Holestaza - Simptomi

Vodilni simptomi holestaze (tako akutne kot kronične) so srbenje kože in malabsorpcija. Za kronično holestazo so značilne poškodbe kosti (jetrna osteodistrofija), holesterolne obloge (ksantomi, ksantelazme) in pigmentacija kože zaradi kopičenja melanina. Za razliko od bolnikov s hepatocelularno boleznijo sta šibkost in utrujenost redki. Pri fizičnem pregledu so jetra običajno povečana, z gladkimi robovi, zbita in neboleča. Splenomegalija je redka, razen če je prisotna biliarna ciroza in portalna hipertenzija. Blato je obarvano.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Srbeča koža in zlatenica

Srbenje kože in zlatenica se pojavita z zelo izrazito motnjo izločevalne funkcije hepatocitov.

Srbenje kože pri holestatskem sindromu povzročajo pruritogeni, sintetizirani v jetrih, pa tudi endogene opiatne spojine, ki vplivajo na centralne nevrotransmiterske mehanizme. Verjetno določeno vlogo pri pojavu srbenja kože igra kopičenje žolčnih kislin v krvi in njihovo draženje živčnih končičev kože. Vendar pa ni stroge neposredne povezave med intenzivnostjo srbenja kože in ravnjo žolčnih kislin v krvi. Srbenje kože pri holestaznem sindromu je lahko zelo izrazito, celo boleče, zaradi česar so bolniki razdražljivi, moti spanec in povzroča nenehno praskanje. Na koži se določijo številne praske in odrgnine, ki se lahko okužijo, koža se odebeli, postane suha (kar olajša tudi pomanjkanje vitamina A, topnega v maščobah, katerega absorpcija je pri holestazi oslabljena).

Domneva se, da srbenje kože pri holestazi povzročajo spojine, ki se običajno izločajo z žolčem in se morda sintetizirajo v jetrih (to potrjuje izginotje srbenja v terminalni fazi odpovedi jeter). Jemanje holestiramina je učinkovito, vendar ima zdravilo sposobnost vezave številnih spojin, zaradi česar ni mogoče izolirati specifičnega povzročitelja srbenja.

Spojine, ki lahko povzročijo srbenje z vplivom na centralne nevrotransmiterske mehanizme, so pritegnile vse večjo pozornost. Podatki iz študij na živalih in preskušanj zdravil kažejo na vlogo endogenih opioidnih peptidov pri razvoju srbenja. Živali s holestazo razvijejo stanje analgezije zaradi kopičenja endogenih opiatov, ki jih je mogoče odpraviti z naloksonom. Resnost srbenja pri bolnikih s holestazo se zmanjša z zdravljenjem z naloksonom. Antagonist receptorjev 5-HT3-serotonina ondansetron prav tako zmanjša srbenje pri bolnikih s holestazo. Potrebne so nadaljnje raziskave patogeneze srbenja in iskanje učinkovitih in varnih metod za boj proti temu bolečemu, včasih izčrpavajočemu simptomu holestaze.

Zlatenica se lahko pojavi sočasno s holestazo, včasih pa se pridruži kasneje. Glavni vzrok zlatenice je moteno izločanje bilirubina in njegov vstop v kri. Presežek bilirubina v krvi povzroči ustrezno obarvanje kože. Pri dolgotrajnem sindromu holestaze lahko zlatenica dobi zelenkast ali temno olivno obarvan odtenek. Praviloma se opazna rumenkastost kože in vidnih sluznic pojavi, ko je raven bilirubina v krvi 50 μmol/l ali več.

V redkih primerih, pri tako imenovani disociirani holestazi, izločanje bilirubina morda ni moteno in zlatenica ni prisotna.

