Huntingtonova bolezen

Huntingtonova bolezen je avtosomno dominantna nevrodegenerativna motnja, za katero so značilni progresivni kognitivni upad, nehotni gibi in oslabljena motorična koordinacija, ki se začnejo v srednjih letih. Diagnozo potrdimo z genetskim testiranjem. Zdravljenje je predvsem simptomatsko. Za krvne sorodnike se lahko priporoči genetsko testiranje. George Huntington je stanje prvič opisal leta 1872, potem ko je preučil družinski primer prebivalcev Long Islanda.

Razširjenost Huntingtonove bolezni je približno 10 primerov na 100.000 prebivalcev, glede na njen pozen pojav pa ima približno 30 ljudi od 100.000 50-odstotno tveganje, da jo v življenju razvijejo. Čeprav se bolezen najpogosteje pojavi med 35. in 40. letom starosti, je starostni razpon pojava precej širok, saj se najzgodnejši pojav pojavi pri 3. letu starosti, najkasneje pa pri 90. letu starosti. Čeprav so sprva mislili, da ima bolezen 100-odstotno penetracijo, danes velja prepričanje, da to ni vedno tako. Pri posameznikih, ki so gen za bolezen podedovali od očeta, se bolezen v povprečju pokaže 3 leta prej kot pri tistih, ki so patološki gen podedovali od matere. Pri približno 80 % bolnikov, ki so patološki gen podedovali od očeta, se bolezen pokaže pred 20. letom starosti. Pojav zgodnejše manifestacije genetske okvare pri potomcih se imenuje anticipacija.

[ 1 ]

Kaj povzroča Huntingtonovo bolezen?

Huntingtonova bolezen nima spolne preference. Kaže se atrofija repnega jedra, kjer majhni nevroni degenerirajo in raven nevrotransmiterjev - gama-aminomaslene kisline (GABA) in snovi P - pade.

Za razvoj Huntingtonove bolezni je odgovoren mutantni gen s povečanim številom ("širitvijo") zaporedij DNK CAG (cistein-alanin-glicin), ki kodirajo aminokislino glutamin. Produkt tega gena, velika beljakovina huntingtin, vsebuje prekomerno količino ostankov poliglutamina, kar po neznanem mehanizmu vodi do bolezni. Več kot je ponovitev CAG, prej se bolezen pojavi in težji je njen potek. Iz generacije v generacijo se lahko število ponovitev povečuje, kar sčasoma vodi do poslabšanja družinskega fenotipa.

Kljub precejšnjemu zanimanju za genetske in biokemične spremembe pri Parkinsonovi bolezni je bilo iskanje gena za to bolezen neuspešno vse do poznih sedemdesetih let prejšnjega stoletja. Takrat sta Nancy Wexler in Allan Tobin organizirala delavnico, ki jo je sponzorirala Fundacija za dedne bolezni, da bi razpravljali o strategiji za iskanje gena za Huntingtonovo bolezen. David Housman, David Botstein in Ray White, ki so se udeležili srečanja, so predlagali, da bi nedavno razvite tehnike rekombinantne DNK lahko pomagale doseči ta cilj. Ključna naloga projekta je bila najti veliko družino z več generacijami Huntingtonove bolezni, da bi pridobili vzorce DNK. Leta 1979 se je začel skupni projekt znanstvenikov iz Venezuele in Združenih držav Amerike za preučevanje velike družine s Huntingtonovo boleznijo, ki živi na obali jezera Maracheibo (Venezuela). Leta 1983 je bil gen Huntingtonove bolezni lokaliziran na koncu kratkega kraka kromosoma 4 (Gusella et al., 1983), desetletje pozneje pa je bilo razkrito, da mutacija tega gena sestoji iz povečanja števila ponovitev trinukleotida citozin-adenin-gvanin (CAG) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Metodologija, ki jo je razvila ta znanstvena skupina, trenutno velja za standardno za pozicijsko kloniranje novih genov.

