se pojavijo ksantomi s hiperholesterolemijo, ki presega 11 mmol / l in obstaja 3 mesece ali več. Pri odstranjevanju vzroka holestaze in normalizaciji ravni holesterola lahko ksantomi izginejo.

Ksantoma kože se razvije sorazmerno z ravnijo lipidov v serumu. Pred pojavom ksantoma je predolgo (več kot 3 mesece) povečanje ravni serumskega holesterola več kot 11,7 μmol / l (450 mg%). Ksantomas izginejo pri ločevanju holestaze in normalizacije ravni holesterola ali v končnem stadiju jetrne insuficience.

Ahoia calla in steatorea

Sindrom holestaza cal postane obarvana, bela (acholia), zaradi pomanjkanja njej sterkobilinogena ki je tvorjen v debelem črevesu zaradi odsotnosti v žolču dohodno 12-dvanajsternika. Hkrati se zmanjša absorpcija maščob v tankem črevesju (zaradi pomanjkanja žolčnih kislin), kar vodi v steaterrheo ("maščobno" blato).

Steatorrhea s pomanjkanjem soli žolčnih kislin, povzročenih v črevesnem lumnu potrebnih za absorpcijo maščob in maščobo topnih vitaminov A, D, K, E in ustreza resnosti zlatenica. Ni ustrezne mikelarne raztopitve lipidov. Stol postane tekoč, rahlo obarvan, obsežen, žaljiv. Po barvi feces je mogoče oceniti dinamiko obstrukcije žolčnega trakta (popolna, prekinjena, razreševalna).

Izrazita in dolgotrajna kršitev maščobne absorpcije prispeva k razvoju izgube teže.

[6], [7]

Pomanjkanje vitaminov, topnih v maščobah

V sindromu holestaze je zmanjšana absorpcija vitaminov A, D, E, K, topnih v maščobi, in pojavijo se klinični znaki ustrezne hipovitaminoze.

Pomanjkanje vitamina D vodi do razvoja tako imenovane jetrne osteodistrofije. To olajšuje tudi hkratna okvara absorpcije kalcija v črevesju. Jetrnih osteodistrofije kaže kostne lezije, difuzna razvoj osteoporoze, ki je označena z bolečino v kosteh hrbtenice, prikazani zlahka zlomi kosti, zlasti reber, zlomov vretenc stiskanje.

Razvoj osteoporoze vključuje ne le pomanjkanjem vitamina D in kršitve črevesno absorpcijo kalcija, ampak tudi faktorji, kot so prekomernim paratiroidnega hormona, nezadostnega izločanja kalcitonin, zmanjšana proliferacije osteoblastov pod vplivom prebitka bilirubina.

Pomanjkanje vitamina K se kaže z zmanjšanjem ravni protrombina v krvi in hemoragičnega sindroma.

Pomanjkanje vitamina E se kaže disfunkcija malih možganov (cerebelarna ataksija), periferna nevropatija (otrplost, pekoč občutek v nogah, šibkost mišic nog, zmanjšani občutljivosti in kit refleksov), degeneracije mrežnice.

Klinične znake pomanjkanja vitamina E najpogosteje opažajo pri otrocih in znatno manj pogosto pri odraslih.

Pomanjkanje vitamina A se kaže v suhosti in skaliranju kože (zlasti na dlani roke) in slabosti v temi (zmanjšanje temne prilagoditve - "nočna slepota").

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Nastajanje kamnov v žolčnem traktu

Pri dolgotrajnem obstoju holestaze lahko opazimo nastanek kamnov v žolčnem traktu. Klinična in instrumentalna diagnostika. Možen zaplet holelitioze z bakterijskim holangitisom, katerega glavni simptomi so bolečina v desnem zgornjem kvadrantu, zvišana telesna temperatura z mrzlico, povečanje jeter.

