Imuran

Imuran je imunosupresivno zdravilo z aktivno sestavino azatioprinom.

[ 1 ]

Indikacije Imurana

Uporablja se v kombinaciji s kortikosteroidi ali drugimi zdravili z imunosupresivnim delovanjem - kot sredstvo za preprečevanje razvoja zavrnitve v telesu po presaditvi posameznih organov (srca, ledvic ali jeter), poleg tega pa - za zmanjšanje potrebe po prisotnosti kortikosteroidov v telesu po presaditvi ledvice.

Kot monoterapevtsko zdravilo ali v kombinaciji z GCS ali drugimi zdravili se pogosto uporablja za zdravljenje naslednjih bolezni:

• revmatoidni artritis v hudi obliki;
• ŠKV;
• polimiozitis z dermatomiozitisom;
• aktivni avtoimunski hepatitis v kronični fazi razvoja;
• vulgarni pemfigus;
• nodozni poliarteritis;
• hemolitična oblika anemije avtoimunskega izvora;
• refraktorna kronična ITP;
• multipla skleroza v recidivni obliki.

Obrazec za sprostitev

Sproščanje v tabletah, v količini 25 kosov v pretisnem omotu. V škatli so 4 pretisni omoti.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodinamika

Azatioprin je derivat 6-MP, ki nima aktivnosti, vendar deluje kot purinski antagonist, za proces imunosupresije pa je potrebna absorpcija skozi celice in posledični znotrajcelični anabolizem z nastankom elementov NTG. Te komponente skupaj z drugimi razpadnimi produkti (na primer ribonukleotidi 6-MP) zavirajo de novo vezavo purina, pa tudi medsebojno transformacijo purinskih nukleotidov. Poleg tega se NTG vgrajujejo v nukleinske kisline, kar pomaga okrepiti imunosupresivne lastnosti tablet.

Drugi možni mehanizmi delovanja vključujejo zaviranje večine biosintetskih poti znotraj nukleinskih kislin, kar povzroči zakasnitev proliferacije celic (tistih celic, ki sodelujejo pri amplifikaciji in določanju imunskih odzivov).

Ob upoštevanju tega mehanizma delovanja se zdravilni učinek jemanja tablet razvije po nekaj tednih ali celo mesecih.

Ni bilo mogoče dokončno ugotoviti, kako deluje metilnitroimidazol (razgradni produkt azatioprina, ne 6-MP). Vendar ima v nekaterih sistemih močnejši učinek na aktivnost snovi azatioprin kot element 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokinetika

Plazemske ravni 6-MP in azatioprina niso jasno povezane z učinkovitostjo ali toksičnostjo zdravil.

Absorpcija.

Azatioprin se absorbira spremenljivo in nepopolno. Povprečna biološka uporabnost elementa 6-MP pri jemanju 50 mg zdravila je 47 % (razpon 27–80 %). Absorpcijski volumen je enakomeren po celotnem prebavnem traktu (to vključuje želodec s cekumom in tanko črevo). Vendar pa je absorpcijski volumen 6-MP po jemanju azatioprina spremenljiv, zato se lahko razlikuje na različnih mestih absorpcije. V tem primeru bo absorpcija najvišja v tankem črevesu, zmerna v želodcu in najnižja v cekumu.

Čeprav med uporabo azatioprina niso bili opravljeni nobeni testi interakcije s hrano, so bile opravljene študije farmakokinetičnih parametrov 6-MP, ki so povezani z azatioprinom. Povprečna relativna biološka uporabnost elementa 6-MP se po zaužitju mleka ali hrane zmanjša za približno 26 % v primerjavi z nezaužitjem hrane ponoči. Nestabilnost elementa 6-MP v mleku je posledica ksantin oksidaze (30 % razgradnje se pojavi v pol ure). Tablete je treba vzeti vsaj 60 minut pred ali 3 ure po zaužitju mleka/hrane.

Porazdelitev.

Ravnotežna vrednost porazdelitvenega volumna zdravila ni znana. Njena povprečna ravnotežna vrednost (± verjetnost standardnega odklona) za element 6-MP je 0,9 ± 0,8 l/kg, čeprav je ta vrednost lahko podcenjena, ker se komponenta 6-MP ne porazdeli izključno v jetrih, temveč po vsem telesu.

Pri peroralnem jemanju zdravila ali z intravensko injekcijo so koncentracije komponente 6-MP v cerebrospinalni tekočini precej nizke ali celo zanemarljive.

Presnovni procesi.