Medtem ko ima gen divjega tipa razteg od 10 do 28 ponovitev CAG, ima mutantna oblika gena, ki povzroča Huntingtonovo bolezen, povečan razteg od 39 do več kot 100 ponovitev CAG. Odkritje širitve trinukleotidnih ponovitev je pomagalo razložiti številne klinične značilnosti bolezni. Zlasti je bila ugotovljena obratna korelacija med starostjo nastopa bolezni in dolžino regije s ponavljajočimi se trinukleotidi. Pričakovanje očetovskega dedovanja je mogoče pojasniti z dejstvom, da se pri moških med spermatogenezo pogosto pojavi povečanje števila ponovitev. Analiza novih mutacij je pokazala, da se običajno pojavijo, ko je imel eden od staršev, običajno oče, število ponovitev CAG večje od 28; v tem primeru se je število teh ponovitev v naslednji generaciji povečalo. Zdaj je bilo ugotovljeno, da če število ponovitev ni večje od 28, se stabilno prenaša iz generacije v generacijo. Če je število ponovitev od 29 do 35, se simptomi Huntingtonove bolezni ne pojavijo, vendar se lahko pri prenosu na potomce dolžina te regije poveča. Če je število ponovitev od 36 do 39, se lahko bolezen v nekaterih primerih (vendar ne vedno) klinično manifestira (nepopolna penetracija), pri prenosu na potomce pa je možno povečanje števila trinukleotidnih ponovitev. Če število ponovitev preseže 40, se bolezen pojavi v skoraj vseh primerih, pri prenosu na potomce pa je možno nadaljnje širjenje ponovitev. Razlogi za povečanje števila ponovitev ostajajo neznani.

Patomorfologija Huntingtonove bolezni

Za Huntingtonovo bolezen je značilna izguba nevronov predvsem v repatem jedru in putamenu, do neke mere pa tudi v skorji in drugih možganskih strukturah. Skupna teža možganov pri Huntingtonovi bolezni se zmanjša ne le zaradi zmanjšanja števila nevronov, temveč tudi zaradi izgube bele snovi. V možganski skorji so najbolj prizadete celice v plasteh V in VI. Resnost mikro- in makroskopskih degenerativnih sprememb (prilagojeno starosti ob smrti) je v korelaciji s številom ponovitev CAG. Podrobna patološka analiza sprememb v več sto primerih Huntingtonove bolezni je pokazala, da se degeneracija striatuma začne v dorzomedialnem delu repatega jedra in dorzolateralnem delu putamena, nato pa se širi ventralno. Različne skupine nevronov v repatem jedru in putamenu so prizadete v različni stopnji. Internevroni v striatumu ostanejo relativno nedotaknjeni, vendar so nekateri projekcijski nevroni selektivno prizadeti. Pri juvenilni obliki Huntingtonove bolezni so patomorfološke spremembe v striatumu bolj izrazite in bolj razširjene, prizadenejo pa možgansko skorjo, mali možgani, talamus in globus pallidus.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Nevrokemične spremembe pri Huntingtonovi bolezni

GABA. Nevrokemične študije možganov pri bolnikih s Huntingtonovo boleznijo so pokazale znatno zmanjšanje koncentracije GABA v striatumu. Nadaljnje študije so potrdile, da je Huntingtonova bolezen povezana z zmanjšanjem števila GABAergičnih nevronov, in pokazale, da so koncentracije GABA zmanjšane ne le v striatumu, temveč tudi v njegovih projekcijskih conah - zunanjem in notranjem segmentu globus pallidusa in substantia nigra. V možganih pri Huntingtonovi bolezni so bile spremembe receptorjev GABA odkrite tudi z uporabo študij vezave receptorjev in hibridizacije mRNA in situ. Število receptorjev GABA je bilo zmerno zmanjšano v caudate nucleus in putamenu, povečano pa v retikularnem delu substantia nigra in zunanjem segmentu globus pallidusa, kar je verjetno posledica denervacijske preobčutljivosti.

Acetilholin. Acetilholin se uporablja kot nevrotransmiter v velikih netrdečih internevronih v striatumu. Zgodnje obdukcijske študije pri bolnikih s Huntingtonovo boleznijo so pokazale zmanjšano aktivnost holin acetiltransferaze (ChAT) v striatumu, kar kaže na izgubo holinergičnih nevronov. Vendar pa so v primerjavi s pomembnim zmanjšanjem GABAergičnih nevronov holinergični internevroni relativno prihranjeni. Zato sta gostota acetilholinesterazno pozitivnih nevronov in aktivnost ChAT v striatumu dejansko relativno povišani v primerjavi s starostno primerljivo kontrolno skupino.

