Huntingtonova bolezen

Huntingtonova bolezen je avtosomno dominantna nevrodegenerativna bolezen, za katero je značilno progresivno kognitivno poslabšanje, ki se začne v srednjih letih, nehotena gibanja in koordinacija gibov. Diagnozo potrjuje genetsko testiranje. Zdravljenje je pretežno simptomatsko. Za krvne sorodnike je mogoče priporočiti genetsko testiranje. George Huntington je prvi opisal to stanje leta 1872, ko je preučil družinski primer bolezni prebivalcev Long Islanda.

Prevalenca Huntingtonove bolezni je približno 10 primerov na 100.000 prebivalcev in glede na njen pozni nastop okoli 30 ljudi od 100.000 ima 50-odstotno tveganje, da ga bodo dobili v življenju. Čeprav se bolezen najpogosteje kaže v starosti 35-40 let, je starostna skupina njenega začetka precej široka: najzgodnejši pojav je opazen pri starosti 3 let, najnovejši pa pri 90 letih. Čeprav je sprva verovalo, da je bolezen značilna 100% penetracija, je zdaj verjel, da to ni vedno tako. Pri osebah, ki so podedovale gen za bolezen od očeta, se bolezen pojavi v povprečju 3 leta prej kot udobje, ki je podedovala patološki gen matere. Hkrati pa se približno 80% bolnikov, ki so podedovali patološki gen pri očetu, manifestira do 20 let. Pojav zgodnejše manifestacije genetske napake v potomcih se imenuje predvidevanje.

[1],

Kaj povzroča Huntingtonovo bolezen?

Huntingtonova bolezen nima preferencialov. Prikazana je atrofija kaudatnega jedra, kjer se majhni nevroni degenerirajo, stopnja nevrotransmiterjev - gama-aminobutirne kisline (GABA) in snovi P. Zmanjša.

Za razvoj Huntingtonove bolezni je odgovoren mutantni gen s povečanim številom ("ekspanzijo") sekvenc CAG DNA (cistein - alanin - glicin), ki kodira aminokislino glutamin. Produkt tega gena - velike beljakovinske šipke - vsebuje odvečno količino ostankov poliglutamina, ki vodi do bolezni z neznanim mehanizmom. Bolj kot se ponavlja CAG, zgodnejša je bolezen, večja pa je njena smer. Od generacije do generacije se lahko število ponovitev poveča, kar sčasoma vodi do poslabšanja družinskega fenotipa.

Kljub precejšnjemu zanimanju za genetske in biokemične spremembe pri Parkinsonovi bolezni, iskanje gena bolezni ni bilo uspešno do poznih 1970-ih. V tem času sta Nancy Wexler in Allan Tobin (A. Tobin) organizirala delavnico, ki jo je sponzorirala Fundacija za dedno bolezen, da bi razpravljala o strategiji iskanja gena Huntingtonove bolezni. David Houseman (D. Housman), David Botstein (D. Votstein) in Ray White (R. White), ki so sodelovali na srečanju, so predlagali, da lahko na novo razvite tehnike rekombinacije DNA pomagajo doseči ta cilj. Ključna naloga v projektu, ki se je razvijala, je bila iskanje velike družine, katere člani so že več generacij trpeli zaradi Huntingtonove bolezni, da bi pridobili vzorce DNK. Leta 1979 se je začel skupni projekt znanstvenikov iz Venezuele in ZDA, ki je vključeval raziskavo velike družine z Huntingtonovo boleznijo, ki je živela na obali jezera Maracheibo (Venezuela). Leta 1983 se je gen Huntingtonove bolezni nahajal na koncu kratkega kraka 4. Kromosoma (Gusella et al., 1983), in desetletje kasneje je bilo ugotovljeno, da je mutacija tega gena povečanje števila ponovitev citokin-adenin-gvanin trinukleotida (CAG) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Metodologija, ki jo je razvila ta znanstvena skupina, se trenutno obravnava kot standard za pozicijsko kloniranje novih genov.