Azatioprin se in vivo hitro razgradi s substanco GST, ki se pretvori v 6-MP in metilnitroimidazol. Element 6-MP hitro prodre skozi celično membrano in se po večnivojskih poteh obsežno presnavlja s pretvorbo v aktivne in neaktivne produkte razpada (treba je opozoriti, da noben posamezen encim ne velja za prevladujočega). Zaradi kompleksne presnove zaviranje enega samega encima ne more pojasniti vseh obstoječih primerov šibkih učinkov ali močne mielosupresije.

Najpogosteje so encimi, odgovorni za presnovo snovi 6-MP ali njenih nadaljnjih razpadnih produktov,: TPMT s ksantin oksidazo, pa tudi GPRT in IMPDH. Drugi encimi, ki sodelujejo v procesih nastajanja aktivnih in neaktivnih razpadnih produktov, so GMPS, ki spodbuja nastajanje NTG, in ITPaza.

Tudi komponenta azatioprin se presnavlja z aldehid oksidazo, da se tvori enota 8-hidroksiazatioprin, ki ima lahko zdravilno delovanje. Vendar pa obstaja veliko neaktivnih razgradnih produktov, ki nastanejo po drugih poteh.

Obstajajo dokazi, da lahko genski polimorfizem (geni, ki kodirajo različne encimske sisteme, vključene v presnovo aktivne snovi zdravila) napoveduje neželene učinke uporabe tablet.

Izločanje.

Po dajanju 100 mg ^35S -azatioprina se je po 24 urah približno 50 % radioaktivnosti izločilo z urinom, nadaljnjih 12 % pa z blatom. V urinu je glavna sestavina pogosto neaktivni oksidirani produkt razgradnje tiourične kisline. Manj kot 2 % snovi se izloči z urinom kot 6-MP ali azatioprin. Azatioprin ima visoko stopnjo izločanja, pri čemer skupni očistek pri prostovoljcih presega 3 l/min. Podatkov o ledvičnem očistku ali razpolovnem času sestavine ni. Ledvični očistek in razpolovni čas 6-MP sta 191 ml/min/m2 ^oziroma 0,9 ure.

[ 5 ], [ 6 ]

Odmerjanje in dajanje

Tablete se jemljejo vsaj 20 minut pred jedjo ali po 3 urah (to vključuje tudi pitje mleka).

Odmerki za odrasle v primeru presaditve organov.

Ob upoštevanju imunosupresivnega režima je prvi dan zdravljenja dovoljeno jemati do 5 mg/kg na dan v 2-3 odmerkih. Vzdrževalni odmerek je 1-4 mg/kg/dan in je predpisan ob upoštevanju hematološke tolerance telesa ter klinične slike bolnikovega stanja.

Rezultati testov kažejo, da mora biti zdravljenje z zdravilom Imuran dolgotrajno, brez določenega časovnega okvira, tudi pri jemanju zdravila v majhnih odmerkih, ker obstaja tveganje zavrnitve presajenega organa.

Velikosti odmerkov za zdravljenje multiple skleroze.

Pri intermitentni multipli sklerozi (recidivni tip) je priporočljivo jemati 2-3 mg/kg/dan v 2-3 odmerkih. Za učinkovitost zdravljenja bo morda potrebno jemati zdravilo več kot 12 mesecev. Spremljanje napredovanja patologije je mogoče začeti po 2 letih terapevtskega cikla.

Velikosti odmerkov za druge patologije.

Standardni začetni odmerek je 1–3 mg/kg/dan, vendar ga je treba prilagoditi glede na klinični odziv (ki se pojavi po več tednih ali mesecih zdravljenja) in hematološko toleranco.

Po razvoju terapevtskega učinka je treba vzdrževalni odmerek zmanjšati na minimalne vzdrževalne količine. Če po 3 mesecih zdravljenja ni izboljšanja, se je treba odločiti o smotrnosti uporabe zdravila.

Vzdrževalni odmerek zdravila je med 1 in 3 mg/kg/dan. Natančnejši odmerek je odvisen od individualnega odziva bolnika, pa tudi od njegovega stanja in hematološke tolerance.

Otroci.

Odmerki za otroke za preprečevanje zavrnitve po presaditvi organov se ne razlikujejo od odmerkov za odrasle.

[ 9 ]

Uporaba Imurana med nosečnostjo

Pri presaditvah ledvic pri ljudeh z odpovedjo ledvic se v kombinaciji z zdravilom Imuran opazi povečanje plodnosti tako pri ženskah kot pri moških.

Tablete je prepovedano predpisovati nosečnicam brez predhodne ocene razmerja med koristjo in tveganjem njihove uporabe.