Snov P. Snov P je prisotna v številnih srednje trnastih nevronih striatuma, ki pretežno projicirajo v notranji segment globus pallidusa in substantia nigra ter običajno vsebujejo tudi dinorfin in GABA. Ravni snovi P v striatumu in pars reticularis substantia nigra so pri Huntingtonovi bolezni zmanjšane. V terminalni fazi bolezni so imunohistokemične študije pokazale znatno zmanjšanje števila nevronov, ki vsebujejo snov P. V zgodnejših fazah so nevroni, ki vsebujejo snov P in projicirajo v notranji segment globus pallidusa, relativno prihranjeni v primerjavi z nevroni, ki projicirajo v pars reticularis substantia nigra.

Opioidni peptidi. Enkefalin se nahaja v srednje velikih trnastih GABAergičnih nevronih indirektne poti, ki projicirajo v zunanji segment globus pallidusa in nosijo D2 receptorje. Imunohistokemične študije so pokazale, da se nevroni, ki vsebujejo enkefalin in projicirajo v zunanji segment globus pallidusa, pri Huntingtonovi bolezni zgodaj izgubijo. Te celice očitno umrejo prej kot celice, ki vsebujejo substanco P in projicirajo v notranji segment globus pallidusa.

Kateholamini. Nevroni, ki vsebujejo biogene amine (dopamin, serotonin) in se projicirajo v striatum, se nahajajo v kompaktnem delu substantie nigre, ventralnem tegmentumu in jedrih raphe. Medtem ko so noradrenergične projekcije v človeški striatum minimalne, so ravni serotonina in dopamina (na gram tkiva) v striatumu povišane, kar kaže na ohranitev teh aferentnih projekcij kljub izraziti izgubi lastnih nevronov striatuma. Dopaminergični nevroni substantie nigre ostanejo nedotaknjeni tako pri klasični kot pri juvenilni obliki Huntingtonove bolezni.

Somatostatin/nevropeptid Y in sintetaza dušikovega oksida. Merjenje ravni somatostatina in nevropeptida Y v striatumu pri Huntingtonovi bolezni je pokazalo 4-5-kratno povečanje v primerjavi z normalnimi tkivi. Imunohistokemične študije so pokazale absolutno ohranitev striatalnih internevronov, ki vsebujejo nevropeptid Y, somatostatin in sintetazo dušikovega oksida. Tako so ti nevroni odporni na patološki proces.

Ekscitatorne aminokisline. Domneva se, da je selektivna celična smrt pri Huntingtonovi bolezni posledica nevrotoksičnega učinka, ki ga povzroča glutamat. Ravni glutamata in kinolinske kisline (endogenega nevrotoksina, ki je stranski produkt presnove serotonina in agonist glutamatnih receptorjev) v striatumu pri Huntingtonovi bolezni so nekoliko spremenjene, vendar je nedavna študija z uporabo MR spektroskopije pokazala povečanje ravni glutamata in vivo. Raven glialnega encima, odgovornega za sintezo kinolinske kisline v striatumu pri Huntingtonovi bolezni, je v primerjavi z normalno povečana za približno 5-krat, medtem ko je aktivnost encima, ki zagotavlja razgradnjo kinolinske kisline, pri Huntingtonovi bolezni povečana le za 20–50 %. Tako je lahko sinteza kinolinske kisline pri Huntingtonovi bolezni povečana.

Študije receptorjev ekscitatornih aminokislin (EAA) pri Huntingtonovi bolezni so pokazale znatno zmanjšanje števila receptorjev NMDA, AMPA, kainata in metabotropnega glutamata v striatumu, pa tudi receptorjev AMPA in kainata v možganski skorji. V pozni fazi Huntingtonove bolezni so bili receptorji NMDA praktično odsotni, medtem ko so v predkliničnih in zgodnjih fazah opazili znatno zmanjšanje števila teh receptorjev.

Selektivna občutljivost. Pri Huntingtonovi bolezni se nekatere vrste striatalnih celic selektivno izgubljajo. Srednje trnasti nevroni, ki projicirajo v zunanji segment globus pallidusa in vsebujejo GABA in enkefalin, umrejo zelo zgodaj v bolezni, prav tako nevroni, ki vsebujejo GABA in snov P ter projicirajo v retikularni del substantie nigra. Izguba nevronov, ki vsebujejo GABA in enkefalin ter projicirajo v zunanji segment globus pallidusa, dezinhibira to strukturo, kar posledično vodi do aktivne inhibicije subtalamičnega jedra. Zmanjšana aktivnost subtalamičnega jedra lahko očitno pojasni horeiformne gibe, ki se pojavljajo pri Huntingtonovi bolezni. Že dolgo je znano, da lahko fokalne lezije subtalamičnega jedra povzročijo horeo. Izguba nevronov GABA in snovi P, ki projicirajo v pars reticularis substantie nigra, je verjetno odgovorna za okulomotorne motnje, ki jih opazimo pri Huntingtonovi bolezni. Ta pot običajno zavira nevrone substantia nigra pars reticularis, ki projicirajo v superior colliculus, kar nato uravnava sakade. Pri juvenilni Huntingtonovi bolezni so zgoraj omenjene poti bolj prizadete, poleg tega pa se striatalne projekcije v notranji segment globus pallidus zgodaj izgubijo.

