Medicinski strokovnjak članka
Nove publikacije
Imunosupresivno zdravljenje pri presaditvi
Zadnji pregled: 04.07.2025
Vsa vsebina iLive je pregledana ali preverjena, da se zagotovi čim večja dejanska natančnost.
Imamo stroge smernice za pridobivanje virov in samo povezave do uglednih medijskih strani, akademskih raziskovalnih institucij in, kadar je to mogoče, medicinsko pregledanih študij. Upoštevajte, da so številke v oklepajih ([1], [2] itd.) Povezave, ki jih je mogoče klikniti na te študije.
Če menite, da je katera koli naša vsebina netočna, zastarela ali drugače vprašljiva, jo izberite in pritisnite Ctrl + Enter.
Imunosupresivi zavirajo zavrnitev presadka in primarni odziv na samo presaditev. Vendar pa zavirajo vse vrste imunskega odziva in igrajo vlogo pri razvoju številnih zapletov po presaditvi, vključno s smrtjo zaradi hudih okužb. Razen kadar se uporabljajo HLA-identični presadki, se imunosupresivi uporabljajo dolgoročno po presaditvi, vendar se lahko začetne visoke odmerke postopoma zmanjšajo v nekaj tednih po posegu, nato pa se lahko nizki odmerki dajejo za nedoločen čas, razen če je zavrnitev presadka zaskrbljujoča.
Glukokortikoidi
Visoki odmerki se običajno dajejo ob presaditvi, nato pa se postopoma zmanjšajo na vzdrževalni odmerek, ki se daje za nedoločen čas. Nekaj mesecev po presaditvi se lahko glukokortikoide daje vsak drugi dan; to pomaga preprečiti zaostanek v rasti pri otrocih. Če obstaja tveganje za zavrnitev, se bolniku ponovno dajo visoki odmerki.
Zaviralci kalcinevrina
Ta zdravila (ciklosporin, takrolimus) blokirajo proces transkripcije v T-limfocitih, ki so odgovorni za proizvodnjo citokinov, kar povzroči selektivno zaviranje proliferacije in aktivacije T-limfocitov.
Ciklosporin se najpogosteje uporablja pri presaditvah srca in pljuč. Lahko se daje samostojno, običajno pa se uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili (azatioprin, prednizolon), kar omogoča dajanje v nižjih, manj toksičnih odmerkih. Začetni odmerek se kmalu po presaditvi zmanjša na vzdrževalni odmerek. To zdravilo presnavlja encim citokrom P-450 3A, na njegovo raven v krvi pa vplivajo številna druga zdravila. Nefrotoksičnost je najresnejši stranski učinek; ciklosporin povzroča vazokonstrikcijo aferentnih (preglomerularnih) arteriol, kar vodi do glomerularne poškodbe, nepopravljive glomerularne hipoperfuzije in dejanske kronične ledvične odpovedi. Pri bolnikih, ki so prejemali visoke odmerke ciklosporina ali kombinacije ciklosporina z drugimi imunosupresivi, ki ciljajo na limfocite T, so poročali o B-celičnih limfomih in poliklonskih B-celičnih limfoproliferativnih motnjah, ki so verjetno povezane z virusom Epstein-Barr. Drugi neželeni učinki vključujejo hepatotoksičnost, refraktorno hipertenzijo, povečano incidenco drugih neoplazem in manj resne stranske učinke (hipertrofija dlesni, hirzutizem). Serumske ravni ciklosporina niso v korelaciji z učinkovitostjo ali toksičnostjo.
Takrolimus se najpogosteje uporablja pri presaditvah ledvic, jeter, trebušne slinavke in črevesja. Zdravljenje s takrolimusom se lahko začne ob presaditvi ali v nekaj dneh po njej. Odmerjanje je treba prilagoditi glede na raven v krvi, na katero lahko vplivajo interakcije z drugimi zdravili, na primer tistimi, ki vplivajo na raven ciklosporina. Takrolimus je lahko koristen, če je ciklosporin neučinkovit ali če se pojavijo nevzdržni neželeni učinki. Neželeni učinki takrolimusa so podobni neželenim učinkom ciklosporina, le da takrolimus bolj predisponira za sladkorno bolezen; hipertrofija dlesni in hirzutizem sta manj pogosta. Zdi se, da so limfoproliferativne motnje pogostejše pri bolnikih, ki prejemajo takrolimus, tudi nekaj tednov po presaditvi. Če se te pojavijo in je potreben zaviralec kalcinevrina, se takrolimus prekine in se začne ciklosporin.
[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]
Zaviralci presnove purinov
V to skupino zdravil spadata azatioprin in mikofenolat mofetil. Zdravljenje z azatioprinom, antimetabolitom, se običajno začne ob presaditvi. Večina bolnikov ga dobro prenaša tako dolgo, kot je želeno. Najresnejši neželeni učinki so zaviranje kostnega mozga in redkeje hepatitis. Azatioprin se pogosto uporablja v kombinaciji z nizkimi odmerki ciklosporina.
Mikofenolat mofetil (MMF), predhodnik, ki se presnavlja v mikofenolno kislino, reverzibilno zavira inozin monofosfat dehidrogenazo, encim v poti gvanin nukleotidov, ki je snov, ki omejuje hitrost proliferacije limfocitov. MMF se uporablja v kombinaciji s ciklosporinom in glukokortikoidi pri presaditvah ledvic, srca in jeter. Najpogostejši neželeni učinki so levkopenija, slabost, bruhanje in driska.
Rapamicini
Ta zdravila (sirolimus, everolimus) blokirajo ključno regulatorno kinazo v limfocitih, kar povzroči zaustavitev celičnega cikla in zaviranje odziva limfocitov na stimulacijo citokinov.
