Intaxel

Intaxel je rastlinsko protitumorsko zdravilo, ki ga delno umetno proizvajajo iz tise.

Načelo terapevtskega učinka zdravila je povezano z njegovo sposobnostjo spodbujanja aktivnosti mikrotubulov, ki se nahajajo znotraj dimernih molekul tubulina. Poleg tega zdravilo pomaga stabilizirati strukturo teh mikrotubulov in upočasniti procese dinamične reorganizacije med razvojem interfaze, zaradi česar je motena mitotična celična funkcija.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikacije Intaxela

Uporablja se za naslednje bolezni:

• karcinom jajčnikov: zdravljenje prve izbire pri posameznikih z razširjeno patologijo ali rezidualno neoplazmo (več kot 1 cm) po laparotomiji (v kombinaciji s cisplatinom) in zdravljenje druge izbire v primeru metastaz po standardnih postopkih zdravljenja, ki niso prinesli želenega učinka;
• karcinom dojke (prisotnost prizadetih bezgavk po standardnem kompleksnem zdravljenju (adjuvantna terapija)); v primeru ponovitve bolezni, v šestih mesecih od začetka adjuvantnega zdravljenja - postopki 1. izbire; karcinom dojke z metastazami po standardnem zdravljenju, ki ni bilo uspešno - ukrepi 2. izbire;
• nedrobnocelični pljučni karcinom (zdravljenje prve izbire pri ljudeh, ki ne potrebujejo operacije ali radioterapije (s cisplatinom));
• angioendoteliom pri ljudeh z aidsom (zdravljenje druge izbire, v primeru neučinkovitosti postopkov z liposomskimi antraciklini).

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se sprošča v obliki koncentrata za injiciranje, v vialah po 5 (30 mg), 17 (0,1 g), pa tudi 25 (0,15 g), 43,4 (0,26 g) ali 50 ml (0,3 g); v pakiranju - 1 taka viala.

Farmakodinamika

Zdravilo povzroči zaviranje hematopoetskih procesov v kostnem mozgu (resnost je odvisna od velikosti porcije). Informacije, pridobljene med eksperimentalnimi študijami, so pokazale, da ima Intaxel embriotoksično in mutageno delovanje, hkrati pa vodi do oslabitve reproduktivne aktivnosti.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Po 3-urni intravenski infuziji odmerka 135 mg/ ^m2 je raven Cmax zdravila 2170 ng/ml, vrednost AUC pa 7952 ng/uro/ml; če se zgoraj omenjeni odmerek daje v 24 urah, sta vrednosti 195 ng/ml oziroma 6300 ng/uro/ml. Vrednosti Cmax in AUC sta odvisni od velikosti odmerka: v primeru 3-urnega postopka povečanje odmerka na 175 mg/m2 povzroči ^povečanje teh vrednosti za 68 % oziroma 89 %; v primeru 24-urnega postopka pa za 87 % oziroma 26 %.

Intraplazemska sinteza z beljakovinami je 88–98 %. Razpolovna doba iz krvi v tkiva je pol ure. Snov prehaja in se absorbira v tkiva brez zapletov – predvsem v trebušno slinavko, vranico, srce, črevesje z želodcem, jetri in mišicami.

Presnovni procesi potekajo v jetrih s hidroksilacijo s pomočjo izoencimov hemoproteina P450 CYP2D8 (v tem primeru nastane presnovna komponenta 6-α-hidroksipaklitaksel) in CYP3CA4 (z nastankom presnovnih elementov 3-para-hidroksipaklitaksela in 6-α, 3-para-2-hidroksipaklitaksela). Izločanje poteka predvsem z žolčem - 90 %. Pri ponavljajočih se infuzijah se zdravilo ne kopiči.

Razpolovni čas in sistemski očistek se lahko razlikujeta glede na odmerek in trajanje intravenskega postopka: 13,1–52,7 ur oziroma 12,2–23,8 l/uro/m2 ^. Pri intravenskih infuzijah (trajanje 1–24 ur) je sistemsko ledvično izločanje enako 1,3–12,6 % velikosti porcije (v razponu od 15 do 275 mg/m2 ⁾, iz česar lahko sklepamo na izrazit ekstrarenalni očistek.