Beljakovina huntingtin, ki jo kodira gen, katerega mutacija povzroča Huntingtonovo bolezen, se nahaja v različnih strukturah možganov in drugih tkivih. Huntingtin se običajno nahaja predvsem v citoplazmi nevronov. Beljakovina se nahaja v večini nevronov v možganih, vendar novejši podatki kažejo, da je njena vsebnost višja v matričnih nevronih kot v striosomskih nevronih in višja v projekcijskih nevronih kot v internevronih. Selektivna občutljivost nevronov je torej povezana z njihovo vsebnostjo huntingtina, ki je običajno prisoten v določenih nevronskih populacijah.

Tako kot v možganih bolnikov s Huntingtonovo boleznijo, tudi pri miših, transgenih za N-terminalni fragment gena Huntingtonove bolezni s povečanim številom ponovitev, huntingtin tvori goste agregate v jedrih nevronov. Ti intranuklearni vključki se tvorijo v striatalnih projekcijskih nevronih (vendar ne v internevronih). Pri transgenih miših se vključki tvorijo več tednov pred pojavom simptomov. Ti podatki kažejo, da se protein huntingtin, ki vsebuje povečano število ostankov glutamina, katerih vključki kodirajo trinukleotidne ponovitve, ali njegov fragment, kopiči v jedru in lahko posledično poslabša njegov nadzor nad celičnimi funkcijami.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Simptomi Huntingtonove bolezni

Starost, pri kateri so se pri bolnikih s Huntingtonovo boleznijo pojavili prvi simptomi, je težko natančno določiti, saj se bolezen kaže postopoma. Spremembe osebnosti in vedenja, blage motnje koordinacije se lahko pojavijo mnogo let pred pojavom bolj očitnih simptomov. Do postavitve diagnoze ima večina bolnikov horeične gibe, oslabljeno koordinacijo finih gibov in počasno nastajanje hotnih sakad. Z napredovanjem bolezni se poslabša sposobnost organiziranja dejavnosti, zmanjša se spomin, oteži se govor, povečajo se okulomotorne motnje in oslabljeno izvajanje koordiniranih gibov. Čeprav v zgodnji fazi bolezni ni sprememb v mišicah in drži, se lahko z napredovanjem razvijejo distonične drže, ki sčasoma postanejo prevladujoč simptom. V pozni fazi govor postane nerazločen, požiranje postane znatno oteženo, hoja postane nemogoča. Huntingtonova bolezen običajno napreduje v 15–20 letih. V terminalni fazi je bolnik nemočen in potrebuje stalno oskrbo. Smrtni izid ni neposredno povezan s primarno boleznijo, temveč z njenimi zapleti, na primer pljučnico.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Demenca pri Huntingtonovi bolezni

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Koda MKB-10

P02.2. Demenca pri Huntingtonovi bolezni (G10). 

Demenca se razvije kot ena od manifestacij sistemskega degenerativno-atrofičnega procesa s pretežno okvaro striatnega sistema možganov in drugih subcekalnih jeder. Deduje se avtosomno dominantno.

Praviloma se bolezen manifestira v tretjem ali četrtem desetletju življenja s koreoformno hiperkinezo (zlasti v obrazu, rokah, ramenih, hoji), osebnostnimi spremembami (razdražljive, histerične in shizoidne vrste osebnostnih anomalij), psihotičnimi motnjami (posebna depresija z mračnostjo, zadržanostjo, disforijo; paranoidno razpoloženje).

Za diagnostiko je še posebej pomembna kombinacija koreoformne hiperkineze, demence in dedne obremenitve. Za to demenco je specifično naslednje:

• počasno napredovanje (v povprečju 10–15 let): disociacija med preostalo sposobnostjo skrbi zase in očitno intelektualno nesposobnostjo v situacijah, ki zahtevajo produktivno umsko delo (konceptualno razmišljanje, učenje novih stvari);
• izrazita neenakomernost duševne zmogljivosti, ki temelji na hudih motnjah pozornosti in nestalnosti bolnikovega odnosa ("sunkovito" razmišljanje, podobno hiperkinezi);
• atipičnost očitnih kršitev višjih kortikalnih funkcij;
• obratno sorazmerje med porastom demence in resnostjo psihotičnih motenj.