Kožni ksantomi

Kožni ksantomi so dokaj pogost in značilen označevalec holestaze. Ksantomi so ploščate ali rahlo dvignjene rumene mehke tvorbe nad kožo. Običajno se nahajajo okoli oči (na področju zgornje veke - ksantelazma), v palmarnih gubah, pod mlečnimi žlezami, na vratu, prsih in hrbtu. Ksantomi v obliki tuberkul se lahko nahajajo na ekstenzorni površini velikih sklepov, v zadnjici. Možna je celo poškodba živcev, tetivnih ovojnic in kosti. Ksantomi nastanejo zaradi zadrževanja lipidov v telesu, hiperlipidemije in odlaganja lipidov v koži. Ksantomi se običajno pojavijo pri hiperholesterolemiji, ki presega 11 mmol/l in traja 3 mesece ali več. Ko se vzrok holestaze odpravi in se raven holesterola normalizira, lahko ksantomi izginejo.

Kožni ksantomi se razvijajo sorazmerno z ravnjo lipidov v serumu. Pojavu ksantomov predhodi dolgotrajno (več kot 3 mesece) zvišanje ravni holesterola v serumu nad 11,7 μmol/l (450 mg%). Ksantomi izginejo z odpravo holestaze in normalizacijo ravni holesterola ali v terminalni fazi odpovedi jeter.

Aholija v blatu in steatoreja

Pri holestaznem sindromu blato postane razbarvano, belo (aholija), kar je posledica odsotnosti stercobilinogena, ki se v debelem črevesu ne tvori zaradi pomanjkanja žolča, ki vstopa v dvanajstnik. Hkrati je motena absorpcija maščob v tankem črevesu (zaradi pomanjkanja žolčnih kislin), kar vodi do steatoreje ("mastnega" blata).

Steatorejo povzroča nezadostna vsebnost žolčnih soli v črevesnem lumnu, ki so potrebne za absorpcijo maščob in v maščobah topnih vitaminov A, D, K, E, in ustreza resnosti zlatenice. Ni ustreznega micelarnega raztapljanja lipidov. Blato postane tekoče, šibko obarvano, voluminozno in smrdi. Barva blata se lahko uporabi za presojo dinamike žolčne obstrukcije (popolna, občasna, razrešitev).

Huda in dolgotrajna okvara absorpcije maščob prispeva k razvoju izgube teže.

[ 6 ], [ 7 ]

Pomanjkanje vitaminov, topnih v maščobah

Pri sindromu holestaze je motena absorpcija vitaminov A, D, E, K, topnih v maščobah, in pojavijo se klinični znaki ustrezne hipovitaminoze.

Pomanjkanje vitamina D vodi do razvoja tako imenovane jetrne osteodistrofije. To olajša tudi sočasna motnja absorpcije kalcija v črevesju. Jetrna osteodistrofija se kaže v poškodbah kosti, razvoju difuzne osteoporoze, za katero so značilne bolečine v kosteh, v hrbtenici, zlahka nastali zlomi kosti, zlasti reber, in kompresijski zlomi hrbtenice.

Pri razvoju osteoporoze ne sodelujejo le pomanjkanje vitamina D in oslabljena absorpcija kalcija v črevesju, temveč tudi dejavniki, kot so hiperprodukcija paratiroidnega hormona, nezadostno izločanje kalcitonina in zmanjšana proliferacija osteoblastov pod vplivom presežka bilirubina.

Pomanjkanje vitamina K se kaže z znižanjem ravni protrombina v krvi in hemoragičnim sindromom.

Pomanjkanje vitamina E se kaže v disfunkciji malih možganov (cerebelarna ataksija), periferni polinevropatiji (otrplost, pekoč občutek v nogah, šibkost mišic nog, zmanjšana občutljivost in tetivni refleksi) ter degeneraciji mrežnice.

Klinični znaki pomanjkanja vitamina E so najpogosteje opaženi pri otrocih in veliko manj pogosto pri odraslih.

Pomanjkanje vitamina A se kaže kot suha in luskasta koža (zlasti na dlaneh) ter slabši vid v temi (zmanjšana prilagoditev na temo – »nočna slepota«).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Nastanek kamnov v žolčnih vodih

Nastanek kamnov v žolčnih vodih lahko opazimo pri dolgotrajni holestazi. Klinična in instrumentalna diagnostika. Žolčne kamne lahko zaplete bakterijski holangitis, katerega glavni simptomi so bolečina v desnem hipohondriju, vročina z mrzlico in povečanje jeter.