Ni nedvoumnih podatkov o teratogenosti zdravila pri ljudeh. Testi na živalih kažejo, da uporaba zdravila med organogenezo povzroča razvoj prirojenih anomalij različne stopnje. Kot pri jemanju drugih citotoksičnih zdravil morata tudi v času uporabe zdravila s strani enega od spolnih partnerjev oba uporabljati visokokakovostne kontracepcijske metode.

Obstajajo poročila o prezgodnjih porodih in dojenčkih z nizko porodno težo, če so ženske zdravilo jemale med nosečnostjo, zlasti v kombinaciji z kortikosteroidi (GCS). Poleg tega obstajajo poročila o splavih po uporabi zdravila Imuran s strani matere ali očeta.

Odkrit je bil tudi pomemben prenos aktivne sestavine z njenimi razgradnimi produkti z matere na otroka skozi posteljico.

Pri nekaterih dojenčkih, katerih matere so zdravilo uporabljale med nosečnostjo, se je razvila trombocitopenija in levkopenija. Zato je treba skrbno spremljati krvno sliko nosečnic.

Če je mogoče, se je treba izogibati jemanju tablet med nosečnostjo, saj lahko zdravilo negativno vpliva na plod. Prav tako ga je prepovedano predpisati nosečnicam, ki trpijo za revmatoidnim artritisom. Pri odločitvi za jemanje zdravila med nosečnostjo ali v primeru zanositve že med zdravljenjem je treba bolnico takoj opozoriti na veliko verjetnost tveganja za otroka.

Doječe matere se morajo zavedati, da po zaužitju zdravila element 6-MP prehaja v materino mleko. Zato je priporočljivo, da med jemanjem zdravila prenehajo dojiti.

Kontraindikacije

Kontraindikacije vključujejo: preobčutljivost za 6-MP, pa tudi azatioprin in druge sestavine zdravila. Zdravila se prav tako ne sme predpisovati otrokom, ki trpijo za multiplo sklerozo.

[ 7 ]

Stranski učinki Imurana

Jemanje tablet lahko povzroči razvoj določenih stranskih učinkov:

• zapleti invazivnega ali infekcijskega tipa: pogosto se pri ljudeh po presaditvi organov, ki se zdravijo z zdravilom Imuran v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, pojavijo okužbe glivičnega, virusnega ali bakterijskega izvora. Včasih se poveča občutljivost bolnikov na bakterije in viruse z glivicami (to vključuje hude okužbe in atipične motnje, ki jih povzročajo virusi noric, herpes zoster in drugi infekcijski sevi). Subkortikalna encefalopatija progresivnega tipa, povezana z virusom JC, je bila opažena samostojno;
• Maligni in benigni tumorji (vključno s polipi s cistami): Redko se pojavijo tumorji, vključno z melanomom (in drugimi vrstami kožnega raka), NHL, sarkomi (vključno s Kaposijevim in drugimi vrstami), rakom materničnega vratu, pa tudi akutno mieloično levkemijo in mielodisplazijo. Verjetnost razvoja NHL in drugih malignih tumorjev (predvsem kožnega raka), raka materničnega vratu ali sarkoma se poveča pri ljudeh, ki se zdravijo z imunosupresivi, zlasti po presaditvi organov. Zato je treba zdravljenje izvajati v najmanjših učinkovitih odmerkih. Povečana verjetnost razvoja NHL pri ljudeh z revmatoidnim artritisom, ki jemljejo imunosupresive, je najverjetneje povezana s samo boleznijo;
• Limfa in sistemski krvni obtok: pogosto opazimo levkopenijo ali zaviranje delovanja kostnega mozga. Trombocitopenija se razvije precej pogosto. Včasih se razvije anemija. Redko se pojavijo pancitopenija, megaloblastna ali aplastična anemija, pa tudi agranulocitoza in eritroidna hipoplazija. Te motnje so še posebej značilne za posameznike, ki so nagnjeni k razvoju mielotoksičnosti - na primer pri ljudeh s pomanjkanjem elementa TPMT, poleg tega pa tudi z ledvično/jetrno insuficienco. Poleg tega se takšne motnje lahko razvijejo pri tistih, ki v kombinaciji z alopurinolom niso zmanjšali odmerka zdravila Imuran. Med zdravljenjem so odkrili tudi ozdravljivo povečanje volumna rdečih krvnih celic (odvisno od odmerka) in povečanje vsebnosti hemoglobina v rdečih krvnih celicah. Hkrati so opazili megaloblastne spremembe v delovanju kostnega mozga, čeprav se hude motnje razvijejo precej redko;
• Imunske motnje: včasih se pojavijo intolerance. TEN ali Stevens-Johnsonov sindrom se pojavita posamezno. Občasno jemanje tablet povzroči razvoj posameznih kliničnih manifestacij, ki so simptomi preobčutljivosti. Med njimi so bruhanje, mrzlica, omotica, driska, občutek splošne slabosti, slabost, izpuščaji, vročina, vaskulitis z eksantemom, pa tudi artralgija z mialgijo, funkcionalne ledvične/jetrne motnje, znižan krvni tlak in holestaza. Pogosto so se ti neželeni učinki po večkratni uporabi zdravila ponovno pojavili. Pogosto je takojšnja prekinitev zdravljenja in (če je potrebno) podporni ukrepi zdravljenja pomagali bolniku okrevati. Z razvojem drugih pomembnih sprememb v telesu so poročali o posameznih primerih smrti. Če se pri bolniku razvije intoleranca, je treba skrbno oceniti smiselnost nadaljevanja zdravljenja;
• lezije v pljučnem predelu, pa tudi v prsnici: razvoj ozdravljivega pnevmonitisa se opazi sporadično;
• Lezije prebavil: pogosto se pojavi slabost (tej motnji se lahko izognemo z jemanjem zdravila po obroku). Včasih se razvije pankreatitis. Občasno se pojavita divertikulitis ali kolitis, pa tudi perforacija črevesja po presaditvi organov in huda driska pri ljudeh z vnetjem črevesja;
• Hepatobiliarna disfunkcija: včasih se lahko pojavi jetrna disfunkcija ali holestaza, verjetno povezana s preobčutljivostjo (če se te motnje pojavijo, se stanje po prekinitvi zdravljenja običajno normalizira). Redko se razvije smrtno nevarna okvara jeter (pri kroničnem jemanju zdravil, zlasti po presaditvi organov). Histološke preiskave kažejo jetrno purpuro, dilatacijo sinusoidov ter tudi trombozo in nodularno hiperplazijo regenerativnega tipa. Opisani so primeri, ko je prekinitev zdravljenja z zdravilom Imuran povzročila prehodno ali stabilno izboljšanje histoloških manifestacij v jetrih. Hepatotoksične lastnosti se kažejo v obliki povečanega bilirubina, alkalne fosfataze in serumskih transaminaz;
• poškodbe podkožja in kože: občasno se pojavi alopecija. Pogosto je takšna motnja izginila sama od sebe, tudi z nadaljnjim zdravljenjem. Ni bilo mogoče najti 100-odstotne povezave med uporabo zdravil in razvojem alopecije;
• druge motnje in manifestacije: razvoj aritmije, meningitisa, pojav glavobolov ali parestezij, pojav lezij na ustnicah in v ustih, poslabšanje bolezni, kot sta dermatomiozitis ali miastenija gravis, ter motnje okusnih ali vohalnih receptorjev.

[ 8 ]

Preveliko odmerjanje

Med manifestacijami prevelikega odmerka so: pojav razjed v grlu, krvavitve z modricami in okužbami – to so glavni znaki zastrupitve z zdravilom, ki se razvijejo zaradi zaviranja delovanja kostnega mozga. Največji učinek se pojavi po 9–14 dneh. Takšni simptomi se pogosteje pojavljajo pri kronični zastrupitvi kot kot posledica akutne zastrupitve. Obstajajo podatki o žrtvi, ki je vzela enkratni odmerek 7,5 g zdravila. Posledica je bilo takojšnje bruhanje s slabostjo in drisko. Nato se je razvila levkopenija in disfunkcija jeter. Med okrevanjem ni bilo zapletov.

Ker zdravilo nima protistrupa, je treba skrbno spremljati krvne slike in izvajati splošne podporne postopke. Aktivni ukrepi, kot je uporaba aktivnega oglja, so lahko neučinkoviti, če se ne sprejmejo v 1 uri po zastrupitvi.

Podporno zdravljenje se izvaja v skladu s stanjem žrtve in nacionalnimi priporočili za zdravljenje v primerih zastrupitve.

Ni podatkov o tem, kako učinkovita je dializa pri zdravljenju zastrupitve z zdravili, vendar je znano, da se azatioprin delno dializira.

[ 10 ], [ 11 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Cepiva.

Imunosupresivne lastnosti zdravila imajo lahko netipičen in potencialno negativen učinek na delovanje živih cepiv, zato je cepljenje ljudi, ki se zdravijo z zdravilom Imuran, prepovedano.