Jetrna osteodistrofija

Porast kosti je zaplet kronicnih bolezni jeter, zlasti holestatike, v katerem je najbolj temeljito raziskana. Obstajajo bolečine v kosteh in zlomih. Verjetni vzroki za to so osteomalacija in osteoporoza. Študije s primarno bilirno cirozo in primarnim sklerozirajočim holangitisom so pokazale, da je v večini primerov kostne škode povzročena z osteoporozo, čeprav ima tudi osteomalacija določeno vrednost.

Bone bolezen bolečina kaže v hrbtu (običajno v prsni ali ledveni hrbtenici), zmanjšanje rasti vretenc kompresijskih zlomov z minimalnim travme, zlasti reber. Radiografija hrbtenice nam omogoča zaznavanje zmanjšanja gostote in kompresijskih zlom teles vretenc.

Mineralno gostoto kostnega tkiva se lahko določi z metodo dvojne absorpcijske fotometrije. V 31% od 123 žensk s primarno biliarno cirozo je bila ta metoda uporabljena za odkrivanje hude poškodbe kosti. V prihodnosti je 7% pokazalo zlome. Zmanjšanje mineralne gostote kosti je bilo ugotovljeno tudi pri bolnikih z daljnosežnim primarnim sklerozirajočim holangitisom z večjo koncentracijo bilirubina.

Patogeneza poškodbe kosti ni povsem opredeljena. Vključuje več dejavnikov. Normalno strukturo kostnega tkiva vzdržuje ravnovesje dveh različno usmerjenih procesov: resorpcija kosti s pomočjo osteoklastov in nastanek nove kosti pri osteoblastih. Obnova kostnega tkiva se začne z zmanjšanjem števila neaktivnih kostnih con celic. Osteoklasti, ki resorbirajo kost, oblikujejo lacune. Kasneje se te celice mešajo z osteoblasti, ki napolnijo lakoto z novo kostjo (osteoidom), kolagenom in drugimi matriksnimi proteini. Potem pride do mineralizacije osteoida, odvisnega od kalcija in zato odvisnega od vitamina D. Kronične motnje v kosteh vključujejo dve glavni obliki: osteomalacija in osteoporoza. Pri osteoporozi opazimo izgubo kostnega tkiva (matriks in mineralne elemente). Osteomalacija vpliva na mineralizacijo osteoida. Preverjanje kostnih motenj pri kronični holestazi je potekalo s pomočjo biopsije in preučevanja kostnega tkiva z uporabo posebnih tehnik.

Študije so pokazale, da v večini primerov jetrna osteodistrofija predstavlja osteoporoza. Pri bolnikih s kronično boleznijo holestov so odkrili zmanjšanje nastajanja nove kosti in povečanje resorpcije kostnega tkiva. Predlagamo, da v zgodnji, pre-cirotični stopnji lezije pride do motenj v procesu nastajanja kosti, medtem ko pri cirozi pride do povečane resorpcije. Pri ženskah, ki nimajo bolezni jeter, se v menopavzi okrepijo procesi nastajanja novih kosti in resorpcije kostnega tkiva z njihovo prevlado. Lahko ima vlogo pri poškodbah kosti pri primarni žolčni cirozi pri ženskah v menopavzi.

Vzrok osteoporoze pri kroničnih holestatskih boleznih jeter ni bil v celoti ugotovljen. Patogenetski pomen lahko vpliva na metabolizem kostnega tkiva: vitamin D, kalcitonin, obščitnični hormon, rastni hormon, spolne hormone. Na stanje kosti pri bolnikih s kronično holestazo vplivajo zunanji dejavniki, kot so omejena mobilnost, podhranjenost, zmanjšanje mišične mase. Nivo vitamina D se zmanjša zaradi kršitve absorpcije, nezadostnega vnosa hrane, neustrezne izpostavljenosti soncu. Vendar zdravljenje z vitaminom D ne vpliva na stanje kostnega tkiva. Procesi aktivacije vitamina D v jetrih (25-hidroksilacija) in v ledvicah (1-hidroksilacija) niso kršeni.

