Jetrna encefalopatija - patogeneza

Patogeneza jetrne encefalopatije ni povsem razumljena. Študije so pokazale disfunkcijo več nevrotransmiterskih sistemov. Jetrna encefalopatija vključuje kompleksen sklop motenj, od katerih nobena ne ponuja popolne razlage. Zaradi motenega jetrnega očistka ali perifernega metabolizma imajo bolniki z jetrno cirozo povišane ravni amoniaka, nevrotransmiterjev in njihovih predhodnikov, kar vpliva na možgane.

Jetrno encefalopatijo lahko opazimo pri številnih sindromih. Tako se pri fulminantni jetrni odpovedi (FLF) encefalopatija kombinira z znaki dejanske hepatektomije. Encefalopatija pri jetrni cirozi je delno posledica portosistemskega ranžiranja, pomembno vlogo pa ima hepatocelularna (parenhimska) insuficienca in različni izzivalni dejavniki. Pri bolnikih s portosistemskim ranžiranjem opazimo kronične nevropsihiatrične motnje, v možganih pa se lahko razvijejo tudi nepopravljive spremembe. V takih primerih je hepatocelularna insuficienca relativno malo izražena.

Različni simptomi jetrne encefalopatije verjetno odražajo količino in vrsto proizvedenih "strupenih" metabolitov in nevrotransmiterjev. Komo pri akutni odpovedi jeter pogosto spremljata psihomotorična vznemirjenost in možganski edem; letargijo in zaspanost, značilni za kronično encefalopatijo, lahko spremlja poškodba astrocitov.

Pri razvoju jetrne encefalopatije in jetrne kome pri bolnikih z akutnimi boleznimi in lezijami jeter ima glavno vlogo parenhimska (hepatocelularna) insuficienca (endogena jetrna encefalopatija in jetrna koma). Pri bolnikih z jetrno cirozo lahko odločilno vlogo igra faktor portokavalne premestitve; premestitve so lahko spontane, tj. se razvijejo med boleznijo ali pa nastanejo kot posledica kirurškega zdravljenja ( portosistemska encefalopatija in koma). V nekaterih primerih je pomembna kombinacija nekroze jetrnega parenhima in portokavalnih anastomoz (mešana jetrna encefalopatija in koma).

Glavni patogenetski dejavniki jetrne encefalopatije in kome:

• Izguba razstrupljevalne funkcije jeter in izpostavljenost možganov strupenim snovem

Okvara razstrupljevalne funkcije jeter je izjemnega pomena pri razvoju jetrne encefalopatije in jetrne kome. Glavna toksina sta amonijak in merkaptani.

Normalno se v črevesju na dan tvori približno 4 g amoniaka, od tega se 3,5 g absorbira in s krvjo vstopi v jetra. V jetrih se približno 80 % amoniaka nevtralizira in pretvori v sečnino, katere glavni del se izloči z urinom, majhna količina pa se izloči v črevesje. Preostali amonijak, ki se ne pretvori v sečnino, se v jetrih pretvori v glutaminsko kislino, nato v glutamin. Slednji se s krvjo prenese v jetra in ledvice, kjer se hidrolizira v amonijak, ki se pretvori v sečnino ali izloči z urinom.

Pri hepatocelularni insuficienci (akutna in subakutna masivna nekroza jeter) je presnova amoniaka motena, njegova količina v krvi se močno poveča in kaže se njegov cerebrotoksični učinek. Pri jetrni cirozi amonijak vstopi v splošni krvni obtok skozi portokavalne anastomoze in se tako izključi iz presnove v jetrih in se ne nevtralizira, razvije pa se portosistemska jetrna encefalopatija.

Mehanizem cerebrotoksičnega delovanja amoniaka je naslednji:

• tvorba in uporaba ATP s strani možganskih celic se zmanjša;
• vsebnost γ-aminomaslene kisline, glavnega nevrotransmiterja v možganih, se zmanjša;
• koncentracija γ-aminobutirata, ki ima nevroinhibitorne lastnosti, v možganih se poveča;
• Amonijak ima neposreden toksičen učinek na možganske celice.

Zastrupitev z amoniakom je najpomembnejša pri portokavalni jetrni encefalopatiji in komi.