Medtem ko ima gen divjega tipa odsek 10-28 CAG ponovitev, je mutantna oblika gena, ki povzroča Huntingtonovo bolezen, raztegnjena s 39 na več kot 100 CAG ponovitev. Identifikacija ekspanzije trinukleotidnih ponovitev nam je omogočila, da smo razložili številne klinične značilnosti bolezni. Zlasti je bila ugotovljena inverzna korelacija med starostjo nastopa in dolžino mesta s ponovljenimi trinukleotidi. Predvidevanje očetovskega dedovanja je mogoče razložiti z dejstvom, da se povečanje števila ponovitev pogosto pojavi pri moških med spermatogenezo. Analiza novih mutacij je pokazala, da se ponavadi pojavijo, ko je imel eden od staršev, ponavadi oče, več ponovitev CAG višjih od 28; v tem primeru se je število ponovitev povečalo v naslednji generaciji. Ugotovljeno je bilo, da če število ponovitev ne presega 28, potem se stabilno prenaša iz generacije v generacijo. Če je število ponovitev od 29 do 35, se simptomi Huntingtonove bolezni ne pojavijo, ko pa se prenesejo na potomce, se lahko dolžina tega območja poveča. Če je število ponovitev od 36 do 39, se lahko v nekaterih primerih (vendar ne vedno) bolezen manifestira klinično (nepopolna penetracija) in s prenosom na potomce lahko pride do povečanja števila ponovitev trinukleotidov. Če število ponovitev presega 40, se bolezen pojavi v skoraj vseh primerih, s prenosom na potomce pa je možna nadaljnja širitev ponovitev. Razlogi za povečanje števila ponovitev ostajajo neznani.

Patomorfologija Huntingtonove bolezni

Za Huntingtonovo bolezen je značilna smrt nevronov pretežno v caudate jedru in lupini, do neke mere tudi v skorji in drugih strukturah možganov. Celotna teža možganov pri Huntingtonovi bolezni se zmanjša ne le z zmanjšanjem števila nevronov, ampak tudi zaradi izgube bele snovi. V možganski skorji so najbolj prizadete celice v plasti V in VI. Resnost mikro- in makroskopskih degenerativnih sprememb (s popravkom starosti ob času smrti) je povezana s številom CAG ponovitev. Podrobna patološka analiza sprememb v več sto primerih Huntingtonove bolezni je pokazala, da se strižna degeneracija začne z dorsomedialnim delom kaudatnega jedra in dorzolateralnim delom lupine, nato pa se širi v ventralni smeri. Različne skupine nevronov repnega jedra in lupine ne trpijo v enaki meri. Vstavljeni nevroni v striatum ostanejo relativno nedotaknjeni, vendar so nekateri projekcijski nevroni selektivno prizadeti. V juvenilni obliki Huntingtonove bolezni so patološke spremembe v striatumu izrazitejše in pogostejše, kar vključuje možgansko skorjo, cerebelum, talamus, bledo kroglo.

[2], [3], [4],

Nevrokemične spremembe v Huntingtonovi bolezni

GABA. Nevrokemična študija možganov pri bolnikih z Huntingtonovo boleznijo je pokazala znatno zmanjšanje koncentracije GABA v striatumu. Nadaljnje študije so potrdile, da se je število GABAergičnih nevronov zmanjšalo pri Huntingtonovi bolezni, in pokazali, da se koncentracija GABA zmanjša ne samo v striatumu, temveč tudi v njegovih projekcijskih območjih - zunanji in notranji segment svetlega krogla, pa tudi substantia nigra. V možganih Huntingtonove bolezni se je pokazala tudi sprememba GABA receptorjev z uporabo receptorskega vezanja in in situ hibridizacije mRNA Število GABA receptorjev je bilo v caudatnem jedru in lupini zmerno zmanjšano, povečalo pa se je v reticularnem delu materiala nigra in v zunanjem delu svetlega sveta, kar je verjetno, zaradi preobčutljivosti za denervacijo.

Acetilholin. Acetilholin se uporablja kot nevrotransmiter za velike nevidne nevrone v striatumu. V zgodnjih postmortemskih študijah pri bolnikih z Huntingtonovo boleznijo so v striatumu ugotovili zmanjšanje aktivnosti holincetiltransferaze (HAT), kar bi lahko nakazovalo izgubo holinergičnih nevronov. V primerjavi z znatnim zmanjšanjem števila GABAergičnih nevronov pa holinergični interkalirani nevroni ostajajo relativno nedotaknjeni. Posledično je gostota acetilholinesterazo pozitivnih nevronov in aktivnost HAT v striatumu dejansko relativno povišana v primerjavi s kontrolami, ki so uravnotežene s starostjo.

