Kriptokokoza: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Kriptokokoza- bolezen, ki jo povzroča predstavnik kvasovkam podobnih gliv iz rodu Cryptoccocus, sorodna oportunističnim okužbam. Pri imunokompetentnih posameznikih je patogen lokaliziran v pljučih; pri imunsko pomanjkljivih stanjih se proces generalizira s prizadetostjo možganskih ovojnic, ledvic, kože in kostnega aparata. Kriptokokoza je povezana z boleznimi, ki povzročajo aids.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologija kriptokokoze

Glive iz rodu Cryptoccocus so vseprisotne in jih nenehno najdemo v okolju. Različica neoformans se pojavlja predvsem v Severni Ameriki, Evropi in na Japonskem. Različica gatti je pogosta v Avstraliji, Vietnamu, Tajski, Kambodži, Nepalu in Srednji Ameriki. Glive so bile izolirane iz mleka, masla, različne zelenjave in sadja ter iz zraka v zaprtih prostorih. Domneva se, da so glavni vir okužbe pri ljudeh golobji iztrebki in zemlja, ki je močno onesnažena z njihovimi iztrebki. Okužba se pojavi po zraku z vdihavanjem majhnih kvasnih celic s prašnimi delci, pod določenimi pogoji pa je okužba možna tudi prek poškodovane kože, sluznic in po prehranski poti. Intrauterini prenos, pa tudi prenos s človeka na človeka, nista bila opisana. Glede na široko razširjenost kriptokoka je splošno sprejeto, da so skoraj vsi ljudje dovzetni za okužbo, vendar je tveganje za razvoj manifestnih kliničnih oblik zelo majhno. Med skupine tveganja za razvoj klinično izraženih oblik bolezni spadajo posamezniki z različnimi stanji imunske pomanjkljivosti.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kaj povzroča kriptokokozo?

Kriptokokozo povzročajo kvasovkam podobne glive iz rodu Cryptoccocus, ki vključuje veliko število vrst, od katerih je le C. neoformans patogena za človeka. Dobro uspeva na večini hranilnih medijev, v širokem temperaturnem območju od -20 °C do +37 °C. Patogen je precej odporen na okoljske dejavnike in dolgo časa vztraja v tleh.

Obstajata dve različici C. neoformans. V Evropi in Severni Ameriki je pogosta C. neoformans var. neoformans, medtem ko je v tropskih in subtropskih območjih pogosta C. neoformans var. gatti. Obe različici sta patogeni za ljudi. Pri bolnikih z aidsom prevladuje C. neoformans var. neoformans (celo v tropskih regijah, kjer je bila prej pogosta le C. neoformans var. gatti, zdaj pa se C. neoformans var. neoformans pretežno nahaja pri bolnikih, okuženih z virusom HIV). Kvasovka C. neoformans je kroglaste, okrogle ali ovalne oblike, s povprečno velikostjo celic od 8 µm do 40 µm, pri istem bolniku pa je mogoče izolirati tako majhne kot velike različice. Patogen se razmnožuje z brstenjem. Debelo steno glive obdaja mukopolisaharidna kapsula, ki lomi svetlobo, katere velikost se giblje od praktično nezaznavne do debeline, ki je enaka dvema premeroma same glivične celice. Opisan je pojav filamentacije C. neoformans v prerezih možganskega in pljučnega tkiva. V kulturi se lahko tvorita micelij in psevdomicelij. Popolne oblike imajo hife, na katerih se tvori veliko število stranskih in terminalnih bazidij, iz katerih nastanejo haploidne bazidiospore.