Jetrna osteodistrofija

Okvara kosti je zaplet kroničnih bolezni jeter, zlasti holestatskih, pri katerih je bila najbolj podrobno preučena. Opažajo se bolečine v kosteh in zlomi. Verjetna vzroka sta osteomalacija in osteoporoza. Študije primarne biliarne ciroze in primarnega sklerozirajočega holangitisa so pokazale, da je v večini primerov okvara kosti posledica osteoporoze, čeprav ima določeno vlogo tudi osteomalacija.

Kostne lezije se kažejo kot bolečine v hrbtu (običajno v prsnem ali ledvenem delu hrbtenice), zmanjšana telesna višina, stiskanje vretenc, zlomi z minimalno travmo, zlasti reber. Rentgenski posnetki hrbtenice lahko razkrijejo zmanjšano gostoto in kompresijske zlome vretenc.

Mineralno gostoto kosti je mogoče določiti z dvojno absorpcijsko fotometrijo. Pri 31 % od 123 žensk s primarno biliarno cirozo so s to metodo odkrili hudo poškodbo kosti. Zlome so nato opazili pri 7 %. Zmanjšano mineralno gostoto kosti so odkrili tudi pri bolnicah z napredovalim primarnim sklerozirajočim holangitisom s povišanimi ravnmi bilirubina.

Patogeneza kostnih lezij ni povsem pojasnjena. Domneva se, da je v to vključenih več dejavnikov. Normalno strukturo kostnega tkiva vzdržuje ravnovesje dveh nasprotno usmerjenih procesov: resorpcije kosti z osteoklasti in tvorbe nove kosti z osteoblasti. Preoblikovanje kostnega tkiva se začne z zmanjšanjem števila celic v neaktivnih kostnih conah. Osteoklasti, ki resorbirajo kost, tvorijo vrzeli. Te celice nato nadomestijo osteoblasti, ki vrzeli zapolnijo z novo kostjo (osteoidom), kolagenom in drugimi matriksnimi beljakovinami. Nato pride do procesa mineralizacije osteoidov, ki je odvisen od kalcija in posledično od vitamina D. Presnovne motnje kosti vključujejo dve glavni obliki: osteomalacijo in osteoporozo. Pri osteoporozi opazimo izgubo kostnega tkiva (matriksa in mineralnih elementov). Pri osteomalaciji je mineralizacija osteoidov oslabljena. Preverjanje kostnih motenj pri kronični holestazi je bilo opravljeno z biopsijo in pregledom kostnega tkiva s posebnimi tehnikami.

Študije so pokazale, da je v večini primerov jetrna osteodistrofija predstavljena z osteoporozo. Pri kroničnih holestatskih boleznih so ugotovili tako zmanjšanje nastajanja nove kosti kot povečanje resorpcije kosti. Domneva se, da v zgodnji, predrotični fazi lezije pride do kršitve procesa nastajanja kosti, medtem ko pri cirozi pride do povečane resorpcije. Pri ženskah brez bolezni jeter se procesi nastajanja nove kosti in resorpcije kosti med menopavzo okrepijo, pri čemer prevladuje slednji. To lahko igra vlogo pri poškodbah kosti pri primarni biliarni cirozi pri ženskah v menopavzi.

Vzrok za osteoporozo pri kroničnih holestatskih boleznih jeter ni dokončno ugotovljen. Številni dejavniki, ki sodelujejo pri presnovi kosti, imajo lahko patogenetski pomen: vitamin D, kalcitonin, paratiroidni hormon, rastni hormon, spolni hormoni. Na stanje kosti pri bolnikih s kronično holestazo vplivajo zunanji dejavniki, kot so omejena gibljivost, slaba prehrana in zmanjšana mišična masa. Raven vitamina D se zmanjša zaradi oslabljene absorpcije, nezadostnega vnosa s hrano in nezadostne izpostavljenosti sončni svetlobi. Vendar zdravljenje z vitaminom D ne vpliva na stanje kostnega tkiva. Procesi aktivacije vitamina D v jetrih (25-hidroksilacija) in ledvicah (1-hidroksilacija) niso moteni.