Snov R. Snov P je vsebovana v številnih srednje visokih stiloidnih nevronov striatuma, ki so večinoma projicirani na notranji del svetle kroglice in materiala nigra ter ponavadi vsebujejo tudi dorforf in GABA. Pri Huntingtonovi bolezni se zmanjša vsebnost snovi P v striatumu in retikularnem delu substrata nigra. Na terminalni stopnji bolezni z uporabo imunohistokemijskih študij je bilo ugotovljeno znatno zmanjšanje števila nevronov, ki vsebujejo snov R. Na zgodnejših stopnjah so nevroni, ki vsebujejo snov P in projicirani na notranji segment svetle krogle, relativno ohranjeni v primerjavi z nevroni, ki se širijo na reticularni del črne snovi.

Opioidni peptidi. Enkefalin najdemo v medialno oblikovanih projekcijskih GABAergičnih nevronih posredne poti, ki projicirajo na zunanji del bledo žogo in nosijo D2 receptorje na sebi. Z uporabo imunohistokemijskih študij je bilo dokazano, da je v zgodnji fazi Huntingtonove bolezni prišlo do izgube nevronov, ki vsebujejo enkefalin, ki se širijo na zunanji del svetle krogle. Te celice, očitno, umrejo prej kot celice, ki vsebujejo snov P in štrlijo na notranji del svetle krogle.

Kateholamini. Nevroni, ki vsebujejo biogene amine (dopamin, serotonin) in projicirani na striatum, se nahajajo v kompaktnem delu substrata nigra, ventralnega pokrova in jedrnih šivov. Medtem ko so noradrenergične projekcije v striatumu ljudi minimalne, so ravni serotonina in dopamina (v smislu gramov tkiva) v striatumu povišane, kar kaže na varnost teh aferentnih projekcij na podlagi izrazite izgube lastnih striatnih nevronov. Dopaminergični nevroni materiala nigra ostajajo nedotaknjeni tako v klasičnih kot tudi v mladih oblikah Huntingtonove bolezni.

Somatostatin / nevropeptid Y in sintetaza dušikovega oksida. Merjenje ravni somatostatina in nevropeptida Y v striatumu v Huntingtonovi bolezni je pokazalo, da je njihov delež v 4-5-kratnem povečanju v primerjavi z normalnimi tkivi. Z uporabo imunohistokemijskih študij je bila navedena absolutna varnost nevronov intersticijskega striatuma, ki vsebujejo nevropeptid Y, somatostatin in sintetazo dušikovega oksida. Tako so ti nevroni odporni na patološki proces.

Razburljive aminokisline. Predlagano je bilo, da je selektivna celična smrt pri Huntingtonovi bolezni povezana z glutamatno induciranim nevrotoksičnim učinkom. Ravni glutamata in kinolinske kisline (endogeni nevrotoksin, ki je stranski produkt metabolizma serotonina in agonist glutamatnih receptorjev) v striatumu za Huntingtonovo bolezen niso bistveno spremenjene, toda nedavna študija z MR - spektroskopijo je pokazala povečanje glutamata in vivo. Raven glijalnega encima, ki je odgovoren za sintezo kinolinske kisline v striatumu v Huntingtonovi bolezni, se poveča za približno petkrat v primerjavi z normo, medtem ko se aktivnost encima, ki zagotavlja razgradnjo kinolinske kisline, pri Huntingtonovi bolezni poveča le za 20-50%. S sintezo kinolinske kisline v Huntingtonovi bolezni lahko povečamo.

Raziskave receptorjev ekscitatornih aminokislin (HAC) pri Huntingtonovi bolezni so pokazale znatno zmanjšanje števila NMDA-, AMPA-, kainatnih in metabotropnih receptorjev glugamata v striatumu, kot tudi receptorjev AMPA in kainat v možganski skorji. V pozni fazi Huntingtonove bolezni so bili praktično odsotni receptorji NMDA, v predkliničnih in zgodnjih fazah pa se je znatno zmanjšalo število teh receptorjev.

Selektivna občutljivost. Pri Huntingtonovi bolezni nekatere vrste striatnih celic selektivno umirajo. Srednji stiloidni nevroni, ki projicirajo na zunanji segment bledo krogle in vsebujejo GABA in enkefalin, že umrejo v zelo zgodnji fazi bolezni, pa tudi nevroni, ki vsebujejo GABA in snov P, in se usmerijo na reticularni del substantia nigra. Izguba nevronov, ki vsebujejo GABA in enkefalin, in projiciranje na zunanji del bledo krogle razgradi to strukturo, kar vodi v aktivno zaviranje subtalamičnega jedra. Zmanjšanje aktivnosti subtalamičnega jedra je očitno mogoče pojasniti s koreografskimi gibanji, ki se pojavijo pri Huntingtonovi bolezni. Že dolgo je znano, da so lahko fokalne lezije subtalamičnega jedra vzrok koreje. Izguba nevronov, ki vsebujejo GABA in snov P, in projiciranje na reticularni del substrata nigra je verjetno lahko vzrok za okulomotorne motnje, opažene pri Huntingtonovi bolezni. Ta pot običajno zavira nevrone reticularnega dela substrata nigra, ki projicirajo na zgornje hribove štirikotnika, ki uravnavajo sakade. V mladostni obliki Huntingtonove bolezni zgoraj omenjene poti trpijo in poleg tega se zgodnje izgubijo striatne projekcije na notranji del svetle krogle.