Najpogostejša oblika v tkivih so okrogle, inkapsulirane celice. Čeprav ima povzročitelj kriptokokoze sposobnost vplivanja na vsa tkiva v telesu, se razmnoževanje odvija predvsem v osrednjem živčnem sistemu. Obstaja več predpostavk, ki pojasnjujejo nevrotropizem tega parazita. Domneva se, da človeški krvni serum vsebuje antikriptokokni (po drugih virih bolj univerzalen - fungistatični) faktor, ki ga v cerebrospinalni tekočini ni. Rast patogena olajša tudi prisotnost visoke koncentracije tiamina, glutaminske kisline in ogljikovih hidratov, ki so v cerebrospinalni tekočini prisotni v presežku. Osrednji živčni sistem nima celičnih imunskih faktorjev, ki bi igrali vodilno vlogo pri omejevanju rasti glivične flore. Vendar pa je glavni dejavnik patogenosti pri kriptokoku polisaharidna kapsula, ki spodbuja njegovo vnos, razmnoževanje in posploševanje v okuženem organizmu. Poleg kapsularnih antigenov ima patogen tudi somatske antigene, ki imajo lastnosti endotoksina gramnegativnih bakterij. Treba je opozoriti, da imajo vsi kriptokokni antigeni kljub izrazitemu patogenemu učinku nizko imunogenost.

Patogeneza kriptokokoze

Vstopna točka za okužbo so dihala. Aerosol, ki vsebuje patogen (prah, izločki sluznice bolnika ali nosilca), ki vstopi v dihala, povzroči nastanek primarne lezije v pljučih, ki je pri imunosupresivnih posameznikih lahko vir nadaljnje hematogene diseminacije v organe in tkiva. Domneva se, da so okužene celice majhne, nekapsularne, kvasovkam podobne celice s premerom manj kot 2 μm, ki lahko s tokom zraka dosežejo alveole. Domneva se, da lahko tudi bazidiospore zaradi svoje majhnosti štejemo za patogene. Kriptokoki lahko v človeško telo vstopijo tudi skozi poškodovano kožo, sluznice in prebavila. Pri imunokompetentnih posameznikih je bolezen latentna, lokalna in se spontano konča s sanacijo telesa. Dejavnik, ki prispeva k razvoju kriptokokne okužbe, je prirojena ali pridobljena imunska pomanjkljivost, predvsem njena celična povezava. Pri ljudeh z ohranjenim imunskim statusom patogen kriptokoka, ki vstopi v pljuča, tam vztraja več mesecev ali let in se šele pod spremenjenimi pogoji (imunosupresija) začne množiti in širiti po telesu, pri čemer prizadene različna tkiva in organe. Posredni dokaz za to je visoka incidenca kriptokokoze pri bolnikih z aidsom.

Simptomi kriptokokoze

Simptome kriptokokoze določa stanje imunskega sistema okužene osebe. Med manifestnimi oblikami ločimo kronični potek okužbe pri praktično zdravih posameznikih (kronični ponavljajoči se meningoencefalitis) in akutni, pogosto fulminantni potek pri posameznikih z različnimi okvarami imunskega sistema.

Potek okužbe pri imunokompetentnih posameznikih je običajno latenten, simptomi kriptokokoze so nespecifični - glavoboli, sprva periodični, nato pa stalni, omotica, slabost, bruhanje, razdražljivost, utrujenost, izguba spomina, duševne motnje. Zaradi povečanega intrakranialnega tlaka se pokažejo zastoji vidnega diska in simptomi meningizma. Zaradi poškodbe možganskih živcev se lahko zmanjša ostrina vida, pojavijo se lahko diplopija, nevroretinitis, nistagmus, anizokarija, ptoza, atrofija vidnega živca in paraliza obraznega živca. Temperatura je lahko rahlo povišana, včasih pa se opazi vztrajno subfebrilno stanje; pojavijo se nočno potenje, bolečine v prsih. Pri zdravih posameznikih so včasih možne manifestacije iz dihal - rahel kašelj, občasno z izpljunkom. V mnogih primerih bolezen izzveni sama od sebe, odkrije se predvsem med preventivnim rentgenskim pregledom kot rezidualni učinki v pljučih. Pri ljudeh brez imunske pomanjkljivosti se lahko pojavijo kožne lezije, če so poškodovane. Na splošno je kriptokokna okužba pri ljudeh z normalnim imunskim statusom benigna, konča se z okrevanjem in pušča rezidualne spremembe, zlasti po meningoencefalitisu.

