Kronični hepatitis B: patogeneza

Virus hepatitisa B sam po sebi ni citopatogen za hepatocite. Razvoj bolezni je odvisen od sprememb, ki se pojavijo v fazi replikacije virusa; narave in resnosti imunskega odziva; resnosti avtoimunskih mehanizmov; aktivacije vezivnega tkiva v jetrih in procesov aktivacije lipidne peroksidacije.

1. Spremembe hepatocitih, ki se pojavijo med fazo virusne replikacije

Ko virus hepatitisa B vstopi v krvni obtok, s pomočjo proteinov pre-Sl in S2 prodre v hepatocite, kjer pride do faze virusne replikacije, torej do nastanka velikega števila novih virusnih delcev v hepatocitih.

Med fazo virusne replikacije se hepatociti spremenijo, v nekaterih primerih pa se pojavijo »mutirani hepatociti«, torej se na površini hepatocitov pojavijo tako virusni kot z virusom inducirani neoantigeni.

Kot odgovor na to se razvije imunski odziv telesa s poškodbo hepatocitov, kar določa obliko kroničnega hepatitisa.

2. Narava in resnost imunskega odziva telesa

Pri kroničnem hepatitisu virusne etiologije se razvijejo imunske reakcije, katerih stopnja izražanja je v veliki meri odvisna od genetskih značilnosti imunskega odziva, pa tudi od značilnosti sistema HLA; zlasti prisotnost HLA B8 _predisponira k izrazitejšemu imunskemu odzivu.

V hepatologiji je vprašanje glavnega virusnega antigena, ki se izraža na membrani hepatocitov in služi kot tarča za citotoksične efektorske limfocite T, že dolgo predmet razprav. Za to vlogo je lahko kandidat kateri koli antigen virusa hepatitisa B. Dolgo časa je za tak antigen veljal HBsAg.

Trenutno je glavna tarča imunske agresije pri kroničnem virusnem hepatitisu prepoznana kot HBcAg, na katerega sta usmerjeni citotoksičnost T-limfocitov in od protiteles odvisna celična citotoksičnost. Poleg tega ima veliko vlogo drugi antigen HBeAg, ki je pravzaprav podkomponenta HBcAg.

Glavna vrsta imunopatološke reakcije, ki se razvije v povezavi s hepatociti, je preobčutljivost zapoznelega tipa (DTH) na HBeAg, HBcAg.

Razvoj ene ali druge variante kroničnega hepatitisa je odvisen od resnosti DTH, pa tudi od razmerja med subpopulacijami T-limfocitov, ki sodelujejo v tej reakciji.

Za kronični perzistentni hepatitis (KPH) je značilen šibek imunski odziv telesa na antigene virusa hepatitisa B. Pri KPH pride do nekoliko zmanjšane funkcije T-pomagalcev, ohranjene funkcije T-supresorjev, nizke senzibilizacije imunocitov na virusne antigene in jetrne lipoproteine, hipofunkcije T-ubijalcev, normalne funkcije naravnih ubijalcev (NK). V tem primeru so ustvarjeni pogoji za perzistencijo virusa hepatitisa B (nezadostna tvorba protivirusnih protiteles), ni izrazitih avtoimunskih procesov (nizka in prehodna senzibilizacija na specifične jetrne lipoproteine, ohranjena funkcija T-supresorjev), ni izrazitega sindroma citolize (funkcija T-ubijalcev in NK ni povečana).

Pri kroničnem aktivnem hepatitisu B (KAH) pride do zmanjšanja delovanja T-supresorjev, visoke senzibilizacije T-limfocitov na virusne antigene in jetrno specifične lipoproteine, povečane proizvodnje protiteles proti njim in povečane delovanja T-ubijalcev in NK. Te okoliščine ustvarjajo pogoje za razvoj aktivnega imunsko-vnetnega procesa v jetrih, izrazitega sindroma citolize. Pri KAH z visoko aktivnostjo je imunski odziv napet, RHT je zelo izrazit in razvije se pomembna nekroza jetrnega tkiva.

V tem primeru opazimo izrazito celično reakcijo makrofagov, katere cilj je povečana resorpcija nekrotičnih hepatocitov. Vendar pa do popolne eliminacije virusa ne pride.

Pri CAH z visoko aktivnostjo se razvijejo tudi obsežne reakcije imunskih kompleksov: vaskulitis (venulitis, kapilaritis, arteriolitis, arteritis). Ti vaskulitisi se razvijejo v različnih organih in tkivih zaradi ekstrahepatične replikacije virusa hepatitisa B in poškodbe krvnih žil z imunskimi kompleksi. Odraz teh reakcij je razvoj artritisa, polimiozitisa, Sjögrenovega sindroma, miokarditisa in fibrozirajočega alveolitisa pri CAH.

Tako pri CAH-B patološki imunski odziv povzroči poškodbo hepatocitov (izrazit sindrom citolize), vodi do mutacije HBV (tj. do nastanka mutantnega virusa, ki ga ni mogoče izločiti in zato podpira uničenje hepatocitov) in razvoja patologije imunskih kompleksov, ki povzroča ekstrahepatične manifestacije CAH-B.

3. Izražanje avtoimunskih mehanizmov

Avtoimunske reakcije imajo največji patološki pomen pri kroničnem avtoimunskem hepatitisu, vendar igrajo pomembno vlogo tudi pri kroničnem virusnem hepatitisu B.

Sprožilec za razvoj avtoimunskih mehanizmov je pomanjkanje funkcije T-supresorjev, ki je lahko prirojena (pogostejša) ali pridobljena napaka. Pomanjkanje aktivnosti T-supresorjev je še posebej pogosto pri HIABg.