Lovski protein, ki ga kodira gen, katerega mutacija povzroča Huntingtonovo bolezen, se odkrije v različnih možganskih strukturah in drugih tkivih. Običajno se Huntingtin pretežno nahaja v citoplazmi nevronov. Protein je zaznan v večini nevronov v možganih, vendar, kot kažejo nedavni podatki, je njegova vsebnost v matriksu višja kot v nevronih striosome, v projekcijskih nevronih pa je višja kot pri vgrajenih nevronih. Tako je selektivna občutljivost nevronov povezana z vsebnostjo Huntingtina v njih, ki je običajno predstavljena v določenih populacijah nevronov.

Kot v možganih bolnikov z Huntingtonovo boleznijo, pri miših, transgenih za N-terminalni fragment Huntingtonovega gena bolezni s povečanim številom ponovitev, Huntingtin v jedrih nevronov tvori goste agregate. Ti intranuklearni vključki se oblikujejo v striatni projekciji (ne pa v interkalarnih) nevronih. Pri transgenskih miših se vključki tvorijo nekaj tednov pred nastopom simptomov. Ti podatki kažejo, da je Huntingtin protein, ki vsebuje povečano število glutaminskih ostankov, katerih vključevanje kodira trinucletidne ponovitve, ali njegov del kopiči v jedru, zaradi česar lahko trpi nadzor celičnih funkcij, ki jih izvaja.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Simptomi Huntingtonove bolezni

Starost, pri kateri so se pojavili prvi simptomi pri bolnikih z Huntingtonovo boleznijo, je težko natančno določiti, saj se bolezen postopno kaže. Spremembe osebnosti in vedenja, manjše koordinacijske motnje se lahko pojavijo več let pred pojavom bolj izrazitih simptomov. Do postavitve diagnoze se ugotovi, da ima večina bolnikov koreografske premike, neusklajeno gibanje in upočasnitev generiranja samovoljnih sakad. Z napredovanjem bolezni se zmanjša sposobnost organiziranja dejavnosti, zmanjša spomin, postane težji govor, povečajo se okulomotorne motnje in zmanjša učinkovitost usklajenih gibov. Čeprav v zgodnji fazi bolezni ni sprememb v mišicah in drži, se lahko zaradi njegovega napredovanja razvijejo distonski položaji, ki se sčasoma lahko spremenijo v prevladujoči simptom. V pozni fazi postane govor nerazumljiv, požiranje postane veliko težje, hoja postane nemogoča. Huntingtonova bolezen običajno napreduje v 15–20 letih. V končni fazi je bolnik nemočen in potrebuje stalno nego. Smrtni izid ni neposredno povezan s primarno boleznijo, temveč z njenimi zapleti, na primer s pljučnico.

[12], [13], [14]

Demenca pri Huntingtonovi bolezni

[15], [16], [17]

Koda ICD-10

Р02.2. Demenca pri Huntingtonovi bolezni (G10). 

Demenca se razvija kot ena od manifestacij sistemskega degenerativno-atrofičnega procesa s primarno lezijo striatnega sistema možganov in drugih subkohekalnih jeder. Podeduje avtosomno dominantno

Bolezen se praviloma pokaže v tretjem ali četrtem desetletju življenja s koreninsko hiperkinezo (zlasti v obrazu, rokah, ramenih, hoji), osebnostnimi spremembami (vznemirljivi, histerični in shizoidni tipi anomalij osebnosti), psihotičnimi motnjami (posebna depresija s temačnostjo, temačnost, disforija; paranoično razpoloženje).