V zadnjih študijah je bilo prikazano zmanjšanje proliferacije osteoblastov s plazmo, ki je bila pridobljena pri bolnikih z zlatenico; z inhibitornim učinkom nekonjugiranega bilirubina, ne pa tudi žolčnih kislin | 451. Ti podatki nam omogočajo, da pojasnimo motnje pri nastanku kostnega tkiva pri kronični holestazi, vendar je treba dodatno potrditi.

Zdravljenje z ursodeoksiholno kislino ne preneha z izgubo kostne mase pri bolnikih s primarno biliarno cirozo. Po presaditvi jeter se gostota kosti dvigne šele po 1-5 letih. V prvem letu se pri 35% bolnikov s primarnim sklerozirajočim holangitisom pogosto pojavljajo spontani zlomi. Morda je eden od razlogov za visoko incidenco zlomov uporaba kortikosteroidov za imunosupresijo. Nivo vitamina D se ne izteka v normalno stanje več mesecev po presaditvi. V zvezi s tem priporočamo substitucijsko zdravljenje.

Določitev ravni vitamina D pri bolnikih s kronično holestazo je zelo pomembna, saj je osteomalacija kljub redkosti enostavna terapija. Pri preučevanju izoencimov alkalne fosfataze v serumu je poleg jetrnega okusa mogoče povečati tudi delež kosti encima. Po ravni kalcija in fosforja v serumu ni mogoče predvideti razvoja sprememb kosti. Radiografija razkriva spremembe, ki so značilne za osteomalacije: psevdo-zlom, Loozerove cone. Radiografija roka razkriva redčenje kostnega tkiva. Pri biopsijah kosti so opredeljene široke neopredeljene osteoidne mase, ki obkrožajo trabekule. Razlogi za znižanje ravni vitamina D so številni. Bolniki s kronično holestazo ne preživijo dovolj časa v zraku pod sončnimi žarki, opazujejo neustrezno prehrano. Statorja, okvarjena absorpcija se lahko poslabša z dolgotrajno uporabo holestiramina.

Druga manifestacija kostne patologije je boleča osteoartropatija gležnjev in zapestij - nespecifični zaplet kroničnih bolezni jeter.

Presnovne motnje bakra

Približno 80% absorbiranega bakra se običajno izloča z žolčem in se odstrani z blatom. Pri vseh oblikah holestaza, še posebej pa kronična (npr primarne biliarne ciroze, primarni sklerozirajoči holangitis, biliarna atrezija), gre za kopičenje bakra v jetrih kot koncentracije, tipičnih za Wilsonovo bolezen ali jih celo presegajo. V redkih primerih lahko najdemo pigmentiran rožni obroč, ki spominja na obroč Kaiser-Fleischer.

Med histokemičnimi preiskavami (barvanje z rhodaninom) se lahko odkrijejo baker v jetrih in jih je mogoče količinsko opredeliti z biopsijo. Bakterije, ki vežejo baker, se zaznajo z obarvanostjo z orseinom. Te metode posredno potrdijo diagnozo holestaze. Baker, ki se kopiči v holestazi, očitno nima hepatotoksičnega učinka. Elektronska mikroskopija odkriva baker v elektronsko gostih lizosomih, vendar spremembe organelov, povezanih z delovanjem citosolnega bakra, niso značilne za Wilsonovo bolezen. Pri holestazi se bakr kopiči znotraj hepatocitov v netoksični obliki.

Razvoj hepatocelularne insuficience

Insuficienca jeter se je počasi razvijala, zato je delovanje jeter s holestazo dolgo časa. Napaka jeter je povezana s trajanjem zlatenice 3-5 let; To je razvidno iz hitrega porasta zlatenice, pojava ascitesa, edema, zmanjšanja vsebnosti albumina v serumu. Kožni srbenje se zmanjša, krvavitve ni mogoče zdraviti z parenteralno uporabo vitamina K. V terminalni stopnji se razvije jetrna encefalopatija.

