Holestaza - zdravljenje

Zdravljenje holestaze z zdravili

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Zdravljenje srbenja

Drenaža žolčnih poti. Srbenje pri bolnikih z žolčno obstrukcijo izgine ali se znatno zmanjša 24–48 ur po zunanji ali notranji drenaži žolčnih poti.

Holestiramin. Pri uporabi te ionske izmenjevalne smole pri bolnikih z delno žolčno obstrukcijo srbenje izgine po 4-5 dneh. Domneva se, da holestiramin zmanjšuje srbenje z vezavo žolčnih soli v črevesnem lumnu in njihovim odstranjevanjem z blatom, vendar je ta mehanizem delovanja le hipotetičen, saj vzrok srbenja pri holestazi ostaja nejasen. Pri jemanju holestiramina v odmerku 4 g (1 vrečka) pred in po zajtrku se pojav zdravila v dvanajstniku ujema s kontrakcijami žolčnika. Po potrebi je možno nadaljnje povečanje odmerka (4 g pred kosilom in večerjo). Vzdrževalni odmerek je običajno 12 g/dan. Zdravilo lahko povzroči slabost in odpor do njega. Uporaba zdravila je še posebej učinkovita v boju proti srbenju pri bolnikih s primarno biliarno cirozo, primarnim sklerozirajočim holangitisom, atrezijo in strikturami žolčnih vodov. Opaženo je zmanjšanje ravni žolčnih kislin in holesterola v serumu ter zmanjšanje ali izginotje ksantomov.

Holestiramin poveča vsebnost maščob v blatu tudi pri zdravih ljudeh. Zdravilo je treba uporabljati v minimalnih učinkovitih odmerkih. Zaradi poslabšanja absorpcije vitamina K se lahko razvije hipoprotrombinemija, kar je indikacija za njegovo intramuskularno dajanje.

Holestiramin lahko veže kalcij, druge vitamine, topne v maščobah, in zdravila, ki sodelujejo v enterohepatičnem obtoku, zlasti digitoksin. Holestiramin in druga zdravila je treba jemati ločeno.

Ursodeoksiholna kislina (13–15 mg/kg na dan) lahko zmanjša srbenje pri bolnikih s primarno biliarno cirozo zaradi svojega holeretičnega učinka ali zmanjšanega nastajanja strupenih žolčnih kislin. Uporaba ursodeoksiholne kisline je povezana z izboljšanjem biokemijskih parametrov pri holestazi, ki jo povzročajo zdravila, vendar antipruritični učinek zdravila pri različnih holestatskih stanjih ni dokazan.

Zdravljenje srbenja z zdravili

Tradicionalno	Holestiramin
Učinek ni trajen.	Antihistaminiki; ursodeoksiholna kislina; fenobarbital
Zahteva previdnost	Rifampicin
Učinkovitost se preučuje	Nalokson, nalmefen; ondansetron;

S-adenozilmetionin; propofol

Antihistaminiki se uporabljajo le zaradi njihovega sedativnega učinka.

Fenobarbital lahko zmanjša srbenje pri bolnikih, ki so odporni na druga zdravljenja.

V randomiziranem kontroliranem preskušanju se je pokazalo, da opiatni antagonist nalokson pri intravenski uporabi zmanjšuje srbenje, vendar ni primeren za dolgotrajno uporabo. Peroralni opiatni antagonist nalmefen je pokazal spodbudne rezultate. Rezultati nadaljnjih kontroliranih preskušanj so še v pričakovanju; trenutno ni na voljo nobene komercialne formulacije.

Antagonist receptorjev 5-hidroksitriptamina tipa 3 ondansetron je v randomiziranem preskušanju zmanjšal srbenje. Med stranskimi učinki so zaprtje in spremembe v testih delovanja jeter. Potrebne so nadaljnje študije tega zdravila.

Intravenski hipnotik propofol je zmanjšal srbenje pri 80 % bolnikov. Učinek so preučevali le pri kratkotrajni uporabi.

Za zdravljenje holestaze se uporablja S-adenozil-L-metionin, ki izboljša fluidnost membran ter ima antioksidativne in številne druge učinke. Rezultati zdravljenja so protislovni, uporaba zdravila pa trenutno ne presega eksperimentalnih študij.

Rifampicin (300–450 mg/dan) zmanjša srbenje za 5–7 dni, kar je lahko posledica indukcije encimov ali zaviranja privzema žolčne kisline. Možni neželeni učinki vključujejo nastanek žolčnih kamnov, znižane ravni 25-OH-holekalciferola, učinke na presnovo zdravil in pojav mikroflore, odporne na antibiotike. Varnost dolgotrajne uporabe rifampicina še ni bila ugotovljena, zato je za zdravljenje s tem zdravilom potrebna skrbna izbira in spremljanje bolnikov.

Steroidi: Glukokortikoidi zmanjšujejo srbenje, vendar tudi znatno poslabšajo kostno tkivo, zlasti pri ženskah po menopavzi.