Za diagnozo je še posebej pomembna kombinacija hiperkineze, demence in dedne obremenitve. Za to demenco je značilno naslednje:

• počasen napredek (povprečno 10–15 let): ločitev med vztrajno sposobnostjo razprave o sebi in očitno intelektualno nedoslednostjo v situacijah, ki zahtevajo produktivno duševno delo (konceptualno mišljenje, učenje novih stvari);
• huda nepravilnost v duševni sposobnosti, ki temelji na hudih kršitvah pozornosti in nestanovitnosti bolnikovega odnosa ("nenadna" razmišljanja, po analogiji s hiperkinezo);
• atipičnost očitnih kršitev višjih kortikalnih funkcij;
• obratno razmerje med povečanjem demence in resnostjo psihotičnih motenj.

Ob upoštevanju visokega deleža psihotičnih (paranoidnih blodnjev ljubosumja, preganjanja) in disforičnih motenj v klinični sliki bolezni se zdravljenje izvaja z različnimi nevroleptiki, ki blokirajo dopaminergične receptorje (fenotiazini in derivati butirofenona) ali zmanjšujejo raven dopamina v tkivih (rezerpinu).

Haloperidol (2–20 mg / dan), tiaprid (100–600 mg / dan) ne več kot tri mesece, tioridazin (do 100 mg / dan), rezerpin (0,25–2 mg / dan), antikonvulzivni klonazepam (1, 5-6 mg / dan). Ta zdravila prispevajo k zmanjšanju hiperkineze, glajenju afektivne napetosti, kompenzaciji osebnostnih motenj.

V bolnišnici se zdravljenje duševnih motenj izvaja ob upoštevanju vodilnega sindroma, starosti in splošnega stanja pacienta. Pri ambulantnem zdravljenju so načela terapije enaka (kontinuirana vzdrževalna terapija motenj gibanja, periodična zamenjava zdravila). Ambulantna uporaba nižjih odmerkov nevroleptikov.

Rehabilitacijske aktivnosti za blago do zmerno demenco vključujejo zaposlitveno terapijo, psihoterapijo in kognitivno usposabljanje. Treba je delati z družinskimi člani, psihološko podporo ljudi, ki skrbijo za bolne. Glavna metoda za preprečevanje bolezni je medicinsko in genetsko svetovanje bolnikovih bližnjih sorodnikov z napotitvijo na analizo DNK pri odločanju o rojstvu.

Napoved je na splošno neugodna. Potek bolezni počasi napreduje, bolezen ponavadi povzroči smrt v 10-15 letih.

[18], [19]

Diagnoza Huntingtonove bolezni

Diagnozo postavimo na podlagi tipičnih simptomov, družinske anamneze in podatkov genetskega testiranja. Atrofija glave kaudatnega jedra, MRI in CG v pozni fazi bolezni razkriva razširitev prekatov možganov.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Zdravljenje Huntingtonove bolezni

Zdravljenje Huntingtonove bolezni je simptomatsko. Koreja in anksioznost se lahko delno zatreti z nevroleptiki (npr. Klorpromazin 25-300 mg peroralno 3-krat / dan, haloperidol 5-45 mg peroralno 2-krat / dan) ali rezerpin 0,1 mg peroralno 1 čas / dan. Odmerki se povečajo na največje tolerirano (dokler se ne pojavijo neželeni učinki, kot so zaspanost, parkinsonizem, za rezerpin, hipotenzija). Cilj empirične terapije je zmanjšanje glutamatergičnega prenosa preko receptorjev Nmetil-O-aspartata in podpiranje proizvodnje energije v mitohondrijih. Zdravljenje za povečanje GABA v možganih je neučinkovito.

Genetsko testiranje in svetovanje sta pomembna, ker se simptomi bolezni kažejo ob koncu rodni dobi. Osebe s pozitivno družinsko zgodovino in tiste, ki jih zanima testiranje, se pošljejo v specializirane centre ob upoštevanju vseh etičnih in psiholoških posledic.

Simptomatsko zdravljenje Huntingtonove bolezni

Učinkovito zdravljenje, ki lahko ustavi napredovanje Huntingtonove bolezni, še ni bilo razvito. Večkrat opravili teste različnih zdravil, vendar za pridobitev kakršnega koli pomembnega učinka ni bilo mogoče. Nevroleptiki in drugi antagonisti dopaminskih receptorjev se pogosto uporabljajo za odpravljanje duševnih motenj in nehotenih gibov pri bolnikih s Huntingtonovo boleznijo. Nehotena gibanja odražajo neravnovesje med dopaminergičnimi in GABAergičnimi sistemi. Zato se antipsihotiki uporabljajo za zmanjšanje presežnega dopaminergičnega delovanja. Vendar pa lahko ta zdravila povzročijo izrazite kognitivne in ekstrapiramidne stranske učinke. Poleg tega, razen v primerih, ko bolnik razvije psihozo ali vzburjenost, njihova učinkovitost ni dokazana. Nevroleptiki pogosto povzročijo ali poslabšajo disfagijo ali druge motnje gibanja. Nevroleptiki nove generacije, kot so risperidon, klozapin in olanzapin, so lahko še posebej koristni pri zdravljenju Huntingtonove bolezni, saj povzročajo ekstrapiramidne neželene učinke v manjši meri, vendar lahko oslabijo paranoidni sindrom ali povečajo razdražljivost.

