Imunosupresivna terapija pri presaditvi

Imunosupresivi zavirajo presaditev presadka in primarni odziv na sam transplant. Vendar pa zavirajo vse vrste imunskega odziva in igrajo vlogo pri razvoju številnih zapletov po presaditvi, vključno s smrtjo zaradi hudih okužb. Razen v primerih, ko se uporabi HLA-enaka presaditev, so imunosupresivov uporabljajo za dolgo časa, po transplantaciji, vendar pa se lahko zmanjša začetni visoki odmerek v nekaj tednih po posegu, nato pa nižje odmerke lahko dajemo za nedoločen čas, razen če je tam zavrnitvi grožnje presaditev.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glukokortikoidi

Pri transplantaciji se običajno predpisujejo visoki odmerki, nato se odmerek postopoma zmanjša na podporni odmerek, ki se vzame neskončno dolgo. Nekaj mesecev po presaditvi lahko odidete v režim za jemanje glukokortikoidov vsak drugi dan; Tak režim pomaga preprečevati motnje rasti pri otrocih. Če obstaja nevarnost zavrnitve, pacientu ponovno dobijo velike odmerke.

Zaviralci kalcinevrina

Ta zdravila (ciklosporin, takrolimus) bloka v procesu transkripcije limfocitov T, odgovorne za proizvodnjo citokinov, torej rezultat v selektivno inhibicijo proliferacije in aktivacije limfocitov T.

Ciklosporin se najpogosteje uporablja za presaditev srca in pljuč. Lahko jih damo same, toda običajno uporablja skupaj z drugimi zdravili (azatioprin, prednizon), ki omogoča, da ga upravlja v nižjih, manj toksičnih odmerkih. Začetni odmerek se zmanjša na podporni odmerek kmalu po presaditvi. To zdravilo se presnavlja z encimom citokrom P-450 in njegova raven v krvi je odvisna tudi od mnogih drugih drog. Nefrotoksičnost je najresnejši neželeni učinek; ciklosporin povzroča vazokonstrikcijo ležaj (predklubochkovyh) arteriolah, kar vodi v poraz glomerulne aparat ni predmet popravka glomerularne hipoperfuzije in dejansko kronična ledvična odpoved. Pri bolnikih, ki prejemajo visoke odmerke ciklosporin ali ciklosporin kombinaciji z drugimi imunosupresivno vpliva na T-limfocitov, Zaznali B-celični limfom in motenj poliklonalni B-celične limfoproliferativne je lahko povezano z Epstein-Barr virusa. Drugi neželeni učinki vključujejo hepatotoksičnost, neodzivna hipertenzija, da je pojavnost tumorjev in drugih manj resnih stranskih učinkov (hipertrofija dlesni, hirzutizem). Raven ciklosporina v serumu ni v korelaciji z njegovo učinkovitostjo ali toksičnostjo.

Takrolimus se najpogosteje uporablja pri presaditvi ledvic, jeter, trebušne slinavke, črevesja. Zdravljenje s takrolimusom je mogoče začeti med presaditvijo ali nekaj dni po njej. Odmerjanje je treba prilagoditi glede na raven zdravila v krvi, na katero lahko vpliva interakcija z drugimi zdravili, ki vplivajo na vsebnost ciklosporina v krvi. Takrolimus je lahko koristen, če je ciklosporin neučinkovit ali se razvijejo neznosni neželeni učinki. Neželeni učinki takrolimusa so podobni kot pri ciklosporinu, le da je takrolimus bolj naklonjen razvoju sladkorne bolezni; Gingivalna hipertrofija in hirsutizem sta manj pogosta. Videti je, da so limfoproliferativne motnje pogostejše pri bolnikih, ki so prejemali takrolimus, celo nekaj tednov po presaditvi. Če se to zgodi in je potrebna uporaba zaviralca kalcinevrina, se uporaba takrolimusa preneha in se daje ciklosporin.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Zaviralci presnove purina

V to skupino zdravil so azatioprin in mofetil mikofenolat. Zdravljenje z azatioprinom, antimetabolit se običajno začne med presaditvijo. Večina bolnikov to dopušča tako dolgo, kot vam je všeč. Najresnejši neželeni učinki so zatiranje aktivnosti rdečega kostnega mozga in manj pogosto hepatitis. Azatioprin se pogosto uporablja v kombinaciji z majhnimi odmerki ciklosporina.

Mofetilmikofenolat (SDT) - prekurzor presnavlja v mikofenolikovoy kislina reverzibilno zavira inozin monofosfat dehidrogenaze - encimsko guaninnukleotidnogo pot, ki je snov, ki omejuje hitrost širjenja limfocitov. MMF se predpisuje v kombinaciji s ciklosporinom in glukokortikoidi za presaditev ledvic, srca in jeter. Najpogostejši neželeni učinki so levkopenija, slabost, bruhanje in diareja.

Rapamycins

Ta zdravila (sirolimusus, everolimus) blokirati ključno regulativno kinazo limfocitov, kar ima za posledico ustavitev celičnega cikla in inhibicijo limfocitov odziv na stimulacijo citokinske.

Sirolimusus običajno predpisuje bolnikom s ciklosporinom in kortikosteroidi in najbolj koristni pri bolnikih z ledvičnim popuščanjem. Neželeni učinki vključujejo hiperlipidemijo, poslabšanje celjenja ran, preprečevanje delovanja rdečega kostnega mozga z levkopenijo, trombocitopenijo in anemijo.

