Imatibe

Imatib je zdravilo proti raku, zaviralec proteinske tirozin kinaze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Indikacije Imatiba

Prikazano v takih primerih:

• kronična mieloična levkemija pri odraslih: med blastno krizo, obdobjem pospeševanja in tudi v kronični fazi, če je bilo predhodno zdravljenje z interferonom alfa neučinkovito;
• tumorji v prebavilih pri odraslih (neoperabilna oblika ali maligni metastatski stromalni);
• kronična faza kronične mieloične levkemije pri otrocih, starih 3 leta in več, če se je po presaditvi matičnih celic začela ponovitev patologije ali če predhodno zdravljenje z interferonom alfa ni dalo rezultatov.

Obrazec za sprostitev

Proizvaja se v kapsulah, 10 kosov na pretisni omot (3 pretisni omotji na pakiranje) ali 30 kapsul v stekleničkah (1 steklenička na pakiranje).

Farmakodinamika

Imatinib je protitumorsko sredstvo, ki aktivno zavira proteinsko tirozin kinazo na celični ravni, ko je bilo testirano in vitro in in vivo. Snov selektivno zavira proliferacijo in hkrati spodbuja proces apoptoze znotraj pozitivnih celičnih linij Bcr-Abl in znotraj celic, ki jih je nedavno prizadela levkemija (bolniki, ki imajo v levkocitih kromosom Philadelphia) pri kronični pozitivni mieloični levkemiji, pa tudi v akutni fazi limfoidne levkemije.

Imatinib učinkovito zavira tudi receptorje tirozin kinaze v rastnih faktorjih matičnih celic in trombocitov ter zavira celični odziv, ki ga izzovejo zgoraj navedeni dejavniki. V in vitro testih snov zavira proces proliferacije in spodbuja apoptozo znotraj celic stromalnega tumorja v prebavilih – to je videti kot aktivacija procesa mutacije kompleta.

Farmakokinetika

Imatinib se po peroralni uporabi hitro absorbira. Indeks biološke uporabnosti doseže približno 98 %. Snov doseže svojo najvišjo raven 2–4 ure po zaužitju zdravila. Sinteza z beljakovinami (običajno albuminom, pa tudi orosomukoidom in skupaj z njimi v majhni meri lipoproteinom) je približno 95 %.

V razponu odmerkov od 25 do 1000 mg se vrednost AUC poveča sorazmerno z naraščanjem odmerka.

Presnova poteka v jetrih z uporabo encima CYP3A4 hemoproteinskega sistema P450. Posledično nastane aktivni produkt razgradnje - N-demetiliran derivat piperazina, ki ima in vitro podobno zdravilno aktivnost kot imatinib.

Razpolovna doba aktivne sestavine je približno 18 ur. Izloča se predvsem v obliki razpadnih produktov: 68 % z blatom in 13 % z urinom. Približno 25 % snovi se izloči nespremenjene.

Odmerjanje in dajanje

Pri odpravljanju kronične oblike mieloične levkemije bo odmerek zdravila odvisen od stadija patologije. Pri zdravljenju kronične faze je potrebno jemati 400 mg zdravila na dan; med obdobjem pospeševanja ali blastne krize je dnevni odmerek 600 mg. Zdravilo se jemlje enkrat na dan, med obrokom, kapsulo je treba sprati z vodo (poln kozarec). Potek zdravljenja je precej dolg, potrebno je doseči in nato vzdrževati hematološko in zdravilno remisijo.

Če ni neželenih učinkov in tudi izrazite trombocito- ali nevtropenije (ki ni povezana z osnovno boleznijo), je pod naslednjimi pogoji dovoljeno povečati odmerek zdravila: če patologija napreduje (kadar koli); če po več kot 3-mesečnem zdravljenju ni hematološke reakcije; če se je prej dosežena hematološka reakcija izgubila.

Ljudem s kronično fazo patologije je dovoljeno povečati dnevni odmerek na 600 mg. Med blastno krizo ali fazo pospeševanja je dovoljeno povečati dnevni odmerek na 800 mg (razdeljeno na 2 odmerka - 400 mg).

Med zdravljenjem bo morda treba prilagoditi izbrani odmerek (to je odvisno od dinamike sprememb v krvnem indeksu trombocitov in nevtrofilcev). Če se pri bolniku razvije trombocito- ali nevtropenija, je treba zdravilo za nekaj časa prekiniti ali zmanjšati njegov odmerek (izbira možnosti je odvisna od resnosti neželenih učinkov).

Med zdravljenjem kronične faze kronične mieloične levkemije (z začetnim dnevnim odmerkom 400 mg) je treba, če se raven nevtrofilcev zmanjša na manj kot 1,0 x 109/l in raven trombocitov na manj kot 50 x 109/l, zdravilo prekiniti. Zdravljenja ni mogoče nadaljevati, dokler raven nevtrofilcev ne preseže 1,5 x 109/l in raven trombocitov ne preseže 75 x 109/l. V teh pogojih se lahko zdravljenje nadaljuje (dnevni odmerek zdravila je 400 mg). Če se raven trombocitov ali nevtrofilcev ponovno zmanjša, je treba zdravilo ponovno prekiniti, počakati, da se ponovno vzpostavi zahtevana raven kazalnikov, in nato nadaljevati zdravljenje z dnevnim odmerkom 300 mg.