Pri razvoju jetrne encefalopatije in jetrne kome je zelo pomembno tudi kopičenje drugih cerebrotoksičnih snovi v krvi: aminokisline, ki vsebujejo žveplo (tavrinska kislina, metionin, cistein); produkti oksidacije metionina (metionin sulfon in metionin sulfoksid); produkti presnove triptofana (indol, indolil), ki nastanejo v debelem črevesu; kratkoverižne maščobne kisline (maslena, valerijanska, kaproinska), derivati piruvične kisline.

Obstaja mnenje, da lahko cerebrotoksične snovi nastanejo tudi v procesu avtolize hepatocitov (pri endogeni jetrni komi). Narava avtolitičnih jetrnih cerebrotoksinov še ni ugotovljena.

• Pojav lažnih nevrotransmiterjev v krvi

Pri odpovedi jeter pride do povečanega katabolizma beljakovin in povečane uporabe aminokislin z razvejano verigo – valina, levcina, izolevcina – kot vira energije. Te procese spremlja vnos znatnih količin aromatskih aminokislin – fenilalanina, tirozina, triptofana – v kri, katerih presnova običajno poteka v jetrih.

Razmerje med valinom + levcinom + izolevcinom / fenilalaninom + tirozinom + triptofanom je običajno 3-3,5, pri jetrni encefalopatiji pa se v krvi in cerebrospinalni tekočini zmanjša na 1,5 ali manj.

Aromatske aminokisline so predhodniki lažnih nevrotransmiterjev - oktoplazmina, beta-feniletilamina, tiramina. Lažni nevrotransmiterji tekmujejo z normalnimi možganskimi mediatorji - norepinefrinom, dopaminom, adrenalinom in vodijo do depresije živčnega sistema in razvoja encefalopatije. Podoben učinek ima tudi produkt presnove triptofana - serotonin.

• Kislinsko-bazno neravnovesje

Pri endogeni jetrni komi se zaradi kopičenja piruvične in mlečne kisline v krvi razvije metabolična acidoza. V pogojih acidoze se poveča prodiranje strupenih snovi v možganske celice. Metabolična acidoza vodi v hiperventilacijo, kasneje pa se lahko razvije respiratorna alkaloza, ki spodbuja prodiranje amoniaka v možgane.

• Motnje elektrolitov

Elektrolitske motnje pri jetrni encefalopatiji in jetrni komi se najpogosteje kažejo s hipokaliemijo. Pomanjkanje kalija zunaj celic povzroči izstop kalija iz celice in razvoj zunajcelične alkaloze, natrijevi in vodikovi ioni vstopijo v celico - razvije se znotrajcelična acidoza. V pogojih presnovne zunajcelične alkaloze amonijak zlahka prodre v možganske celice in ima toksičen učinek. Kopičenje amoniaka zaradi njegovega stimulativnega učinka na dihalni center povzroči hiperventilacijo.

• Hipoksemija in hipoksija organov in tkiv

Motnje vseh vrst presnove in proizvodnje energije vodijo v razvoj hipoksemije in hipoksije organov in tkiv, predvsem centralnega živčnega sistema, ter prispevajo k razvoju jetrne encefalopatije in kome.

• Hipoglikemija

Pri masivni nekrozi jeter je motena tvorba glukoze v jetrih in v krvi kroži velika količina insulina (njegova razgradnja v jetrih je motena). V povezavi s tem se razvije hipoglikemija, ki prispeva k razvoju in nato poslabšanju jetrne encefalopatije in kome. Pri cirozi jeter, ki jo spremlja odpoved jeter, se hiperglikemija pogosteje opazi zaradi hiperprodukcije glukagona in periferne inzulinske rezistence. Opaženo je tudi kopičenje piruvične, mlečne, citronske in α-ketoglutarne kisline v krvi in cerebrospinalni tekočini, ki imajo izrazit toksični učinek.

• Sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije

Sprožilni dejavniki za razvoj DIC sindroma pri boleznih jeter so: sproščanje tromboplastina iz poškodovanih jeter, črevesna endotoksemija, pomanjkanje antitrombina III zaradi zmanjšane tvorbe v jetrih; hiperergična poškodba krvnih žil in motnje mikrocirkulacije.

DIC sindrom prispeva k nadaljnji okvari funkcionalne sposobnosti jeter in centralnega živčnega sistema.

• Okvarjeno delovanje ledvic

Pri napredovanju jetrne encefalopatije in razvoju jetrne kome ima določeno vlogo okvarjeno delovanje ledvic, ki ga povzroča zastrupitev, sindrom DIC in zmanjšana perfuzija v ledvični skorji.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]