Nedavne študije so pokazale zmanjšanje proliferacije osteoblastov kot odziv na plazmo pri bolnikih z zlatenico; nekonjugirani bilirubin, ne pa žolčnih kislin, je imel zaviralni učinek |451. Ti podatki lahko pomagajo razložiti motnje v tvorbi kosti pri kronični holestazi, vendar zahtevajo nadaljnjo potrditev.

Zdravljenje z ursodeoksiholno kislino pri bolnikih s primarno biliarno cirozo ne ustavi izgube kostne mase. Po presaditvi jeter se gostota kosti poveča šele po 1–5 letih. V prvem letu so spontani zlomi pogosti pri 35 % bolnikov s primarnim sklerozirajočim holangitisom. Eden od razlogov za visoko stopnjo zlomov je lahko uporaba kortikosteroidov za imunosupresijo. Raven vitamina D se po presaditvi ne vrne v normalno stanje več mesecev. Zato je priporočljivo nadomestno zdravljenje.

Določanje ravni vitamina D pri bolnikih s kronično holestazo je zelo pomembno, saj se osteomalacija kljub svoji redkosti zlahka zdravi. Pri preučevanju izoencimov alkalne fosfataze v serumu je lahko poleg jetrne frakcije povišan tudi kostni delež encima. Razvoj kostnih sprememb je nemogoče napovedati z ravnjo kalcija in fosforja v serumu. Radiografija razkriva spremembe, značilne za osteomalacijo: psevdofrakture, ohlapne cone. Rentgenska slika rok razkriva redkost kostnega tkiva. Biopsija kosti razkriva široke nekalcificirane osteoidne mase, ki obdajajo trabekule. Obstaja veliko razlogov za znižanje ravni vitamina D. Bolniki s kronično holestazo ne preživijo dovolj časa na prostem na soncu in se ne prehranjujejo ustrezno. Steatoreja in malabsorpcija se lahko poslabšata zaradi dolgotrajne uporabe holestiramina.

Druga manifestacija kostne patologije je boleča osteoartropatija gležnjev in zapestij – nespecifičen zaplet kronične bolezni jeter.

Motnja presnove bakra

Približno 80 % absorbiranega bakra se običajno izloči z žolčem in izloči z blatom. Pri vseh oblikah holestaze, zlasti pa pri kroničnih oblikah (npr. primarna biliarna ciroza, primarni sklerozirajoči holangitis, biliarna atrezija), se baker kopiči v jetrih v koncentracijah, ki so značilne za Wilsonovo bolezen ali jih celo presegajo. V redkih primerih se lahko odkrije pigmentiran roženični obroč, ki spominja na Kayser-Fleischerjev obroč.

Bakrove usedline v jetrih se odkrijejo s histokemijo (obarvanje z rodaninom) in jih je mogoče kvantificirati z biopsijo. Protein, ki veže baker, se odkrije z barvanjem z orceinom. Te metode posredno potrjujejo diagnozo holestaze. Baker, ki se kopiči v holestazi, se ne zdi hepatotoksičen. Elektronska mikroskopija zazna baker v elektronsko gostih lizosomih, vendar spremembe organelov, povezane s citosolnim bakrom, ki so značilne za Wilsonovo bolezen, niso opažene. Pri holestazi se baker kopiči v hepatocitih v netoksični obliki.

Razvoj hepatocelularne insuficience

Hepatocelularna insuficienca se razvija počasi, delovanje jeter pri holestazi ostane dolgo časa nespremenjeno. Jetrna insuficienca se pojavi, ko zlatenica traja 3-5 let; to se kaže v hitrem porastu zlatenice, pojavu ascitesa, edema in zmanjšanju ravni albumina v serumu. Srbenje kože se zmanjša, krvavitve se ne odzivajo na zdravljenje s parenteralnim dajanjem vitamina K. V terminalni fazi se razvije jetrna encefalopatija.