Če v fazi pospeševanja ali blastne krize (z začetnim dnevnim odmerkom 600 mg) število nevtrofilcev pade pod 0,5 x 109/l in število trombocitov pade na manj kot 10 x 109/l, in se to zgodi po vsaj enem mesecu zdravljenja z imatibom, je treba razjasniti, ali se citopenija razvija zaradi levkemije (biopsija ali aspiracija kostnega mozga). Če zgoraj omenjena povezava ni, je treba dnevni odmerek zdravila zmanjšati na 400 mg. Če citopenija traja v naslednjih 2 tednih, je treba dnevni odmerek zmanjšati na 300 mg. Če se citopenija razvija še naprej v naslednjih 4 tednih (z nepotrjeno povezavo z levkemijo), je treba zdravilo prekiniti, dokler raven nevtrofilcev ne preseže 1 x 109/l in raven trombocitov ne preseže 20 x 109/l. Zdravljenje je treba nadaljevati z dnevnim odmerkom 300 mg.

Pri malignih metastatskih tumorjih (stromalnih) v prebavilih je dnevni odmerek 400-600 mg.

Za otroke je dnevni odmerek 400 ali 600 mg, ki ga je treba vzeti v enem ali dveh odmerkih (zjutraj in zvečer).

[ 6 ]

Uporaba Imatiba med nosečnostjo

Zdravilo ni predpisano nosečnicam in doječim materam.

Kontraindikacije

Kontraindikacije vključujejo: intoleranco na imatinib. Prav tako se ne sme predpisovati otrokom, mlajšim od 3 let, saj ni podatkov o varnosti in učinkovitosti zdravila pri zgoraj opisani kategoriji bolnikov.

Stranski učinki Imatiba

Zaradi uporabe kapsul se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki:

• hematopoeza in hemostaza: upočasnitev hematopoetskega procesa v območju kostnega mozga (razvoj trombocito-, nevtro-, pancito- ali levkopenije, pa tudi anemije);
• organi živčnega sistema: omotica z glavoboli, razvoj parestezije, polinevropatija, mišični krči in tudi motnje spanja;
• kardiovaskularni sistem: občasno se pojavlja dispneja, krvni tlak se zviša/zniža, razvije se pljučni edem ali tahikardija;
• Prebavila: bruhanje, zaprtje, slabost, driska, razvoj anoreksije; občasno se pojavljajo gastritis, ascites, katranasto blato in želodčne razjede;
• koža: plešavost (reverzibilna), poškodba nohtnih plošč in kože, razvoj perifernega edema;
• mišično-skeletni sistem: pojav bolečin v mišicah ali sklepih;
• vidni organi: pojav konjunktivitisa, občasno suhost sluznice očesa, krvavitev v konjunktivo, periorbitalni edem in tudi diplopija;
• alergijske reakcije: srbenje in kožni izpuščaj;
• drugo: oslabljena odpornost na okužbe različnega izvora, krvavitve iz nosu in razvoj plevralnega izliva;
• preiskave: povečana aktivnost jetrnih transaminaz in alkalne fosfataze, razvoj hiperbilirubinemije; v redkih primerih se razvijejo hipokaliemija, hipofosfatemija in hiperurikemija, poleg tega pa se poveča raven sečne kisline; hiponatremija ali hiperkaliemija se pojavljata sporadično.

Interakcije z drugimi zdravili

Zaviralci encima CYP3A4 (kot sta itrakonazol s ketokonazolom, pa tudi klaritromicin z eritromicinom) zvišajo raven imatiniba v plazmi. Zdravilo je prepovedano kombinirati s paracetamolom.

Imatinib zviša raven substratov encima CYP3A4 (kot so pimozid, ciklosporin ali simvastatin), pa tudi elementov CYP2C9 (varfarin) in CYP2D6. Poleg tega zdravila, ki jih presnavljajo encimi CYP3A4 (vključno z zaviralci kalcijevih kanalčkov (vključeni v kategorijo dihidropiridinov), triazolo-benzodiazepini in zaviralci reduktaze HMG-CoA).

Induktorji encima CYP3A4 (kot so fenitoin z deksametazonom, fenobarbital in rifampicin s karbamazepinom) znižujejo serumske ravni imatiniba.

[ 7 ]

Pogoji shranjevanja

Priporočljivo je, da zdravilo shranjujete na temnem in suhem mestu, izven dosega otrok. Temperatura – največ 25 °C.

[ 8 ]

Rok uporabnosti

Imatib je odobren za uporabo 2 leti od datuma izdaje zdravila.