Mikrosomna oksidacija drog. Pri bolnikih z intrahepatično holestazo je zmanjšanje vsebnosti citokroma P450 sorazmerno resnosti holestaze.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Ekstrahepatični simptomi holestaze

Poleg teh svetlih funkcije kot zlatenica, srbenje, holestazo opazili pri drugih, manj pomembnih oblikah študirali predvsem v biliarne obstrukcije. Lahko se zgodi, da je bolnik oslabljen (dehidracija, izguba krvi, operacije, medicinsko-diagnostične manipulacije). Dejavnost sprememb kardiovaskularnega sistema, vaskularne reakcije, se poškodujejo zaradi odziva na arterijsko hipotenzijo (vazokonstrikcija). Poveča se občutljivost ledvic na škodljiv učinek arterijske hipotenzije in hipoksije. Kršila so obrambne reakcije telesa za sepso, celjenje ran. Povečanje protrombinskega časa se korigira z uvedbo vitamina K, vendar je vzrok motenj koagulacije lahko trombocitna disfunkcija. Sluzna membrana v želodcu postane bolj nagnjena k razjedam. Razlogi za takšne spremembe so raznoliki. Glandske kisline in bilirubin motijo metabolizem in delovanje celic. Sprememba sestave serumskih lipidov vpliva na strukturo in delovanje membran. Endotoksemija lahko škodljivo vpliva. Tako lahko metaboličnih in funkcionalne motnje pri bolnikih s hudim zlatenica in holestaza, pod določenimi pogoji (kirurgijo, medicinsko diagnostično manipulacija) privede do akutne odpovedi ledvic, krvavitve, skupaj s slabo celjenje ran in visokim tveganjem za razvoj sepse.

Za redke dedne oblike holestaze so Sumerskillov sindrom in bolezen (sindrom) Bylerja.

Sammerskilla sindrom - benigna recidivno familiarna holestaza so značilne ponavljajoče se epizode holsstaticheskoy zlatenica, od zgodnjega otroštva in ugodno za golf (brez rezultata v cirozo).

Bolezni (sindrom) Baylera - progresivna familiarna intrahepatska holestaza, zaradi patologiji gena na kromosomu XVIII, označen s usoden za golf z zgodnjo postavitev biliarne ciroze in smrti.

Intrahepatična holestaza nosečnic je benigna bolezen, ki se razvije med nosečnostjo, ki jo kaže sindrom holestaze.

Patogenezo bolezni povzroča povečano izločanje progesterona, estrogenov, placentnih hormonov in visoke sinteze holesterola v jetrih. Možno je, da nosečnost povzroči nastanek že obstoječih genetskih napak izločanja žolča. Intrahepatična holestaza nosečnic se razvije v zadnjih mesecih nosečnosti in se kaže v žolčevi, srbenju na koži in pri laboratorijskih znakih holestaze. 

Histološki pregled jeter kaže centrolobularno holestazo brez nekroze hepatocitov.

V zadnjih letih se razpravlja o sindromu "ogroženih žolčnih kanalov". Vključuje bolezni, za katere je značilno zmanjšanje žolčnih kanalov:

• primarna žolčna ciroza jeter;
• primarni sklerozirajoči holangitis;
• avtoimunski holangitis (klinično in morfološko ustreza primarni biliarni cirozi, vendar se od nje razlikuje v odsotnosti antimitohondrijskih protiteles);
• Holangitis znane etiologije (okužba s citomegalovirusom, kriptosporidioza, proti stanju imunske pomanjkljivosti, vključno s AIDS-om);
• ponavljajoči bakterijski holangitis z okužbo cist v intrahepatičnih kanalih (s Carolijevo boleznijo);
• prirojena atresija ali hipoplazija žolčnega kanala;
• Holestaza primovikroze in isarkoidoze.

[20], [21], [22]