Glede na visok delež psihotičnih (paranoidne blodnje ljubosumja, preganjanja) in disforičnih motenj v klinični sliki bolezni se zdravljenje izvaja z uporabo različnih nevroleptikov, ki blokirajo dopaminergične receptorje (derivati fenotiazina in butirofenona) ali znižujejo raven dopamina v tkivih (rezerpin).

Uporabljajo se haloperidol (2-20 mg/dan), tiaprid (100-600 mg/dan) največ tri mesece, tioridazin (do 100 mg/dan), rezerpin (0,25-2 mg/dan) in antikonvulziv klonazepam (1,5-6 mg/dan). Ta zdravila pomagajo zmanjšati hiperkinezo, zgladiti afektivno napetost in kompenzirati osebnostne motnje.

Stacionarno zdravljenje duševnih motenj se izvaja ob upoštevanju vodilnega sindroma, starosti in splošnega stanja bolnika. Pri ambulantnem zdravljenju so načela terapije enaka (neprekinjeno vzdrževalno zdravljenje motenj gibanja, periodična menjava zdravila). Pri ambulantnem zdravljenju se uporabljajo nižji odmerki nevroleptikov.

Rehabilitacijski ukrepi za blago in zmerno demenco vključujejo delovno terapijo, psihoterapijo in kognitivni trening. Potrebno je sodelovanje z družinskimi člani in zagotavljanje psihološke podpore osebam, ki skrbijo za bolnika. Glavna metoda preprečevanja bolezni je medicinsko in genetsko svetovanje bolnikovih najbližjih sorodnikov z napotitvijo na analizo DNK pri odločanju o rojstvu otroka.

Prognoza je na splošno neugodna. Potek bolezni je počasi napredujoč in običajno po 10–15 letih povzroči smrt.

[ 18 ]

Diagnoza Huntingtonove bolezni

Diagnoza temelji na tipičnih simptomih, družinski anamnezi in genetskem testiranju. Zaradi atrofije glave caudatnega jedra MRI in CG v pozni fazi bolezni razkrijeta povečanje možganskih prekatov.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Zdravljenje Huntingtonove bolezni

Zdravljenje Huntingtonove bolezni je simptomatsko. Horeo in agitacijo je mogoče delno zatreti z nevroleptiki (npr. klorpromazin 25–300 mg peroralno 3-krat na dan, haloperidol 5–45 mg peroralno 2-krat na dan) ali rezerpinom 0,1 mg peroralno enkrat na dan. Odmerke se povečajo do največjega toleriranega odmerka (preden se pojavijo neželeni učinki, kot so zaspanost, parkinsonizem; pri rezerpinu hipotenzija). Cilj empirične terapije je zmanjšati glutamatergični prenos prek receptorjev N-metil-O-aspartata in ohraniti proizvodnjo energije v mitohondrijih. Zdravljenje, namenjeno povečanju GABA v možganih, je neučinkovito.

Genetsko testiranje in svetovanje sta pomembna, ker se simptomi bolezni pojavijo po rodni dobi. Osebe s pozitivno družinsko anamnezo in tiste, ki jih testiranje zanima, se napotijo v specializirane centre, pri čemer se upoštevajo vse etične in psihološke posledice.

Simptomatsko zdravljenje Huntingtonove bolezni

Ni učinkovitega zdravljenja, ki bi lahko ustavilo napredovanje Huntingtonove bolezni. Izvedenih je bilo več preskušanj različnih zdravil, vendar ni bil dosežen pomemben učinek. Nevroleptiki in drugi antagonisti dopaminskih receptorjev se pogosto uporabljajo za odpravljanje duševnih motenj in nehotnih gibov pri bolnikih s Huntingtonovo boleznijo. Nehotni gibi odražajo neravnovesje med dopaminergičnim in GABAergičnim sistemom. Zato se nevroleptiki uporabljajo za zmanjšanje prekomerne dopaminergične aktivnosti. Vendar pa lahko ta zdravila sama po sebi povzročijo pomembne kognitivne in ekstrapiramidne stranske učinke. Poleg tega, razen v primerih, ko bolnik razvije psihozo ali agitacijo, njihova učinkovitost ni bila dokazana. Nevroleptiki pogosto povzročijo ali poslabšajo disfagijo ali druge motnje gibanja. Nevroleptiki novejše generacije, kot so risperidon, klozapin in olanzapin, so lahko še posebej uporabni pri zdravljenju Huntingtonove bolezni, ker povzročajo manj ekstrapiramidnih stranskih učinkov, lahko pa zmanjšajo paranoidne simptome ali povečano razdražljivost.