Sirolimus se običajno daje bolnikom, ki jemljejo ciklosporin in glukokortikoidi, in je najbolj uporaben pri bolnikih z odpovedjo ledvic. Med stranskimi učinki so hiperlipidemija, slabše celjenje ran, zaviranje aktivnosti rdečega kostnega mozga z levkopenijo, trombocitopenijo in anemijo.
Everolimus se pogosto predpisuje za preprečevanje zavrnitve srčnega presadka; njegovi neželeni učinki so podobni neželenim učinkom sirolimusa.
Imunosupresivni imunoglobulini
V to skupino zdravil spadata antilimfocitni globulin (ALG) in antitimocitni globulin (ATG), ki sta frakciji živalskega antiseruma, pridobljeni z imunizacijo s človeškimi limfociti oziroma timociti. ALG in ATG zavirata celični imunski odziv, čeprav humoralni imunski odziv ostane. Ta zdravila se uporabljajo skupaj z drugimi imunosupresivi, kar omogoča uporabo teh zdravil v nižjih, manj toksičnih odmerkih. Uporaba ALG in ATG pomaga nadzorovati akutno zavrnitev, kar poveča stopnjo preživetja presadka; njihova uporaba med presaditvijo lahko zmanjša stopnjo zavrnitve in omogoči kasnejšo uporabo ciklosporina, kar zmanjša toksični učinek na telo. Uporaba visoko prečiščenih serumskih frakcij je omogočila znatno zmanjšanje pojavnosti stranskih učinkov (kot so anafilaksa, serumska bolezen, glomerulonefritis, ki ga povzroča kompleks antigen-protitelo).
Monoklonska protitelesa (mAb, mAd)
Monoklonska protitelesa proti T-limfocitom proizvajajo višje koncentracije protiteles proti T-limfocitom in nižje količine drugih serumskih beljakovin kot ALG in ATG. Trenutno je edino mišje monoklonsko protitelo, ki se uporablja v klinični praksi, OKTZ. OKTZ zavira vezavo receptorjev T-celic (TCR) na antigen, kar povzroči imunosupresijo. OKTZ se uporablja predvsem za zdravljenje akutnih epizod zavrnitve; lahko se uporablja tudi med presaditvijo za zmanjšanje incidence ali zaviranje nastanka zavrnitve. Vendar pa je treba koristi profilaktične uporabe pretehtati glede na morebitne stranske učinke, ki vključujejo hudo okužbo s citomegalovirusom in nastanek nevtralizirajočih protiteles; ti učinki se odpravijo, ko se OKTZ uporablja med dejanskimi epizodami zavrnitve. Med prvo uporabo se OKTZ veže na kompleks TKP-CD3, aktivira celico in sproži sproščanje citokinov, ki vodijo v vročino, mrzlico, mialgijo, artralgijo, slabost, bruhanje, drisko. Predhodna uporaba glukokortikoidov, antipiretikov in antihistaminikov lahko ublaži stanje. Reakcija na prvo uporabo manj pogosto vključuje bolečine v prsih, dispnejo in piskanje, verjetno zaradi aktivacije sistema komplementa. Ponavljajoča se uporaba vodi do povečanja pogostosti limfoproliferativnih bolezni B-celic, ki jih povzroča virus Epstein-Barr. Meningitis in hemolitično-uremični sindrom sta manj pogosta.
Monoklonska protitelesa proti receptorju IL-2 zavirajo proliferacijo celic T tako, da blokirajo učinek IL-2, ki ga izločajo aktivirani limfociti T. Baziliksimab in dakrizumab, dve humanizirani protitelesi proti T (HAT), se vse pogosteje uporabljata za zdravljenje akutne zavrnitve presadkov ledvic, jeter in črevesja; uporabljata se tudi kot dodatek k imunosupresivni terapiji med presaditvijo. Med neželenimi učinki so poročila o anafilaksiji, posamezne študije pa kažejo, da lahko daklizumab pri uporabi s ciklosporinom, MMF in glukokortikoidi poveča umrljivost. Poleg tega so študije s protitelesi proti receptorju IL-2 omejene in povečanega tveganja za limfoproliferativne motnje ni mogoče izključiti.
Obsevanje
Obsevanje presadka, lokaliziranega dela prejemnega tkiva ali obojega se lahko uporabi za zdravljenje zavrnitve ledvičnega presadka, kadar so druga zdravljenja (glukokortikoidi, ATG) neučinkovita. Totalno limfno obsevanje je eksperimentalno, vendar se zdi, da varno zavira celično imunost predvsem s spodbujanjem supresorskih celic T in morda kasneje s klonskim ubijanjem specifičnih antigen-reaktivnih celic.
Terapija prihodnosti
Trenutno se razvijajo metode in zdravila, ki inducirajo antigensko specifično toleranco presadka, ne da bi pri tem zavirali druge vrste imunskega odziva. Dve strategiji se kažeta kot obetavna: blokada kostimulatorne poti celic T z uporabo citotoksičnega fuzijskega proteina CT1_A-4 (1g61), povezanega z antigenom 4 limfocitov T; in indukcija himerizma (soobstoj imunskih celic darovalca in prejemnika, pri katerih je presajeno tkivo prepoznano kot lastno) z uporabo nemieloablativnih predtransplantacijskih zdravljenj (npr. ciklofosfamid, obsevanje timusa, ATG, ciklosporin) za indukcijo kratkotrajnega izčrpavanja celic T, presaditve darovalčevih HSC in posledične tolerance na presadke trdnih organov istega darovalca.