Mikrosomska oksidacija zdravil. Pri bolnikih z intrahepatično holestazo opazimo znižanje ravni citokroma P450 sorazmerno s stopnjo holestaze.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ekstrahepatični simptomi holestaze

Poleg očitnih simptomov, kot sta zlatenica in srbenje, holestazo spremljajo tudi druge, manj opazne manifestacije, ki jih preučujemo predvsem v primerih žolčne obstrukcije. Resni zapleti se lahko pojavijo, če je bolnik oslabljen (dehidracija, izguba krvi, operacije, medicinski in diagnostični posegi). Spremeni se aktivnost srčno-žilnega sistema, oslabljene so žilne reakcije kot odziv na arterijsko hipotenzijo (vazokonstrikcija). Občutljivost ledvic na škodljive učinke arterijske hipotenzije in hipoksije se poveča. Obrambne sposobnosti telesa so oslabljene pri sepsi in celjenju ran. Povečanje protrombinskega časa se popravi z uvedbo vitamina K, vendar je lahko disfunkcija trombocitov vzrok za motnje strjevanja krvi. Sluznica želodca postane bolj dovzetna za razjede. Vzroki za takšne spremembe so različni. Žolčne kisline in bilirubin motijo presnovo in delovanje celic. Spremembe v sestavi serumskih lipidov vplivajo na strukturo in delovanje membran. Endotoksemija ima lahko škodljiv učinek. Tako lahko presnovne in funkcionalne motnje pri bolnikih s holestazo in hudo zlatenico pod določenimi pogoji (operacije, terapevtski in diagnostični posegi) privedejo do razvoja akutne ledvične odpovedi, krvavitev, spremljajo pa jih slabo celjenje ran in veliko tveganje za sepso.

Redke dedne oblike holestaze vključujejo Summerskillov sindrom in Bylerjeva bolezen (sindrom).

Summerskillov sindrom je benigna ponavljajoča se družinska holestaza, za katero so značilne ponavljajoče se epizode holestatske zlatenice, ki se začnejo v zgodnjem otroštvu in imajo ugoden potek (brez napredovanja v jetrno cirozo).

Bylerjeva bolezen (sindrom) je progresivna intrahepatična družinska holestaza, ki jo povzroča patologija gena na kromosomu XVIII, za katero je značilen smrtni potek z zgodnjim nastankom biliarne ciroze jeter in smrtnim izidom.

Intrahepatična holestaza nosečnosti je benigna bolezen, ki se razvije med nosečnostjo in se kaže s sindromom holestaze.

Patogeneza bolezni je posledica povečanega izločanja progesterona, estrogenov, placentnih hormonov in visoke sinteze holesterola v jetrih. Možno je, da nosečnost predisponira k pojavu že obstoječih genetskih okvar v izločanju žolča. Intrahepatična holestaza nosečnosti se razvije v zadnjih mesecih nosečnosti in se kaže z zlatenico, srbenjem kože in laboratorijskimi znaki holestaze.

Histološki pregled jeter razkrije centrilobularno holestazo brez nekroze hepatocitov.

V zadnjih letih se pogosto razpravlja o sindromu "izginjajočih žolčnih vodov". Vključuje bolezni, za katere je značilno zoženje žolčnih vodov:

• primarna biliarna ciroza jeter;
• primarni sklerozirajoči holangitis;
• avtoimunski holangitis (po kliničnih in morfoloških manifestacijah ustreza primarni biliarni cirozi jeter, vendar se od nje razlikuje po odsotnosti antimitohondrijskih protiteles);
• holangitis znane etiologije (z okužbo s citomegalovirusom, kriptosporidiozo, na ozadju stanj imunske pomanjkljivosti, vključno z AIDS-om);
• ponavljajoči se bakterijski holangitis zaradi okužbe cist intrahepatičnega kanala (pri Carolijevi bolezni);
• prirojena atrezija ali hipoplazija žolčnih poti;
• holestaza, cistična fibroza in sarkoidoza.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]