Tetrabenazin in rezerpin prav tako zmanjšata aktivnost dopaminergičnega sistema in lahko zmanjšata resnost nehotenih gibov v zgodnjih fazah bolezni. Vendar pa lahko ti zdravili povzročita depresijo. Ker sama bolezen pogosto povzroča depresijo, ta stranski učinek znatno omejuje uporabo rezerpina in tetrabenazina. V poznih fazah bolezni celice, ki nosijo dopaminske receptorje, odmrejo, zato je učinkovitost antagonistov dopaminskih receptorjev oslabljena ali izgubljena.

Nevroleptiki, antidepresivi in anksiolitiki se pri bolnikih s Huntingtonovo boleznijo uporabljajo za zdravljenje psihoze, depresije in razdražljivosti, vendar jih je treba predpisovati le, dokler ima bolnik te simptome. Zdravila, ki so lahko koristna v eni fazi bolezni, lahko postanejo neučinkovita ali celo škodljiva z napredovanjem bolezni.

Agonisti receptorjev GABA so bili testirani pri bolnikih s Huntingtonovo boleznijo, saj se je pri Huntingtonovi bolezni pokazalo znatno zmanjšanje ravni GABA v striatumu, pa tudi preobčutljivost receptorjev GABA na njegovih projekcijskih območjih. Benzodiazepini so se izkazali za učinkovite v primerih, ko stres in tesnoba poslabšata nehotne gibe in kognitivne motnje. Da bi se izognili neželenim sedativnim učinkom, je treba predpisati nizke odmerke teh zdravil. Pri večini bolnikov s Huntingtonovo boleznijo nobeno od zdravil ne povzroči bistvenega izboljšanja kakovosti življenja.

Pri zgodnjem nastopu Huntingtonove bolezni s parkinsonskimi simptomi se lahko poskusi z dopaminergičnimi zdravili, vendar je njihova učinkovitost omejena. Poleg tega lahko levodopa pri teh bolnikih povzroči ali poveča mioklonus. Hkrati lahko baklofen pri nekaterih bolnikih s Huntingtonovo boleznijo zmanjša rigidnost.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Preventivno (nevroprotektivno) zdravljenje Huntingtonove bolezni

Čeprav je genetska napaka pri Huntingtonovi bolezni znana, ostaja nejasno, kako vodi do selektivne nevronske degeneracije. Domneva se, da lahko preventivne terapije, namenjene zmanjšanju oksidativnega stresa in eksitotoksičnosti, potencialno upočasnijo ali ustavijo napredovanje bolezni. Situacija je lahko nekoliko podobna hepatolentikularni degeneraciji, pri kateri genetska napaka dolga leta ni bila znana, vendar so bile preventivne terapije, namenjene sekundarnemu učinku, kopičenju bakra, "ozdravljene". V zvezi s tem je hipoteza, da je Huntingtonova bolezen povezana z motnjo energijskega metabolizma in celično smrtjo zaradi eksitotoksičnosti, pritegnila posebno pozornost. Sama bolezen lahko povzroči celično smrt zaradi intranuklearne agregacije N-terminalnih fragmentov huntingtina, kar moti celične in presnovne funkcije. Ta proces lahko nekatere skupine nevronov prizadene v večji meri kot druge zaradi njihove večje občutljivosti na eksitotoksične poškodbe. V tem primeru bo preventivna terapija z antagonisti receptorjev ekscitatornih aminokislin ali snovmi, ki preprečujejo poškodbe prostih radikalov, lahko preprečila ali odložila nastanek in napredovanje bolezni. V laboratorijskih modelih amiotrofične lateralne skleroze je bilo dokazano, da lahko antioksidanti in antagonisti receptorjev (RAA) upočasnijo napredovanje bolezni. Podobni pristopi so lahko učinkoviti pri Huntingtonovi bolezni. Trenutno potekajo klinična preskušanja antagonistov glutamatnih receptorjev in učinkovin, ki krepijo delovanje kompleksa II mitohondrijske transportne verige elektronov.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]