Potek kriptokokoze pri imunosupresiranih posameznikih je akuten. Najpogosteje se kriptokokoza začne z akutnim meningoencefalitisom z vročino in hitro naraščajočimi znaki možganske disfunkcije: apatijo, ataksijo, moteno zavestjo, zaspanostjo, komo. Proces hitro postane generaliziran. Bolnik hitro razvije hipotenzijo, acidozo s hitro naraščajočim neravnovesjem perfuzijsko-ventilacijskih parametrov, kar je povezano s sekundarno vpletenostjo pljučnega intersticija v proces. Včasih je primarna lezija lokalizirana v pljučih, v tem primeru se proces začne s pojavom tope, boleče bolečine v prsih, kašlja z izmečkom in progami krvi. Glede na to, da proces vključuje intersticij pljučnega tkiva, pride v ospredje hitro naraščajoča respiratorna odpoved (tahipneja, zadušitev, hitro naraščajoča akrocianoza). Rentgenske slike pljučne kriptokokoze razkrivajo izolirane parenhimatozne infiltrate, zelo značilen je pojav izoliranih infiltratov v obliki "kovancev", dobro začrtanih v srednjem ali spodnjem režnju pljuč (premera 2-7 cm). Lahko pa se pojavijo tudi veliki, nejasni infiltrati, ki pogosto spominjajo na maligno lezijo pljuč. Kazeozne votline so izjemno redke in neznačilne, včasih pa se pojavijo majhne žariščne razširjene pljučne lezije, ki spominjajo na miliarno tuberkulozo. Hkrati kalcifikacija ni značilna za kriptokokozo, fibroza pa je odsotna. Pri bolnikih z generalizirano obliko je lahko koža na obrazu, vratu, trupu in okončinah prizadeta v obliki majhnih papul, pustul, ulcerozno-vegetativnih žarišč ali ulceroznih defektov, podobnih bazaliomu kože. Bezgavke niso povečane. Pri diseminiranih lezijah se lahko kriptokoki vnesejo v kosti lobanje, reber in velikih cevastih kosti. Na mestu lezije se odkrije oteklina in bolečina, lahko se pojavijo tako imenovani hladni abscesi, kot pri tuberkulozi kosti. Rentgenski pregled praviloma prikaže destruktivne žariščne spremembe. Pri diseminirani kriptokokozi je možna poškodba nadledvičnih žlez, miokarda, jeter, ledvic in prostate.

Potek okužbe pri bolnikih z virusom HIV je edinstven. Kriptokokoza osrednjega živčevja predstavlja 60 do 90 % vseh primerov kriptokokoze pri bolnikih z virusom HIV. Okvara osrednjega živčevja se pri bolnikih z virusom HIV v fazi aidsa razvije na ozadju generalizirane oblike kriptokokoze. Temperaturna reakcija redko preseže 39 °C, glavni simptom je hud, izčrpavajoč glavobol. Hitro se pridružijo simptomi kriptokokoze: slabost, bruhanje, krči, hiperestezija (svetlobna, slušna, taktilna). Znaki meningitisa so lahko zaznani ali pa tudi ne. Klinična slika meningitisa je podobna klinični sliki bakterijskega meningitisa. Pri kriptokokozi osrednjega živčevja proces zajema meningealno membrano, subarahnoidni prostor, perivaskularna področja, kar je značilno za meningoencefalitis. Posebnost kriptokoknega meningoencefalitisa je značilna slika cerebrospinalne tekočine: je rahlo motna ali kremne barve in ni gnojne narave; če je v njej veliko kriptokokov, lahko dobi žele podoben značaj. Zaradi vseh teh sprememb v cerebrospinalni tekočini je odtok cerebrospinalne tekočine iz prekatov v subarahnoidni prostor moten z razvojem okluzivnega hidrocefalusa in ependimatitisa. Lokalizirana poškodba osrednjega živčevja ima lahko videz dobro definiranega granuloma, ki spominja na gummo.

Kriptokokoza pljuč pri bolnikih z virusom HIV se pojavi z izgubo teže, vročino, kašljem, včasih z izločanjem redkega sputuma, dispnejo, pojavom bolečin v prsih, ki jih povzroča prizadetost plevre. Radiološko se odkrijejo tako posamezni kot difuzni intersticijski infiltrati s poškodbo korenin pljuč in včasih s prisotnostjo plevralnega izliva. V primeru diseminirane kriptokokoze pljuč se razvije akutna intersticijska pljučnica s kopičenjem kriptokokov v alveolarnem intersticiju.