Tetrabenazin in rezerpin tudi oslabita delovanje dopaminergičnega sistema in lahko zmanjšata resnost nehotenih gibov v zgodnji fazi bolezni. Vendar pa lahko ta sredstva povzročijo depresijo. Ker sama bolezen pogosto povzroča depresijo, ta stranski učinek znatno omejuje uporabo rezerpina in tetrabenazina. V pozni fazi bolezni celice z dopaminskimi receptorji umrejo, zato učinkovitost antagonistov dopaminskih receptorjev slabi ali se izgubi.

Nevroleptiki, antidepresivi in anksiolitiki se uporabljajo za zdravljenje psihoze, depresije in razdražljivosti pri bolnikih s Huntingtonovo boleznijo, vendar jih je treba predpisati samo za obdobje, ko ima bolnik te simptome. Zdravila, ki so lahko koristna v eni fazi bolezni, lahko postanejo neučinkovita ali imajo celo škodljiv učinek.

Pri bolnikih s Huntingtonovo boleznijo so testirali agoniste receptorjev GABA, ker je Huntingtonova bolezen pokazala znatno zmanjšanje ravni GABA v striatumu in preobčutljivost receptorjev GABA v njegovih projekcijskih območjih. Benzodiazepini so se izkazali za učinkovite v primerih, ko stres in anksioznost otežita nehotena gibanja in kognitivne motnje. Za preprečitev neželene sedacije je treba predpisati nizke odmerke teh zdravil. Pri večini bolnikov s Huntingtonovo boleznijo nobeno od zdravil ne vodi k bistvenemu izboljšanju kakovosti življenja.

Z zgodnjim začetkom Huntingtonove bolezni, ki se pojavi s parkinsonskimi simptomi, lahko poskusimo dopaminergična sredstva, vendar je njihova učinkovitost omejena. Poleg tega lahko levodopa pri teh bolnikih povzroči ali okrepi mioklonus. Hkrati lahko baklofen zmanjša togost pri nekaterih bolnikih s Huntingtonovo boleznijo.

[27], [28], [29], [30]

Preventivno (nevroprotektivno) zdravljenje Huntingtonove bolezni

Čeprav je genetska okvara v Huntingtonovi bolezni znana, še vedno ni jasno, kako to vodi do selektivne degeneracije nevronov. Domneva se, da je preventivna terapija, katere cilj je zmanjšanje oksidativnega stresa in eksitotoksičnega učinka, potencialno zmožna upočasniti ali suspendirati napredovanje bolezni. Položaj lahko na nek način spominja na hepatolentno degeneracijo, pri kateri genska napaka ostaja neznana že več let, vendar je preventivna terapija, usmerjena v sekundarni učinek - kopičenje bakra - povzročila »ozdravitev«. Posebno pozornost namenja hipotezi, da je Huntingtonova bolezen povezana z motnjo energetske presnove in celične smrti zaradi ekscitotoksičnega učinka. Bolezen lahko povzroči celično smrt zaradi intranuklearne agregacije N-terminalnih fragmentov protina, ki moti celične in presnovne funkcije. Ta proces lahko vpliva na nekatere skupine nevronov v večji meri kot druge skupine zaradi njihove večje občutljivosti na eksitotoksične poškodbe. V tem primeru bo preventivna terapija z antagonisti receptorjev ekscitatornih aminokislin ali sredstvi za preprečevanje poškodb prostih radikalov lahko preprečila ali odložila začetek in napredovanje bolezni. V laboratorijskih modelih amiotrofične lateralne skleroze je bilo dokazano, da antioksidanti in receptorski antagonisti (HAC) lahko upočasnijo napredovanje bolezni. Podobni pristopi so lahko učinkoviti pri Huntingtonovi bolezni. Trenutno potekajo klinična preskušanja antagonistov in agensov glutamatnih receptorjev, ki izboljšajo delovanje kompleksa II mitohondrijske transportne verige elektronov.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]