Pri CAH-B je najpomembnejši razvoj avtoimunskih reakcij na jetrno specifični lipoprotein (LSP) in antigene jetrne membrane. Jetrno specifični lipoprotein sta prva izolirala Meyer in Buschenfeld leta 1971.

LSP je heterogeni material iz membran hepatocitov, ki vsebuje 7-8 antigenskih determinant, od katerih so nekatere specifične za jetra, druge pa nespecifični. Običajno LSP ni dostopen limfocitom, vendar postane dostopen med citolizo. Protitelesa proti LSP povzročijo avtoimunsko reakcijo z razvojem od protiteles odvisne celične citolize hepatocitov.

Pri kroničnih virusnih boleznih jeter je pogostost senzibilizacije na LSP v območju 48-97 %.

Druga protitelesa (antinuklearna, gladkomišična, mitohondrijska) so pri CAH-B manj pogosta; igrajo pa pomembno vlogo pri CAH avtoimunske narave.

Tako pri CAH-B T-limfociti, senzibilizirani na virusne antigene, zaznavajo hepatocite, ki jih je virus modificiral s specifičnimi antigenskimi determinantami LSP, kot tujke. Skupaj z imunsko citolizo hepatocitov T se razvije avtosenzibilizacija na LSP, ki ohranja vnetni proces v jetrih.

4. Aktivacija vezivnega tkiva v jetrih

Pri kroničnem hepatitisu se aktivira vezivno tkivo v jetrih. Razlog za aktivacijo ni jasen, vendar se domneva, da jo povzroča smrt hepatocitov, jetrnega parenhima.

Aktivirano vezivno tkivo ima škodljiv učinek na intaktne hepatocite, kar prispeva k razvoju postopne nekroze in samoprogresije aktivnega hepatitisa.

5. Aktivacija procesov lipidne peroksidacije

Lipidna peroksidacija (LPO) je znatno aktivirana pri kroničnem hepatitisu B, zlasti pri kroničnem avtoimunskem hepatitisu.

Zaradi aktivacije LPO nastanejo prosti radikali in peroksidi, ki spodbujajo procese nastajanja fibroze v jetrih in pospešujejo citolizo hepatocitov.

Patogeneza ekstrahepatičnih manifestacij kroničnega hepatitisa B je naslednja:

• replikacija virusa hepatitisa B ne le v hepatocitih, temveč tudi v perifernih mononuklearnih celicah, celicah trebušne slinavke, endoteliju, levkocitih in drugih tkivih;
• mikrotromboza različnih lokalizacij, ki se razvije kot posledica kroženja imunskih kompleksov;
• Imunski kompleks HBsAg-anti-HBs je primarnega pomena, saj je največji. Imunski kompleks HBeAg-anti-HBe in drugi so manjši in imajo zato manj škodljiv učinek;
• neposreden zaviralni učinek HBV na delovanje nekaterih organov in sistemov.

Mehanizmi kronizacije

Napredovanje je odvisno od nenehne replikacije virusa v jetrih in bolnikovega stanja (zlasti imunskega sistema). Virus nima neposrednega citopatskega učinka, lizo okuženih hepatocitov pa določa imunski odziv gostitelja. Virusna perzistencija je lahko posledica specifične okvare celic T, ki preprečuje prepoznavanje antigenov HBV.

Bolniki z uveljavljenim kroničnim hepatitisom imajo neustrezen celični imunski odziv na virus. Če je odziv prešibak, je poškodba jeter majhna ali je sploh ni, virus pa se kljub normalnemu delovanju jeter še naprej razmnožuje. Takšni bolniki so običajno zdravi nosilci. V jetrih imajo znatne količine HBsAg brez hepatocelularne nekroze. Bolniki z izrazitejšim celičnim imunskim odzivom razvijejo hepatocelularno nekrozo, vendar odziv ni zadosten za odstranitev virusa, kar povzroči kronični hepatitis.

Okvara humoralne in celične imunosti tako določa izid hepatitisa B. Kadar obstaja okvara v ozadju nenehne virusne replikacije, se razvije kronično nosilstvo s kroničnim hepatitisom ali brez njega. To je še posebej pomembno za bolnike z levkemijo, odpovedjo ledvic ali prejemnike presajenih organov, pa tudi za bolnike, ki prejemajo imunosupresivno terapijo, homoseksualce z aidsom in novorojenčke.

Neuspeh pri lizi hepatocitov, okuženih z virusom, je mogoče pojasniti z različnimi mehanizmi. Lahko je posledica okrepljenega delovanja supresorskih (regulatornih) celic T, okvare citotoksičnih (ubijalskih) limfocitov ali prisotnosti blokirnih protiteles na celični membrani. Pri novorojenčkih je okužba lahko posledica materinega intrauterinega anti-HBc, pridobljenega v maternici, ki blokira izražanje virusnega jedrnega antigena na membrani hepatocitov.

Nekateri bolniki, ki v odrasli dobi razvijejo kronični hepatitis B, imajo zmanjšano sposobnost tvorbe interferonov (IFN), kar moti izražanje antigenov HLA razreda I na membrani hepatocitov.

Vendar pomanjkanje IFN-α ni bilo dokazano. Virusni antigeni na membrani hepatocitov so lahko HBc, HBe ali HBs.

Vpletenost citokinov je možna. IFN-α, interlevkin-1 (IL-1) in faktor tumorske nekroze-α (TNF-α) se lokalno proizvajajo v jetrih med aktivno okužbo s HBV. Vendar pa je to lahko zgolj nespecifični odraz vnetja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]