Kožne lezije, ki jih povzroča kriptokokus, pri bolnikih z virusom HIV predstavljajo pigmentirane papule, pustule in ulcerativno-nekrotične žarišča. Kožne lezije so lokalne in difuzne.

Bolniki z virusom HIV imajo pogosto okvaro ledvic, proces pa je asimptomatski, lahko pa se nadaljuje kot pielonefritis z medularno nekrozo ledvic. Poleg tega lahko po primarnem zdravljenju prostata postane vir trajne okužbe.

Diagnoza kriptokokoze

Simptomi kriptokokoze so tako polimorfni, da je treba diferencialno diagnozo opraviti glede na lokalizacijo lezije, pri čemer je treba vedeti, da lahko ta bolezen preprosto odraža imunosupresivno stanje, ki ga povzroča osnovna bolezen ali neugodni dejavniki, ki vodijo do imunosupresije, ali pa deluje kot marker za okužbo z virusom HIV. Kriptokokni meningitis se razlikuje od tuberkuloznega meningitisa, virusnega meningoencefalitisa, metastatskega procesa, meningitisa različnega glivičnega izvora in bakterijskega meningitisa. Pljučne lezije nas silijo, da izključimo pljučni tumor, metastaze malignih neoplazem, tuberkulozo, sarkom. Kožne lezije pri kriptokokozi zaradi svoje nepatognomonske narave zahtevajo izključitev sifilisa, tuberkuloze kože, bazalnoceličnega kožnega raka. Kostne lezije je treba razlikovati od osteomielitisa, periostitisa bakterijskega ali tuberkuloznega izvora.

Diagnostika kriptokokoze temelji na nizu kliničnih in laboratorijskih podatkov. Pri bolnikih z okužbo z virusom HIV je v primeru razvoja meningoencefalitisa in meningitisa vedno indiciran pregled na kriptokokozo, saj je ta patogen eden glavnih vzrokov za okvaro osrednjega živčevja pri teh bolnikih. Laboratorijske diagnostične metode vključujejo mikroskopski pregled s črnilom obarvanih pripravkov cerebrospinalne tekočine, sputuma, gnoja, drugih bioloških izločkov in telesnih tkiv. Antigen C. neoformans je mogoče odkriti z uporabo lateks aglutinacijske reakcije v istih bioloških medijih.

Diagnozo postavimo tako, da po barvanju z indijskim črnilom odkrijemo brsteče kvasovke, obdane s prozorno kapsulo. Diagnozo lahko potrdimo s pridobitvijo čiste kulture in identifikacijo patogena, saj se C. neoformans zlahka izolira iz krvi bolnikov z aidsom.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Zdravljenje kriptokokoze

Pri razvoju kriptokoknega meningitisa pri posameznikih brez okužbe z virusom HIV se priporoča amfotericin B intravensko 0,7-1,0 mg/kg enkrat na dan v kombinaciji s flucitozinom intravensko 25 mg/kg 4-krat na dan 2 tedna, nato flukonazol peroralno 0,4 g enkrat na dan 10 tednov, nato pa se predpiše vzdrževalno zdravljenje s flukonazolom peroralno 6-12 mesecev po 0,2-0,4 g enkrat na dan ali intrakonazol peroralno 0,2 g 2-krat na dan ali amfotericin B intravensko 1 mg/kg 1-3-krat na teden. Na ozadju okužbe z virusom HIV se predpiše: amfotericin B intravensko 0,7-1,0 mg/kg enkrat na dan v kombinaciji s flucitozinom intravensko 25 mg/kg 4-krat na dan - 3 tedne, nato se flukonazol peroralno predpiše 0,4 g enkrat na dan - 10 tednov, nato se uporablja vzdrževalno zdravljenje kriptokokoze s flukonazolom peroralno 0,2 g enkrat na dan dosmrtno. Pljučna kriptokokoza brez okužbe z virusom HIV se zdravi s flukonazolom peroralno 0,2-0,4 g enkrat na dan 3-6 mesecev. V primeru pljučne kriptokokoze na ozadju okužbe z virusom HIV je indiciran flukonazol peroralno 0,2-0,4 g enkrat na dan ali itrakonazol peroralno 0,2 g 2-krat na dan doživljenjsko.