Pojavi se lahko blaga reakcija na neživa cepiva – to so opazili pri cepivu proti hepatitisu B, ko so ga injicirali ljudem, ki so se zdravili s kombinacijo zdravila in kortikosteroidov.

Rezultati majhne klinične študije so pokazali, da pri jemanju standardnih odmerkov zdravila ni prišlo do okvare odziva telesa na injiciranje polivalentnega pnevmokoknega cepiva (na podlagi ocene povprečnih vrednosti specifičnih protiteles antikapsularnega tipa).

Kombinacije zdravila z drugimi zdravili.

Ribavirin.

Ribavirin zavira encim IMPDH, kar povzroči zmanjšanje količine proizvedenega aktivnega 6-TGN. Med sočasno uporabo zdravila Imuran s tem zdravilom so opazili razvoj hude mielosupresije. Zato je kombiniranje teh zdravil prepovedano.

Mielosupresivi s citostatiki.

Priporočljivo se je izogibati sočasni uporabi zdravil z zdravili, ki imajo mielosupresivne lastnosti (na primer penicilamin), pa tudi s citostatiki. Obstajajo informacije o razvoju hudih hematoloških motenj pri uporabi zdravila s kotrimoksazolom.

Obstajajo tudi dokazi o morebitnem pojavu hematoloških nepravilnosti med sočasno uporabo azatioprina z zaviralci ACE.

V primeru kombinirane uporabe z zdravilom Imuran je mogoče pričakovati tudi okrepitev mielosupresivnih lastnosti indometacina s cimetidinom.

Alopurinol s tiopurinolom in oksipurinolom.

Zgornje snovi zavirajo aktivnost ksantin oksidaze, kar povzroči zmanjšanje stopnje pretvorbe bioaktivne 6-tioinozinske kisline v 6-tiourno kislino, ki nima biološke aktivnosti. Zato je treba pri kombiniranju zgornjih zdravil z azatioprinom ali 6-MP odmerek slednjega zmanjšati za 25 %.

Aminosalicilati.

Obstajajo dokazi, da derivati aminosalicilata in vitro, pa tudi in vivo (kot je meslazin z olsalazinom ali sulfosalazinom), zavirajo encim TPMT. Zaradi tega je treba pri kombiniranju s temi sestavinami upoštevati morebitno potrebo po zmanjšanju odmerka zdravila Imuran.

Metotreksat.

Peroralna uporaba odmerka 20 mg/m2 ^{je povečala} povprečno raven 6-MP v urinu za približno 31 %, intravenska injekcija metotreksata v odmerku 2 ali 5 g/m2 pa je te vrednosti ^povečala za 69 % oziroma 93 %. Zato je pri uporabi azatioprina v kombinaciji z metotreksatom v velikih odmerkih treba prilagoditi odmerek zdravila, da se ohrani potrebno število belih krvničk v krvi.

Učinek zdravila na druga zdravila.

Antikoagulanti.

Obstajajo informacije o zaviranju antikoagulacijskega učinka acenokumarola in varfarina v kombinaciji z azatioprinom. To lahko zahteva jemanje večjih odmerkov antikoagulantov. V zvezi s tem je pri kombiniranju teh zdravil potrebno skrbno spremljati odčitke koagulacijskih testov.

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Imuran shranjujte nedosegljivo otrokom pri temperaturi, ki ne presega 25 °C.

[ 12 ], [ 13 ]

Posebna navodila

Ocene

Imuran ima precej mešane ocene. Obstajajo bolniki, ki so zdravilo jemali za odpravo avtoimunskih bolezni in so bili popolnoma zadovoljni z učinkom zdravila. Opazili so tudi odsotnost hudih negativnih reakcij (v primerjavi z uporabo hormonskih zdravil). Obstaja pa tudi druga skupina bolnikov, ki jim zdravilo sploh ni pomagalo, zaradi česar so prešli na uporabo drugih zdravil.

Treba je opozoriti, da je zdravilo Imuran indicirano za zdravljenje precej resnih bolezni, zato ga lahko predpiše le usposobljen specialist z izkušnjami pri zdravljenju takšnih motenj. V zvezi s tem je samozdravljenje s tem zdravilom strogo prepovedano. Pred predpisovanjem zdravila morate opraviti celovit pregled, na podlagi katerega bo zdravnik določil primernost uporabe tega zdravila.

[ 14 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Imuran se lahko uporablja 5 let od datuma izdaje zdravila.

[ 15 ], [ 16 ]