[ 6 ], [ 7 ]

Odmerjanje in dajanje

Da bi preprečili hude manifestacije intolerance, je treba vsakega bolnika predhodno zdraviti z antihistaminiki, kortikosteroidi (GCS) in antagonisti histaminskih H2 receptorjev. Na primer, približno 12 in 6 ur pred uporabo zdravila Intaxel je treba peroralno vzeti 20 mg deksametazona (ali ekvivalenta). Lahko se uporabi tudi intravensko dajanje 50 mg difenhidramina (ali ekvivalenta) z uporabo 0,3 g cimetidina ali intravensko injekcijo 50 mg ranitidina 0,5–1 uro pred uporabo zdravila.

Pri izbiri individualnih odmerkov in režimov zdravljenja je treba upoštevati informacije, ki so na voljo v strokovni literaturi.

Zdravilo je treba dajati intravensko – s 3-urno oziroma 24-urno infuzijo v odmerku 175 oziroma 135 mg/m2 ^; interval med tema dvema posegoma naj bo 21 dni. Zdravilo se uporablja kot monoterapija ali v kombinaciji s cisplatinom (za nedrobnocelični pljučni karcinom in karcinom jajčnikov) ali doksorubicinom (karcinom dojke).

^{V primeru angioendotelioma pri ljudeh z aidsom} je potrebna 3-urna infuzija 0,1 mg/m2 zdravila v 14-dnevnih intervalih.

Zdravila se ne sme ponovno uporabiti, dokler število nevtrofilcev ni vsaj 1500/μl in število trombocitov ni vsaj 100.000/μl. Osebam, ki med uporabo zdravila razvijejo hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 500/μl 1 teden ali dlje) ali hudo polinevropatijo, je treba odmerek zmanjšati za 20 %.

Infuzijsko zdravilno tekočino je treba pripraviti pred uporabo. Koncentrat se raztopi v 0,9 % NaCl ali 5 % dekstrozi; lahko se uporabi tudi 5 % dekstroza v 0,9 % injekcijski raztopini NaCl ali Ringerjeva raztopina. Končna koncentracija zdravila mora biti v območju 0,3–1,2 mg/ml. Končne snovi so sposobne opalescence, ker vsebujejo nosilno bazo. Treba je opozoriti, da se opalescenca zdravila ohrani tudi po postopku filtracije.

Zdravilo se nanaša s sistemom, ki ima vgrajen poseben membranski filter (njegova velikost por je največ 0,22 mikrona).

[ 10 ]

Uporaba Intaxela med nosečnostjo

Zdravila se ne sme predpisovati v primeru nosečnosti ali dojenja.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• huda intoleranca, povezana s paklitakselom ali drugimi sestavinami zdravila (zlasti glede polioksil ricinusovega olja);
• nevtropenija, ki se je razvila pred začetkom zdravljenja (število nevtrofilcev je <1,5'10 9/l; pri angioendoteliomu pri ljudeh z aidsom je število nevtrofilcev <1,0'10 9/l);
• hudo okužbo z angioendoteliomom, ki je ni mogoče nadzorovati.

[ 8 ]

Stranski učinki Intaxela

Intenzivnost in pogostost razvoja neželenih učinkov sta odvisni od velikosti odmerka:

• motnje hematopoetske funkcije: anemija, nevtro- ali trombocitopenija. Zaviranje hematopoetske aktivnosti (predvsem granulocitne kalice) je glavna toksična lastnost, zaradi katere je treba omejiti odmerek zdravil. Največje zmanjšanje nevtrofilcev se pogosto pojavi do 8. do 11. dne, njihova stabilizacija pa se pojavi do 22. dne;
• simptomi intolerance: v prvih nekaj urah po zaužitju zdravila se lahko pojavijo znaki preobčutljivosti, vključno z zardevanje obraza, znižanim krvnim tlakom, epidermalnim izpuščajem, bronhialnim krčem, bolečinami v prsih, Quinckejevim edemom in generalizirano urtikarijo. Občasno se pojavijo bolečine v hrbtu in mrzlica;
• motnje srčno-žilnega sistema: tahikardija ali bradikardija, znižanje ali zvišanje (redkeje) krvnega tlaka, AV blok, spremembe v odčitkih EKG, motnje srčnega ritma, ventrikularna bigeminija in tromboza, ki prizadene venske žile;
• težave z dihalno funkcijo: pljučna fibroza, intersticijska pljučnica, embolija, ki prizadene pljučne arterije, in poleg tega povečana pojavnost radiacijskega pnevmonitisa pri ljudeh, ki se hkrati zdravijo z radioterapijo;
• lezije, ki prizadenejo živčni sistem: polinevropatija (predvsem parestezija); občasno encefalopatija, epileptični napadi (različice grand mal), težave z vidnim živcem in poleg tega ataksija in nevropatija vegetativne narave, pri katerih se razvijeta ortostatski kolaps in paralitična črevesna obstrukcija;
• motnje, povezane s strukturo mišic in kosti: mialgija ali artralgija;
• težave s prebavnim traktom: driska, anoreksija, slabost, zaprtje, mukozitis in bruhanje; posamezni primeri aktivne črevesne obstrukcije, črevesne perforacije, ishemičnega kolitisa in tromboze, ki prizadene mezenterično arterijo; povečana aktivnost intrahepatičnih transaminaz (predvsem AST), serumskega bilirubina in alkalne fosfataze. Obstajajo podatki o pojavu jetrne encefalopatije in hepatonekroze;
• epidermalne lezije: alopecija; občasno se pojavi razbarvanje nohtne posteljice ali motnja pigmentacije;
• motnje, povezane s čutilnimi organi: opazimo konjunktivitis, zmanjšano ostrino vida in povečano solzenje;
• lokalni znaki: oteklina, tromboflebitis z eritemom, bolečina, pigmentacija z induracijo povrhnjice na območju injiciranja; z ekstravazacijo se lahko razvijeta nekroza in vnetje, ki prizadeneta podkožno plast;
• drugo: sistemsko slabo počutje skupaj z astenijo in poleg tega oslabitev tolerance na okužbe (kakršnega koli izvora).

[ 9 ]

Preveliko odmerjanje

Zastrupitev lahko povzroči precej hude negativne simptome, vključno z zaviranjem aktivnosti kostnega mozga, perifernimi nevrotoksičnimi učinki in vnetjem, ki prizadene sluznice.

Paklitaksel nima antidota. Uporabljajo se simptomatski postopki zdravljenja.

[ 11 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Cisplatin zmanjša sistemski očistek paklitaksela za približno 20 % (intenzivnejša mielosupresija se opazi, če se zdravilo daje po uporabi cisplatina).

Kombinacija zdravila Intaxel z ranitidinom ali difenhidraminom, pa tudi s cimetidinom ali deksametazonom, ne spremeni hitrosti sinteze paklitaksela z intraplazemskimi beljakovinami.

Snovi, ki upočasnjujejo oksidacijo mikrosomov (vključno z diazepamom s ketokonazolom, kinidinom s cimetidinom, ciklosporinom in verapamilom), zavirajo procese presnove paklitaksela.

Ricinusovo olje (polioksietilirano), ki ga vsebuje zdravilo, lahko povzroči izločanje DEHP iz PVC embalaže; v tem primeru se hitrost izpiranja DEHP poveča skladno s povečanjem hitrosti raztopine in trajanjem zdravljenja.

[ 12 ], [ 13 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Intaxel shranjujte v temnem prostoru, izven dosega majhnih otrok. Temperatura ne sme presegati 25 °C. Zdravila ni dovoljeno zamrzovati.

[ 14 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Intaxel se lahko uporablja 2 leti od datuma proizvodnje zdravila.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Vloga za otroke

Ni podatkov o učinkovitosti in varnosti zdravila Intaxel pri uporabi pri pediatričnih bolnikih.

[ 18 ], [ 19 ]

Analogi

Analogi zdravila so Taxol, Paclitaxel, Betaxolol z Abitaxelom, Mitotax, Sindaxel in Paclitax s Paxenom.

[ 20 ]