Metiltestosteron 25 mg/dan sublingvalno zmanjšuje srbenje 7 dni in se uporablja pri moških. Anabolični steroidi, kot je stanazolol (5 mg/dan), imajo manjši virilizirajoči učinek z enako učinkovitostjo. Ta zdravila povečajo zlatenico in lahko pri zdravih ljudeh povzročijo intrahepatično holestazo. Ne vplivajo na delovanje jeter, vendar jih je treba uporabljati le pri refraktornem srbenju in v najnižjih učinkovitih odmerkih.

Plazmafereza se uporablja pri refraktornem srbenju, povezanem s hiperholesterolemijo in ksantomatozno nevropatijo. Postopek zagotavlja začasen učinek, je drag in delovno intenziven.

Fototerapija: UV-obsevanje 9-12 minut na dan lahko zmanjša srbenje in pigmentacijo.

Presaditev jeter je lahko edino zdravljenje za nekatere bolnike z neodzivnim srbenjem.

Biliarna dekompresija

Indikacije za kirurško ali konzervativno zdravljenje so določene z vzrokom obstrukcije in bolnikovim stanjem. V primeru holedoholitiaze se uporablja endoskopska papilosfinkterotomija in odstranitev kamna. V primeru obstrukcije žolčnih poti z malignim tumorjem pri operabilnih bolnikih se oceni njegova resektabilnost. Če kirurško zdravljenje in odstranitev tumorja nista mogoča, se žolčni vodi drenirajo z endoprotezo, ki se namesti endoskopsko, ali če ni uspešna, perkutano. Alternativa je nastavitev biliodigestivnih anastomoz. Izbira metode zdravljenja je odvisna od bolnikovega stanja in tehničnih zmožnosti.

Priprava bolnika na katero koli od teh zdravljenj je pomembna za preprečevanje zapletov, vključno z odpovedjo ledvic, ki se pojavi pri 5–10 % bolnikov, in sepso. Motnje strjevanja krvi se korigirajo s parenteralnim vitaminom K. Za preprečevanje dehidracije in arterijske hipotenzije, ki lahko povzroči akutno tubularno nekrozo, se dajejo intravenske tekočine (običajno 0,9 % raztopina natrijevega klorida) in spremlja ravnovesje tekočin. Za vzdrževanje delovanja ledvic se uporablja manitol, vendar bolnik pred njegovo uporabo ne sme biti dehidriran. Nedavne študije so postavile pod vprašaj učinkovitost manitola. Pooperativna ledvična disfunkcija je lahko delno posledica endotoksina v krvnem obtoku, ki se intenzivno absorbira iz črevesja. Za zmanjšanje absorpcije endotoksina se peroralno daje deoksiholna kislina ali laktuloza, ki očitno preprečujeta okvaro ledvic v pooperativnem obdobju. Ta zdravila so neučinkovita v primerih, ko je bila odpoved ledvic prisotna že pred operacijo.

Za zmanjšanje tveganja za septične zaplete po operacijah in terapevtskih ter diagnostičnih manipulacijah se antibiotiki predpišejo vnaprej. Trajanje zdravljenja po manipulacijah je odvisno od tega, kako izraziti so znaki septičnih zapletov in kako uspešna je bila biliarna dekompresija.

Pomembni dejavniki, ki določajo visoko pooperativno umrljivost in stopnjo zapletov, vključujejo izhodiščni hematokrit 30 % ali manj, raven bilirubina več kot 200 μmol/L (12 mg %) in obstrukcijo žolčnih poti zaradi malignega tumorja. Hudo predoperativno zlatenico je mogoče zmanjšati s perkutano zunanjo biliarno drenažo ali endoskopsko endoprotetiko, vendar učinkovitost teh postopkov ni bila potrjena v randomiziranih kontroliranih preskušanjih.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dieta za holestazo

Ločen problem je pomanjkanje žolčnih soli v črevesnem lumnu. Prehranska priporočila vključujejo zadosten vnos beljakovin in vzdrževanje potrebne kalorične vrednosti hrane. Ob prisotnosti steatorreje je vnos nevtralnih maščob, ki jih slabo prenašamo, se ne dovolj absorbirajo in poslabšajo absorpcijo kalcija, omejen na 40 g/dan. Dodaten vir maščob so lahko srednjeverižni trigliceridi (MCT) v obliki emulzije (npr. mlečni napitek). MCT se prebavijo in absorbirajo kot proste maščobne kisline tudi v odsotnosti žolčnih kislin v črevesnem lumnu. Precejšnjo količino MCT vsebuje zdravilo "Liquigen" (Scientific Hospital Supplies Ltd, Združeno kraljestvo) in kokosovo olje za cvrtje in solate. Potreben je tudi dodaten vnos kalcija.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Zdravljenje kronične holestaze

• Prehranske maščobe (če je prisotna steatoreja)
• Omejitev nevtralnih maščob (40 g/dan)
• Dodaten vnos MCT (do 40 g/dan)
• Vitamini, topni v maščobah*
  • peroralno: K (10 mg/dan), A (25.000 ie/dan), D (400–4000 ie/dan).
  • intramuskularno: K (10 mg enkrat na mesec), A (100.000 ie 3-krat na mesec), D (100.000 ie enkrat na mesec).
• Kalcij: posneto mleko, kalcij zaužit peroralno.