Everolimus je običajno predpisan za preprečevanje zavrnitve presaditve srca; neželeni učinki tega zdravila so enaki kot pri sirolimususu.

Imunosupresivni imunoglobulini

Ta skupina zdravil vključuje antilimfocitnih imunoglobulinov (ALG, ALG-antilymphocyte globulin) in antitimocitni globulin (ATG, ATG - antitimocitni globulin), ki so delček živalskega antiserumov, dobljenega z imunizacijo človeških limfocitov ali timocitov oz. ALG in ATG zatreti celični imunski odziv, čeprav je humoralni imunski odziv ohranil. Ta zdravila se uporabljajo z drugimi imunosupresivi, ki omogoča uporabo teh zdravil v nižjih, manj toksičnih odmerkih. Uporaba ALG APG in omogoča nadzorovanje akutne zavrnitve, presadek preživetje povečanje frekvence; jih uporabljajo med transplantacijo lahko zmanjša stopnjo zavrnitve in omogoči poznejša imenovati ciklosporin, kar zmanjšuje toksične učinke na telo. Uporaba visoko očiščenega serumskega frakcije pomembno zmanjšala pojav stranskih učinkov (npr anafilaksija, serumske bolezni, glomerulonefritis z antigen-protitelo kompleksa inducirane).

Monoklonska protitelesa (mAb, mAds)

MAT proti limfocitom T zagotavljajo višjo koncentracijo anti-T-limfocitov protiteles ter minimalne količine drugih serumskih proteinov v primerjavi z ALG in ATG. Trenutno se v klinični praksi uporablja samo miša MAT - OKTZ. OCT zavira vezavo receptorja T-celic (TCR) na antigen, kar ima za posledico imunosupresijo. OKTZ se uporablja predvsem za aretacijo epizod akutne zavrnitve; Uporablja se lahko tudi med presaditvijo, da zmanjša pogostost ali zavre začetek zavrnitve. Vendar bi morale biti koristi profilaktične uporabe primerljive z možnimi neželenimi učinki, ki vključujejo hudo okužbo s citomegalovirusom in tvorbo nevtralizirajočih protiteles; ti učinki se izločajo pri uporabi OKTZ v obdobju dejanskih epizod zavrnitve. V začetnem uporabe OKTZ veže na TKP-CD3 kompleks, aktivira celice in sproži sproščanje citokinov, ki vodijo do zvišana telesna temperatura, mrzlica, mišicah, arthralgias, slabost, bruhanje, driska. Predpisi glukokortikoidov, antipiretikov, antihistaminikov lahko olajšajo stanje. Odziv na prvo dajanje manj verjetno vključuje bolečine v prsih, dispnejo in piskanje, po možnosti zaradi aktivacije sistema komplementa. Ponavljajoča se uporaba povzroči povečanje pogostnosti limfoproliferativnih motenj B celic, ki jih povzroča virus Epstein-Barr. Manj pogosti so meningitis in hemolitični koumemski sindrom.

MAT receptorju IL-2 inhibira proliferacijo T celic z blokiranjem učinka IL-2, ki ga izločajo aktivirani limfociti T. Basiliximab in dacrizumab sta čedalje pogosteje uporabljena dva humanizirana protitelesa proti T (HAT, HAT-humanizirana protitelesa proti titi) za zdravljenje akutne zavrnitve ledvičnega, jetrnega in črevesnega presadka; Uporabljajo se tudi kot dopolnilo imunosupresivnemu zdravljenju med presaditvijo. Med neželenimi učinki je poročilo o anafilaksiji in izvedba posameznih vzorcev kaže, da lahko daclizumab, ki se uporablja s ciklosporinom, MMF in glukokortikoidi, poveča smrtnost. Poleg tega so študije s protitelesi proti receptorju IL-2 omejene in tveganje za limfoproliferativne bolezni ni mogoče izključiti.

Obsevanje

Izpostavljenost presaditev, lokalno območju tkiva prejemnika, ali oba, se lahko uporablja za zdravljenje primerov zavrnitve presadka pri (, ATG glukokortikoidi) je druga zdravila neučinkovita. Skupna izpostavljenost limfnega sistema je v testni fazi, vendar očitno dogajanje način zavira celično posredovane imunosti v prvi vrsti zaradi stimulacije supresorskih T-limfocitov, in kasneje, verjetno zaradi uničenja klonskih specifičen antigen reaktiven celic.

Terapija prihodnosti

V trenutno razvili metode in zdravila, ki inducirajo antigen specifične tolerance presadka brez inhibiranja drugih vrst imunskega odziva. Obetavni sta dve strategiji: zaviranje T celične kostimulatorne poti z uporabo citotoksičnih T limfocitov povezan antigen 4 (ST1_A-4) -1d61 razprševanja protein; in indukcija himerizma (Soobstoj imunske celice darovalca in prejemnika, pri čemer je presajeno tkivo priznana kot samostojno) z obdelavo pretransplantation brez mieloablyatsii (npr ciklofosfamid, obsevanje timusa, ATG, takrolimus) inducirati trenutni tanjšanja bazen T celic, je vsadek dajalca HSCs z nadaljnjim odstopanjem v zvezi s presadki trdnih organov istega darovalca.