* Začetni odmerki in način uporabe so odvisni od resnosti hipovitaminoze, resnosti holestaze in prisotnosti težav; vzdrževalni odmerki - od učinkovitosti zdravljenja.

Pri akutni holestazi lahko povečanje protrombinskega časa kaže na prisotnost hipovitaminoze K. Priporočljivo je parenteralno dajanje vitamina K v odmerku 10 mg/dan 2-3 dni; protrombinski čas se običajno normalizira v 1-2 dneh.

Pri kronični holestazi je treba spremljati protrombinski čas ter ravni vitaminov A in D v serumu. Po potrebi je treba nadomestno zdravljenje z vitamini A, D in K dajati peroralno ali parenteralno, odvisno od resnosti hipovitaminoze, prisotnosti zlatenice in steatorreje ter učinkovitosti zdravljenja. Če ravni vitaminov v serumu ni mogoče določiti, se nadomestno zdravljenje daje empirično, zlasti ob prisotnosti zlatenice. Enostavno nastajanje modric kaže na pomanjkanje protrombina in vitamina K.

Okvarjen vid v mraku se bolje popravi z oralnim dajanjem vitamina A kot z intramuskularnim dajanjem. Vitamin E se ne absorbira, zato otroci s kronično holestazo potrebujejo parenteralno dajanje tokoferol acetata v odmerku 10 mg/dan. V drugih primerih je možno peroralno dajanje v odmerku 200 mg/dan.

Zdravljenje kostnih lezij pri holestazi

Osteopenija pri holestatskih boleznih se kaže predvsem z osteoporozo. Motena absorpcija vitamina D z razvojem osteomalacije je manj značilna. Potrebna sta spremljanje ravni 25-hidroksivitamina D v serumu in denzitometrija, ki določa stopnjo osteopenije.

Če se odkrije hipovitaminoza D, se predpiše nadomestno zdravljenje v odmerku 50.000 ie vitamina D peroralno 3-krat na teden ali 100.000 ie intramuskularno enkrat na mesec. Če se raven vitamina D v serumu s peroralno uporabo ne normalizira, je potrebno povečanje odmerka ali parenteralno dajanje vitamina. V prisotnosti zlatenice ali dolgotrajnega poteka holestaze brez zlatenice je priporočljivo profilaktično dajanje vitamina D; če ni mogoče določiti koncentracije vitamina v serumu, se profilaktično zdravljenje predpiše empirično. V pogojih, ko raven vitamina D v serumu ni nadzorovana, je parenteralna pot dajanja boljša od peroralne.

Pri zdravljenju simptomatske osteomalacije je zdravljenje izbire peroralno ali parenteralno dajanje 1,25-dihidroksivitamina D3 _, biološko izjemno aktivnega presnovka vitamina D s kratkim razpolovnim časom. Alternativa je la-vitamin D3 _, vendar je njegova presnovna aktivnost očitna šele po 25-hidroksilaciji v jetrih.

Problem preprečevanja osteoporoze pri kronični holestazi je bil preučen v majhnem številu študij. Prehrana mora biti uravnotežena z dodatki kalcija. Dnevni odmerek kalcija mora biti vsaj 1,5 g v obliki topnega kalcija ali kalcijevega glukonata. Bolnikom se priporoča pitje posnetega mleka in dozirana izpostavljenost soncu ali UV-sevanju. Povečati je treba telesno aktivnost, tudi pri hudi osteopeniji (v teh primerih so priporočljive zmerne obremenitve in posebni vadbeni programi).

Kortikosteroidom, ki poslabšajo osteoporozo, se je treba izogibati. Pri ženskah po menopavzi je priporočljivo nadomestno zdravljenje z estrogenom. Pri majhni skupini bolnic s primarno biliarno cirozo zdravljenje z estrogenom ni povečalo holestaze, obstajala pa je tendenca k zmanjšanju izgube kostne mase.

Ni dokazane koristi bisfosfonatov in kalcitonina pri zdravljenju bolezni kosti pri bolnikih s holestazo. Pri bolnikih s primarno biliarno cirozo je majhna študija pokazala povečanje gostote kosti z zdravljenjem s fluoridom, vendar večje študije niso pokazale zmanjšanja zlomov pri postmenopavzalni osteoporozi, učinkovitost teh zdravil pa ostaja sporna.

Pri hudih bolečinah v kosteh je učinkovit intravenski kalcij (15 mg/kg na dan kot kalcijev glukonat v 500 ml 5 % raztopine glukoze v 4 urah) dnevno približno 7 dni. Po potrebi se zdravljenje ponovi.

Po presaditvi jeter se poškodba kostnega tkiva poslabša, zato je treba nadaljevati zdravljenje s pripravki kalcija in vitamina D.

Trenutno ni specifičnega zdravljenja bolečine zaradi periostalne reakcije. Pogosto se uporabljajo analgetiki. Fizioterapija je lahko učinkovita v primerih artropatije.